Table of Contents

Въведение: Обещанието за биологично лечение на диабет

За десетки милиони хора, живеещи с диабет тип 1, управлението на болестта е безмилостна, 24/7 битка. Инсулинова терапия, докато спестяване на живот, е несъвършен заместител на тялото . Дори и с непрекъснатото следене на глюкозата и инсулиновите помпи, поддържане на стабилни нива на кръвната захар остава монументална предизвикателство, и риска от дългосрочни усложнения като бъбречна недостатъчност, загуба на зрение, и сърдечно-съдови заболявания продължава. През последните две десетилетия, cropbreaking терапия се е появил от сферата на трансплантиращата медицина: излетна клетъчна трансплантация. Тази процедура предлага нещо фундаментално различно от традиционно управление на биологичното производство на инсулин. Чрез трансплантация на клетки, отделящи инсулин от панкреаса на пациент, лекари могат ефективно да репресират тялото на вътрешния глюкозен сензор и инсулинова фабрика. Докато все още не е универсално лечение, областта е напреднало значително, от стандартна терапия за създаване на дробложките възможности за смяна на кожата е , която се определя вектори.

Разбиране Islet Cells: The Body . . Insulin Factory

За да се оцени трансформиращият потенциал на островната клетъчна трансплантация, първо трябва да се разбере какво са островните клетки и защо тяхното унищожаване води до диабет. Панкреасът, орган, разположен зад стомаха, изпълнява две основни функции: произвежда храносмилателни ензими и помещава ендокринните клетки, които регулират кръвната захар. Разпръснатите в панкреаса са малки групи от клетки, известни като излизи на Лангерханс. Всяка островна част съдържа няколко вида клетки, но най-критични за диабета са бета-клетките, които произвеждат и отделят инсулин в отговор на покачващите се нива на кръвната глюкоза.

При индивиди с диабет тип 1, автоимунно нападение селективно унищожава тези бета клетки. Без тях производството на инсулин спира напълно и глюкозата се натрупва в кръвта. Този безмилостен имунен пристъп е това, което прави диабет тип 1 фундаментално различен от диабет тип 2, където инсулиновата резистентност е основният проблем. Целта на островната клетъчна трансплантация е ясна: да замени липсващите бета клетки, за да възстанови способността на организма да регулира естествено глюкозата.

Състав на остров

Освен бета клетките (около 60-80% от островната) тя съдържа алфа клетки, които произвеждат глюкагон (за повишаване на кръвната захар), делта клетки, които произвеждат соматостатин (за регулиране на други хормони), и PP клетки, които произвеждат панкреасен полипептид. Тази сложна клетъчна общност работи в концерт за поддържане на глюкозна хомеостаза. По време на трансплантацията, целият остров се трансплантира, като се запазва тази естествена хормонална интерплейна. Това е ключово предимство за просто инжектиране на бета клетки самостоятелно наличието на алфа клетки, например, помага за предотвратяване на опасно ниски нива на кръвна захар (хипогликемия) като позволява на пациента да монтира контрарегулаторен отговор, когато е необходимо.

Важно е да се отбележи, че клетките на островните клетки са деликатни, чувствителни към недостиг на кислород и механична травма. Тази крехкост представлява едно от най-ранните основни предизвикателства при трансплантацията: как да се изолират достатъчно жизнеспособни островчета от панкреаса на донора, без да се унищожават.

Процедурата за трансплантация на клетки в остров Айлт: от донор на получател

Трансплантация на клетки на остров Айлт е процес с множество стъпки, който изисква щателна координация между организации за възлагане на обществени поръчки на органи, специализирани изолационни лаборатории и центрове за трансплантации. Цялото пътуване от съгласието на донора да се влее в пациента е подвиг на съвременната медицина.

Islet Isolation: Masterpiece of Thess Engineering

Първата критична стъпка е да се изолират островните части от починалия донорски панкреас. За разлика от цялостната трансплантация на панкреас, където целият орган е поставен в реципиента, островната трансплантация използва само микроскопично малките островни клъстери. Панкреасът се транспортира до цех за почистване, където се смила с високо пречистен ензимен разтвор (колагеназа), който разгражда екзокринната тъкан, докато съхранява островните острови. Този процес, рафиниран през десетилетията, значително подобрява добива и неподатливостта. След храносмилането, островните острови се пречистват с помощта на метод за центрофугажиране на плътността, отделяйки ги от останалите екокрини. Крайният продукт е приблизително 400 000 до 600 000 изолата еквивалента на изолатите, оценен за чистота, неоцветност, стерилност и стерилност.

Трансплантация: инфузия в портала Vein

За разлика от цялостна трансплантация, която изисква голяма коремна операция, островната клетъчна трансплантация е минимално инвазивна процедура, извършена при локална анестезия и леко седиране. Пречистените островчета се спират в специално решение и се вливат през катетър, вложен в порталната вена[ на черния дроб. Катетърът се насочва на място с флуороскопско изображение, а островната клетъчна суспензия бавно се стича в циркулацията на портала. Излетите пътуват през кръвотока и се вливат в малките клонове на порталната вена в черния дроб. Веднъж там, те енфикасни процеси, които отнемат няколко седмици и започват да секретират инсулина в отговор на нивата на глюкозата.

Черният дроб е предпочитано място за трансплантация по няколко причини: тя има богата кръв, за да доставя кислород и хранителни вещества, тя обработва инсулин естествено, преди да достигне системното кръвообращение, и порталната вена достъп е относително лесно. Въпреки това, черният дроб не е идеален дом за is lits го има враждебна среда с имунни клетки и токсини, които могат да навредят на крехки трансплантирани клетки.

Напредък в трансплантационните техники: Правейки процедурата по-безопасна и по-ефективна

В началото на ислямската трансплантация бяха белязани от скромен успех. Огромента Edmonton протокол, публикуван през 2000 г. от д-р Джеймс Шапиро и неговия екип в Университета на Алберта, революционизира областта, като демонстрира, че безстероидна имуносупресия схема, съчетана с островни острови от множество донори, може да постигне инсулинова независимост при повечето пациенти. Оттогава, постепенни, но критични постижения са трансформирали процедурата.

Подобрена подготовка и съхранение на остров

Изолирането на островни острови се е възползвало от по-добри ензимни смеси, автоматизирани системи за храносмилане и подобрени решения за съхранение. Днес се подобрява жизнеспособността и функцията на острова , което позволява на много центрове да постигнат успех с островни островчета от един донор, а не изисква два или три. Студеното съхранение на донорски панкреата също се подобрява, разширявайки географското разположение на мрежите за обмен на органи.

Алтернативни места за трансплантация

Оментум . Мастна престилка-подобна тъкан в корема е показано обещание. Биоразнообразяваното скеле, засяно с островчета може да бъде поставено в оментума, което позволява на клетките да се насадят в по-благоприятна микронаблюдение. Клиничните изпитвания са в ход да се сравняват резултатите между порталната вена и омента. Друг нов подход е интраперитонеална трансплантация на изолатори, капсулирани в защитно покритие, което теоретично може да позволи имплантиране без системна имуносупресия.

Имунна защита без имуносупресия през целия живот

Най-значимата оставаща бариера пред широкото осиновяване е необходимостта от имуносупресивни лекарства за предотвратяване на отхвърлянето и диабет тип 1, рецидив на автоимунното нападение. Тези лекарства имат сериозни странични ефекти, включително повишен риск от инфекция, нефротоксичност (вредно увреждане на бъбреците) и злокачествени заболявания. Изследователите са разработили няколко стратегии за създаване на "имунно-привилегирована" среда за трансплантирани островни острови.

  • Изключването: Излишъците са затворени в полупропусклива мембрана, която позволява на хранителни вещества и инсулин да преминават през, но блокира имунните клетки и антитела. Произвежда се различен капсулиращ материал, като алгинат (получен от водорасли), някои версии включват защитно покритие, което камуфлажира островните клетки от имунната система. Клинични изпитвания на капсулирани изолета продължават и ранните резултати са окуражаващи.
  • Коатинг с имунно-провазивни молекули:[ Учените са инженерни островни повърхности с молекули, които естествено потискат имунната ненаблюдение годеж като PD-L1 или CTLA-4.
  • Изработване на дарителски островни островчета: Използвайки технологията CRISPR, изследователите могат да избият гените, които предизвикват имунно отхвърляне или дори да вмъкнат гени, които произвеждат имуносупресивни протеини директно от клетките на островните клетки.
  • Стем-клетъчни островни островчета: Може би най-трансформативният напредък е генерирането на инсулин-производителни клетки от човешки плурипотентни стволови клетки. Тези клетки могат да бъдат произведени в практически неограничени количества и могат да бъдат създадени така, че да се избегне имунната система. Компании като Vertex Pharmaceuticals са съобщили драматични резултати в ранни клинични проучвания, като пациентите, които постигат инсулинова независимост след получаване на произведени от стволови клетки островни клетки.

Ползи от трансплантацията на клетки в остров Айлънд: нов наем на живот

За пациентите, които отговарят на изискванията, островната клетъчна трансплантация предлага ползи, които надхвърлят простото намаляване на инсулиновите инжекции.

  • Редуцирана зависимост от екзогенния инсулин: Много получатели постигат пълна инсулинова независимост в продължение на месеци до години. Дори когато независимостта не се поддържа, повечето пациенти изпитват драматично намаляване на инсулиновите нужди (често с 50% или повече), което прави заболяването далеч по-лесно за управление.
  • Елиминация на тежка хипогликемия: Това е вероятно най-променящата се полза. Трансплантираните островчета могат да усетят и реагират на ниска кръвна глюкоза, секретиращи контрарегулируеми хормони като глюкагон. Пациентите, които са живели в постоянен страх от хипогликемия неподатливост на състояние, при което вече не чувстват предупредителните признаци на ниска кръвна захар . Често връщат способността да усещат и реагират на спадане. Проучванията показват, че елетната трансплантация практически елиминира тежки хипогликемични събития.
  • Професионален гликемичен контрол: Данните от постоянния глюкозен монитор (CGM) показват, че получателите на изолета от трансплантации прекарват много повече време в таргетния диапазон на глюкозата (70 год./ dL) и имат по-ниски средни стойности на кръвната захар (HbA1c често пада под 7,0%). Тази стабилност намалява риска от диабетни усложнения като ретинопатия, нефропатия и невропатия.
  • Засилено качество на живот: Пациентите съобщават за огромно психологическо облекчение. Постоянното натоварване на въглехидратите, планиране на инжекциите и страх от усложнения се вдига. Много се връщат към нормалните дейности, включително упражнения и пътувания, които преди това са били опасни или невъзможни.
  • Забавяне на диабетните усложнения: [ Макар че не е универсална находка, някои проучвания предполагат, че стабилизирането на кръвната захар чрез островна трансплантация може да спре или дори да обърне прогресията на ранно диабетно бъбречно заболяване и увреждане на нервите.

Предизвикателствата и ограниченията: Защо това лечение не е възможно за всички

Въпреки забележителния си потенциал, островната клетъчна трансплантация не е проста панацея. Значителните бариери, които го предпазват от това да се превърне в стандартна терапия за всички пациенти с диабет тип 1.

Donor Scarcity

Търсенето на островни трансплантации далеч надхвърля предлагането на донорски панкреати. Само малка част от починалите донори са подходящи за изолация на островни острови, като цяло млади, здрави индивиди без анамнеза за панкреатично заболяване. Много панкреата не се възстановяват поради ограничения във времето или липсата на близки изолирани съоръжения. Дори когато има панкреас, добиват жизнеспособни островни острови може да бъде непредсказуем, което означава, че някои пациенти могат да изискват клетки от двама или дори трима донори, за да постигнат достатъчна маса присадка.

Allo- и Autoimunity

Две отделни имунни атаки заплашват трансплантираните островчета. Първият е алографт отхвърляне, където имунната система на получателя признава донора клетки като чужди и ги унищожава. Вторият е повторение на първоначалното автоимунно заболяване . Споменът Т клетки, които атакуват собствените бета клетки на пациента може да атакуват изрезките на донора. Силни имуносупресиращи протоколи се опитват да контролират и двете, но те са несъвършени и идват със собствена токсичност. С течение на времето много пациенти губят функция на присадката и трябва да възобнови инсулиновата терапия, обикновено в рамките на 5 .10 години.

Нежелани реакции срещу имуносупресия

Настоящият стандартен имуносупресивен режим включва такролимус, микофенолат мофетил, а понякога и сиролимус или стероиди (въпреки че Edmonton Protocol избягва стероиди). Страничните ефекти са значими: такролимус е нефротоксичен и много пациенти изпитват спад в бъбречната функция с течение на времето. Други чести проблеми включват хипертония, хиперлипидемия, стомашно- чревни нарушения, повишен риск от инфекции и развитие на посттрансплантационно лимфопролиферационно разстройство (рядък рак).

Критерии за подбор на пациенти

Не всеки човек с диабет тип 1 е кандидат.

  • Имат тежка, честа и непредвидима хипогликемия (хипогликемия неподготвена), която продължава въпреки оптималната медицинска терапия.
  • Бъди между 18 и 65 години.
  • Имате адекватна бъбречна функция (или сте на план за едновременно трансплантация на бъбрек, ако има бъбречна недостатъчност).
  • Не се прилагайте при активни инфекции или злокачествени заболявания.
  • Демонстрирайте способността да се съобразите с имуносупресията и проследяването през целия живот.

Тези строги критерии означават, че само малка част може би 5 .10% . от хората с диабет тип 1 понастоящем отговарят на изискванията. Разширяването на кръга за допустимост ще изисква по-безопасни, по-малко токсични имуносупресия или имунно-провантивни технологии.

Бъдещи посоки: Към мащабируема, универсална Cure

Крайната цел е да се създаде извън шелфа, възобновяеми източници на инсулин-производителни клетки, които могат да бъдат трансплантирани без имуносупресия, ефективно лекуващ диабет за всички пациенти.

Стволови клетки, отнесени от островни клетки

В ранните фази на клиничните изпитвания, първият пациент постига инсулинова независимост след една инфузия, удивителен резултат, който е електрифицирал диабетната общност. Потенциалът е огромен: стволови клетки могат да бъдат произведени в неограничени количества, премахване на недостиг на донори. Освен това, i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Биосъвместим капсулуване и трансплантация в Омента

За да се защитят както получените от донора, така и получените от стволови клетки островни клетки, изследователите разработват сложни технологии за капсулиране. Устройства като ВиаЦитен PEC-Encap (сега част от Vertex) клетки, получени от стволови клетки в пореста торбичка, която се имплантира под кожата. В торбичката има мембрана, която позволява на хранителни вещества и инсулин да преминават, докато се изключват имунните клетки. Ранните изпитвания показват някои пренастрояване, но фиброза (шарена тъкан) около устройството ограничена функция. По-новите дизайни включват антифибротични покрития и по-големи площи. Друг обещаващ подход е трансплантацията на изостанали директно в омента, използвайки биоразградимо скеле, за да се поддържат клетките.

Gene Editing and Имунно камуфлаж

Изследователите могат да забият гените, отговорни за изразяването на основните хистосъвместими комплекси (MHC) молекули, които предизвикват отхвърляне, като по същество правят клетките невидими за имунната система. Те могат да вмъкнат гени за имунно-супресивни или имунно-модулиращи протеини, които са изразени локално, като избягват системни странични ефекти. Някои компании работят върху "универсален донор" стволови клетки линии, които биха могли да бъдат съвместими с всеки пациент. Тези клетки могат да бъдат масово произвеждани, тествани за безопасност и съхранявани като продукт извън рамките на болницата, който може да се поръча.

Изкуствена панкреасна интеграция

Дори и както се напредва инслетната трансплантация, тя вероятно ще съществува съвместно с технологични решения. Напълно затвореният изкуствен панкреас (продължителен глюкозен монитор, комбиниран с инсулинова помпа и интелигентен алгоритъм) вече подобрява резултатите за много пациенти. Бъдещият диабетен режим може да включва хибриден подход: биологичен присадка (изгаряне или стволови клетки-източници) осигурява изходно ниво на ендогенна секреция на инсулин, докато интелигентна помпа се справя с останалите нужди, особено по време на хранене и упражнения. Това неточно може да предложи най-доброто от двата свята, които не са били подложени на хипоглицемия риск от настройка и гъвкав контрол от устройството.

Заключение: Нова ера в лечението на диабета

Трансплантацията на островните клетки вече премина от смел експеримент към клинично валидирано лечение, което може да трансформира живота на най-тежко засегнатите пациенти с диабет тип 1. Способността за възстановяване на естествената инсулинова секреция и премахване на ужаса от тежка хипогликемия дава надежда на хиляди. Въпреки това пътуването е далеч от края. Предизвикателствата на донорския недостиг, имунното отхвърляне и токсичността на имуносупресията остават огромни пречки.

Забележителното е колко бързо се разглобяват тези бариери. Конвергенцията на биологията на стволовите клетки, генното редактиране, материалите наука и имунологията на трансплантациите създаде плодороден пейзаж за иновации. В рамките на следващото десетилетие може да видим одобрението на първия продукт, базиран на стволови клетки, който не изисква имуносупресия, истински биологичен лек, който може да бъде предоставен на всеки с диабет тип 1. Засега островната клетъчна трансплантация представлява мощен мост между ежедневния товар на инсулиновата терапия и обещанието за бъдеще без заболяването.

С ускоряването на изследванията, пейзажът на лечението на диабета безспорно се променя. Въпросът вече не е ако можем да излекуваме диабета, но [, когато[ можем да доставим този лек безопасно, евтино и в мащаб. За милионите, живеещи с диабет тип 1, това бъдеще не може да дойде достатъчно скоро.