Table of Contents

Централната роля на калций в инсулиновата тайна

Захарният диабет вече засяга повече от 530 милиона възрастни в световен мащаб, с прогнози, надвишаващи 700 милиона до 2045. И диабетът тип 1 и тип 2 имат основен дефект: недостатъчната инсулинова секреция от панкреатичните бета клетки. Освобождаването на инсулина не е пасивно събитие, а плътно хореографизирана последователност от метаболитни и електрически сигнали. Докато глюкозата е основният стимул, крайният фактор за инсулин Гранулна екзоцитоза е повишаване на вътреклетъчната концентрация на калций ([[Ca[2]2+i). Калциевите йони действат като крайната обща пътека, която разпознаването на ДНК- хормона към освобождаването.

Как глюкозата стимулира навлизането на калций и освобождаването на инсулин

Глюкоза Метаболизъм и АТФ производство

Бета клетките са изящни глюкозни сензори. Глюкозата влиза в клетката чрез GLUT2 транспортери и се фосфорилирани от ] глукокиназа, ограничаващия скоростта ензим на гликолизата. Тъй като глюкозата се метаболизира чрез гликолиза и трикарбокси киселина (TCA) цикъл, митохондриалната оксидативна фосфорилация увеличава съотношението ATP/APD. Тази промяна в състоянието на клетъчната енергия е ключов сигнал, който свързва концентрацията на глюкоза в кръвта с мембранната възбуда. Възходът на ATP не е само страничен продукт, но и критичен втори пратеник, който потиска калиевата ефлукс.

KATP[ Channel Closing and Membrane Depolarization

Възходът на ATP директно затваря ATP-чувствителен калий (KATP[) канали, които се състоят от четири Kir6.2 пор-формиращи субединици и четири регулаторни подединици на SUR1. При условия на покой тези канали са отворени, позволявайки на калиев ефлукс и поддържане на мембранен потенциал близо до −70 mV. Когато ATP се свързва с Кир6.2, каналите се затварят, намаляват калиевите ефлукс. Получената мембрана деполяризация е критичната стъпка, която активира волтажно-заредени калциеви канали (VGCCs). Свързването между глюкозния метаболизъм и затварянето на канала е изключително чувствително, позволявайки бета клетките да реагират на малки промени в кръвната глюкоза.

Калциево вливане през канали с напрежение

След като мембраната деполяризира приблизително −40 mV, неоткриваеми калциеви канали отворени. Екстраклетъчен калций се спуска надолу си стръмен електрохимичен градиент в клетката. Този поток бързо се повишава [Ca2]2+[]i от около 100 nM до няколко микромолари. Калцият скоба е директен спусък за инсулин Гранул екзоцитоза. Калцият се свързва с нискоафинитните калциеви сензори на секретни гранули (FLT: 8] synaptotagmin-7[FLT: 9], които след това стимулират синтеза на гранулата с плазмената мембрана. Без този калциев поток, глюкозата не може да се освободи.

Напрежението на калциевите канали в Бета клетки

Подтипове на доминиращия канал

В двата вида бета-клетките на гризачите и при хората, основните пътища за навлизане на калций са L-тип канали (Ca[]v]1.2 и Cav[1.3] и P/Q-тип канали (Cav2.1). L-типните канали представляват по-голямата част от калциевия приток през първата фаза на секреция, докато P/Q-типните канали допринасят повече по време на постоянна секреция. Тези канали не са статични; тяхната активност се модулира от глюкозен метаболизъм, хормони и интраклетъчни сигнали. Например, инкретинов хормон GLP- 1 потенциративи L- типовата активност чрез повишаване на протеина и активиранете (индуцирането на кръвната плазмате) е само в основата на кръвната плазмате клетки (Drax.

Дефекти в канал функция при диабет

При диабет тип 2, хронична хипергликемия и липотоксичност намаляват експресията на L- тип подединици на калциевите канали. Оксидативен стрес и възпаление допълнително увреждат активността на каналите. Резултатът е затъпен калциев отговор на глюкозата, особено загуба на първа фаза инсулинова секреция. Генетичните проучвания свързват полиморфизмите в гените на калциевите канали ([CACNA1C, [CACNA1D) с нарушена глюкозо- стимулирана инсулинова секреция и повишен риск от диабет. Подобни дефекти се наблюдават в някои моногенни форми на диабет, като например узрителен контакт с диабета на младите (MODY). Освен това, неотдавнашната работа с индуцирани pluripotent бета-клетки, индуцирани от диабет пациенти, е показала, че възстановяването на калциевите експресия може частично да спаси инсулиновата секреция, като се затвърди тези канали като терапевтични цели.

Калциеви осцилации и секретния отговор

При физиологични условия глюкозната стимулация не води до стабилно покачване на калция, а по-скоро осцилиации в [Ca2]2 [][i[[]]. Тези колебания се появяват с честота 2 .5 на минута и се задвижват от циклични вариации в мембранния потенциал. Небрежният модел е от решаващо значение за ефективната секреция на инсулин, защото предотвратява чувствителността на екзоцитните машини и оптимизира използването на енергия. Честотата и не повече калциевите сигнали за поддържане на бета- клетките в дългосрочен план са кодирани от метаболитното състояние и са нарушени в диабетните бета-клетки, допринасящи за секретна дисфункция.Основен това, моделът на осцилациите също така оказва влияние върху генната експресна експресна експресия, предполагайки, че калциевите сигнали за поддържане на бета-клетъчната активност и функция в рамките на клетките в дългосроченя.

Поточни калциеви сигнали

Калмодулин и КамКII

След като влезе в клетката, калций се свързва с калмодулин (CaM), повсеместно калциев сензор. Ка2]2+]/Кам комплексът активира ]калциев/калмодулинов-независима киназа II (CAMKII), който фосфорилатс участва в мобилизацията и синтеза. CaMKII улеснява набирането на инсулинови гранули от резервния басейн до лесноразрешимия басейн, поддържайки инсулинова секреция през втората фаза. Важно, дейността на KAMKII е чувствителна към честотата на калциевите колебания, което позволява декодирането на комплексни калциеви сигнали. В допълнение, CaMKII ключовите фактори на транскрипция, които регулират инсулиновия ген, свързващ дългия сигнал с острата клетъчна адаптация.

Синаптотагамини и екзоцитоза Машини

Калций предизвиква екзоцитоза директно чрез синаптотагмини, калций-сензиращи протеини върху секретарни везикули. Synaptotagmin-7 е силно изразена в бета-клетки и има подходящия калциев афинитет към усещането за локални високи калциеви концентрации близо до отворени VGCCs. При свързване на калций, синаптотамин взаимодейства с SNARE комплекс[ (синтаксин-1, SNAP-25 и VAMP2), като измества стягащия протеинов комплекс и насърчава синтеза на мембраната. Разрушаването на синтотагмин-7 функцията силно уврежда инсулиновата секреция, подчертавайки основната му роля. Други синтотагамин изоформи, като синтотаг- 1 и -11, също допринасят за ексоцитозите в бета клетките, осигурявайки ексоцитоза и финонастройка на секретния отговор.

Калций в тип 1 и диабет тип 2

Диабет тип 1: Автоимунно разрушаване и калций Недоразумение

Диабет тип 1 е резултат от автоимунно унищожаване на бета клетките. В ранните етапи оцелелите бета-клетки са изложени на провъзпалителни цитокини като IL- 1β и TNF-α. Тези цитокини увреждат функцията на VGCC и индуцират изтичането на калций от ендоплазмения ретикулум (ER), което води до стрес в спешното и в крайна сметка до апоптоза. По този начин, калция несправяне допринася както за дефектна секреция, така и за бета-клетъчна смърт при диабет тип 1. Последните проучвания, използващи образно изследване на клетки показват, че бета-клетките, лекувани с цитокини, имат аберантни калциеви колебания и намалена способност за реакция към глюкоза, което предполага, че калциеви сигнали за дефекти, предшестващи свръх- клетъчна смърт.

Диабет тип 2: Метаболитен стрес и десенсибилизация

Тези условия водят до трайно повишаване на базалната [Ca2+]i[][, което намалява чувствителността към секреторната машина и парадоксално намалява калциевия отговор към последващото стимулиране на глюкозата. ER магазините за калций се изчерпат поради увреждане на SERCA помпа] активност, която допринася допълнително за стреса и апоптозата на ER. Резултатът от загубата на първа фаза инсулинова секреция е засекреция от предиати към откровен диабет тип 2.Важно, калциевата десенсибилизация може да бъде частично обърната чрез терапии, които намаляват метаболитния стрес, като тиазолидиони или GLP-1 рецептори.

ER търговия с калций и Бета клетки здраве

Калцият се изпомпва в ER чрез SERCA помпи и се освобождава чрез IP3 рецептори[ и Ryanodine рецептори[. Правилното ER калций хомеостаза е от решаващо значение за протеин сгъване и за генериране на калциеви сигнали, които усилват инсулиновата секреция. В диабетните бета клетки, експресията SERCA е срината и ER нива на калций пада, предизвиквайки разгънатата протеинова реакция и стреса ER. Терапиите, които възстановяват ER калций обработка по време на метохикардията и предотвратява токсичния цитокиран, както и химическите комперони, често се изследват за защита на бета-клетъчната функция. Освен това, mhodromosos е решаваща роля в буферирането на калций; бързото усвояване на калций чрез метохидоза на глюкозата помага да се възстанови калциевия сигнал и предотвратява токсичния цитоки.

Калциеви сензори и усилващи пътеки

КАМП и КА

Отвъд директния спусък на калций, няколко усилващи пътища повишават ефикасността на калциевите сигнали. Инкретин хормон GLP-1 повишава нивата на КАФ, което активира КАА и Епак2. ПСА фосфорилати L-тип калциеви канали, увеличавайки тяхната отворена вероятност и повишавайки притока на калций. Епак2, активен КАМП фактор на микронуклеотния обмен, насърчава мобилизацията на гранулите и сенсибилизира машини на екзоцитозата до калций. Това усилване е строго зависима от глюкозата, което означава, че то се случва само когато нивата на калций вече са повишени, свеждане до минимум риска от неподходящо освобождаване на инсулин.

Калциево- индуцирана версия на калций

При някои условия, притокът на калций през VGCC може да предизвика допълнително освобождаване на калций от ER чрез рецепторите на рянодин, явление, известно като предизвикано от калций освобождаване на калций (CICR). CICR усилва първоначалния калциев сигнал и допринася за осцилационния модел. В бета клетките, CICR може да помогне за поддържане на инсулиновата секреция по време на продължителна глюкозна стимулация. Дефекти в експресията или функцията на рянодин рецепторите са съобщени при диабетни модели, което предполага, че уврежданията в CICR могат допълнително да компрометират освобождаването на инсулин.

Калций като цел за диабет терапии

Утвърдени терапии

Сулфонилуреи[ (напр. глипизид, глибенкламид) се свързват с подединицата на KATP[ канали, които причиняват затваряне, независимо от ATP. Това деполяризира бета- клетката, отваря VGCC и увеличава калциевия приток и инсулиновата секреция. Обаче, тяхното действие не зависи от глюкозата, така че те носят риск от хипогликемиемия. GLP-1 рецепторни агонисти (напр. екзенатид, лидраглутид) и DPP-4 инхибитори[ (напр. ситаглиптин) амплтивират калциеви сигнали в глюкозен зависимост от синтеза на PKA и Epac2, които сенсибилизират VCC, само когато се увеличават загубите на колосови киселини.

Приближаващи се подходи

Изследванията активно се стремят към директна модулация на калциевите канали. Малки молекули, които селективно подобряват активността на L-типа калциеви канали в бета-клетките, без да засягат сърдечните или мозъчните канали, са в процес на развитие. Другото средство е да се насочим към калциевите свързващи протеини като хладодулин или синаптагмин към фино-тунени екзоцитоза. Освен това, терапиите, насочени към подобряване на ER калциевите манипулации, като активаторите на SERCA или съединения, които намаляват стреса на ER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Калций в други типове клетки на островните острови

Калцият регулира хормоналната секреция от други изолетни клетки. В алфа клетките, които отделят глюкагон, ниска глюкоза води до приток на калций чрез T- тип и L- тип канали, предизвикващи освобождаване на глюкагон. При диабет, алфа- клетките, които се обработват с калций, допринасят за хиперглукагонемия и влошаване на хипергликемията. В [[FLT: 2]]]делта клетките[[[FLT: 3], калций предизвиква освобождаване на соматостатин, което паракритично инхибира секрецията на инсулин и глюкагон. Разбирането на динамиката на калций във всички изолатни клетки е важно за развитието на терапии, които възстановяват нормалната функция на изолатора. Например, някои експериментални съединения имат за цел да нормализират алфа-клетъчните калциеви сигнали за намаляване на секрецията на глюкагон, като по този начин подобряват контрола на глюкозата.

Измерване на калциевата динамика в бета клетките

Едноклетъчни изображения на калций, използвайки флуоресцентни показатели като Fura-2 или генетично кодирани показатели на калций като GPAMP е разкрил сложността на калциевите сигнали в островни острови. Тези техники показват, че бета-клетките в рамките на островна островна система са електрически свързани чрез разклонения на празнините, което води до синхронизирани калциеви колебания и координирана секреция на инсулин. Разрушаването на това свързване в диабета допринася за нестабилното освобождаване на инсулин.

Заключение

Калцийните йони са централните регулатори, които превъплъщават глюкозния метаболизъм в инсулин екзоцитос. От затварянето на KATP каналите за отваряне на VGCC и евентуалното сливане на секретни гранули, всяка стъпка се извършва чрез динамика на калций.