Въведение: Клинично значение на автоимунното Бета-клетъчно разруха

Диабет тип 1 (T1D) е хронично автоимунно заболяване, характеризиращо се със селективно унищожаване на инсулинопроизвеждащите β-клетки в панкреасните островчета. Този процес обикновено започва години преди появата на клинични симптоми, което прави автоимунно бета-клетъчно разрушаване на централната патофизиологично събитие в T1D. Разбирането на това унищожаване не е просто академично упражнение; той осигурява най-ранните и най-специфични маркери за диагностициране на предсимптомни T1D, страциращ риск сред членовете на семейството, и позволява превантивна или ранна болест-модулираща намеса. Тъй като скрининговите програми се разширяват по целия свят, знанията за основните имунни механизми и маркерите, които оставят след това, са станали съществени за клиниките, изследователите и пациентите. Тази статия се впуска в природата на бета клетките, автоимунното нападение, ключовите диагностични маркери и как тези прозрения се превеждат в по-добра грижа.

В световен мащаб, честотата на T1D се увеличава с около 3% годишно, с най-голямо увеличение, наблюдавано при деца под петгодишна възраст. Популационните скринингове, като Fr1da] проучване в Бавария и TEDY[ (Определянето на диабета в младите хора по околната среда) показа, че автоантитела могат да бъдат открити до десетилетие преди клиничното начало. Ранната диагностика намалява живото-застрашаващото усложнение на диабетната кетоацидоза (DKA) при диагностика и отваря прозорец за превантивна терапия.

Какво представляват Бета клетките?

Бета клетки се намират в остров Лангерханс, клъстери на ендокринни клетки разпръснати из целия панкреас. Докато панкреасът е най-известен със своята екзокринна функция . Дижертирането на храна . Неговата част, състояща се само от 1 .2% от органа, регулира метаболизма чрез хормони. Бета клетки са най-много ендокринните клетки тип в остров, които са около 60 . . Тяхната основна функция е синтез, съхранение, и освобождаване на инсулин в отговор на повишаване нивата на кръвната глюкоза.

Производство и секретиране на инсулин

Инсулинът е пептиден хормон, състоящ се от две вериги (A и B), които са разделени от прекурсора препро инсулин. Вътре бета клетките, проинсулин се опакова в секретни гранули, където се превръща в инсулин и C- пептид. Когато глюкозата се усеща чрез транспортера на GLUT2 и последващия метаболизъм, бета клетките деполяризират, позволявайки на калциевия приток, който предизвиква екзоцитоза на инсулина. C го пептидът се секретира в равномолни количества и служи като полезен маркер на ендогенната бета- клетъчна функция. Целият процес се регулира плътно от механизми като ATP- чувствителния калиев канал и пътя на калций- ceensing; всяко нарушение нарушава глюкозната- стимулираща инсулинова секреция.

Бета-клетъчна маса и хомеостаза

При здрави възрастни бета-клетъчната маса се поддържа от баланс между репликацията, неогенезата (формация от прогениторните клетки) и апоптозата (програмирана клетъчна смърт). Бета клетките могат също да компенсират повишеното търсене на инсулин по време на бременност или затлъстяване чрез разширяване на броя и функцията. Въпреки това, автоимунната атака нарушава това равновесие. В T1D апоптозата надвишава репликацията, което води до прогресивна загуба на бета-клетъчна маса. След като приблизително 8090% от бета- клетките са унищожени, производството на инсулин става недостатъчно за поддържане на нормоглицемия и се появява клиничен диабет.

Сравнение с диабет тип 2

Важно е да се контрастира имунно-медиирани унищожаване с функционалната бета-клетъчна недостатъчност, наблюдавана при диабет тип 2. В T2D бета-клетъчната маса често се намалява, но чрез метаболитен стрес и амилоид отлагане, а не имунна атака. Автоантитела липсват и инсулиновата резистентност доминира картината. Това разграничение е в основата на критичната роля на тестването на автоантитела при класифициране на диабета.

Автоимунният процес: как тялото атакува себе си

Автоимунното бета-клетъчно разрушаване е сложен, многостранен процес, който обикновено започва години преди диагнозата. То се ръководи от разрушаване на имунната поносимост, което води до набиране и активиране на самореактивни имунни клетки, които специално се насочват към островни антигени.

Генетично отклонение

Най-силните фактори на генетичен риск са в областта на човешкия левкоцитен антиген (HLA), особено HLA-DR3.DQ2 и HLA-DR4.DQ8 хаплотипи. Тези молекули от клас II присъстват в Islet антигени на T лимфоцити. Лица, носещи и двата хаплотипа, имат най-висок риск. Гените на HLA, като ]INS (инсулин ген), CTLA-4, PTPN22[, и [[IL2RA, допълнително модулиране на риска чрез повлияване на имунната регулация и бета-клетките. Приблизително 50% от наследения риск се приписват на HLA гените, като се разпределят в десетки други loc. Полигенетични рискови показатели, които се комбинират с тези варианти в бъдеще.

Екологични тригери

Генетичната чувствителност е недостатъчна; се смята, че факторите на околната среда започват или реактивират изоимунититата. Предложените тригери включват ентеротични инфекции (напр. Coxsackie B вирус), ранните хранителни фактори (мляко, глутен), дефицит на витамин D и съставът на червата микробиом. Докато нито един не е доказано, доказателства показват, че комбинация от вирусни инфекции и променен имунитет на червата може да наруши поносимостта при генетично чувствителни индивиди. Молекулярната хипотеза предполага, че вирусните пептидни последователности наподобяват бета-клетъчни антигени, водещи до кръстосано реактивни Т клетки. Неотдавнашните микробиоми изследвания са свързани с липсата на Bacteroides видове в ранна детска възраст с повишен риск от автоантителат.

Клетъчни и молекулярни механизми

Автоимунната атака включва както вродената, така и адаптивната имунна система. Дендритни клетки и макрофаги в процеса на панкреасните лимфни възли и присъстващите островни антигени на наивни Т клетки. Това активиране води до:

  • CD4+ помощни T клетки, които отделят про-възпалителни цитокини като интерферон гофрира и туморен некротизиращ фактор горα, като насърчават цитотоксичните отговори.
  • CD8+ цитотоксични T клетки, които директно убиват бета-клетки след разпознаване на пептиди, представени от молекулите HLA клас I на бета-клетъчната повърхност. Тези клетки доминират инсулитния инфилтрат.
  • B клетки, които произвеждат автоантитела и могат да действат като антиген-представящи клетки, усилващи T-клетъчните отговори. Тяхната роля се потвърждава от частичния успех на ритуксимаб, анти-CD20 B- клетки, разрушаващи антитела.
  • Регулаторни Т-клетки (Tregs) , чиято функция или брой често е дефектна в T1D, неподтискащи автоимунния отговор. Терапиите на Treg-базирани са обект на разследване.

Тези имунни клетки проникват в изолатора insulit [[FLT:]]] . , където освобождаването на цитокини, перфорин, и гранензими води до бета-клетъчна апоптоза и некроза. Процесът е разрушителен и прогресивен, въпреки че може да се случи при вълни от атака и ремисия. Интересно, самите бета клетки могат да допринесат чрез ъпгрейд на HLA клас I изразяване и освобождаване на химиокини, допълнително усилване на имунната атака.

Маркери за автоимунно Бета-клетъчно разруха

Тъй като автоимунният процес оставя молекулярна следа, няколко маркера могат да бъдат открити много преди появата на хипергликемия.

Автоантитела на остров Айлънд

Автоантитела (Aabs) са най-утвърдените и широко използвани маркери. Те се появяват месеци преди години преди клиничното начало и продължават чрез диагностика. Основните цели са:

  • Глутамична киселина декарбоксилаза 65 (GAD65) антитела . присъства в 60 . . . . на нови T1D пациенти. Те са най-последователно измерените автоантитела и се използват в проучванията с GAD65 .
  • Инсулинома (Insulinoma гон. антиген) (IA .2) антитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Zinc transport 8 (ZnT8) антитела[ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Ислетни клетъчни антитела (ICA) . традиционно, но по-малко специфични имунофлуоресценция анализ откриване на множество цели. ICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Броят на автоантитела, които присъстват, силно корелира с риск от заболяване. Лица с два или повече ААБ, имат >80% риск от развитие на клинична Т1Д в рамките на 10 год. Серийният мониторинг на ААБ позволява постановка на пресимптоматична Т1Д: етап 1 (≥2 ААБ, нормоглицемия), етап 2 (≥2 ААБ с гликемиемия) и етап 3 (клинична диагноза). Стандартизирани тестове, като тези от програмата за стандартизация на автоантитела (IASP), осигуряват интер...

Генетични маркировачи

Както отбелязахме, HLA пише и не са HLA генни варианти могат да идентифицират лица с повишен риск. Докато генетичните маркери само не са диагностика за текущата автоимунност, те се използват за изследвания и скрининг за изберете високорискови новородени и семейства за бъдещ мониторинг. Комбинацията от HLA готварски DR3/DR4 плюс семейна история осигурява мощна стратегия за обогатяване на програми за ранно откриване. Полигенни рискови резултати, които включват до 100 единични също и микроморфизми, сега постигат площ по-долу . .

Маркери на имунната система

По-новите подходи имат за цел да се засекат автореактивни Т клетки директно. Заседателите, използващи MHC-тетрамери, могат да определят количествено инсулин-специфично или GAD65-специфични CD8+ T клетки в кръвта. Тези T-клетки отговори често корелират с автоантитела и активност на заболяването. Въпреки това, те са технически взискателни и все още не са рутинни в клиничната практика. Поточни цитометрични панели, измерващи Т-клетките активиращи маркери (напр. CD25, CD154), също се изследват. Кръвна ДНК-базирана T-клетъчна сигнатура, която може да предскаже риска от прогресия е основна цел на изследването.

Маркери за изображения и функционални марки

Неинвазивно изобразяване на бета-клетъчната маса остава предизвикателство. Томографията на позитронните емисии (PET) с използване на радиомаркирани exendin-04 (целеви рецептори GLP-0) може да визуализира бета клетките, но резолюцията и количественото определяне все още се развиват. Магнитен резонанс (MRI) може да открие инзулит в някои случаи, но чувствителността е ограничена. В клинични условия, Cult-pept levels служи като златен стандарт за остатъчна бета-клетъчна функция. Ниско или липсва C-пептид отличава T1D от други видове диабет и показва напреднало унищожаване.

Зараждащи се биомаркери

Новите маркери в развитието включват циркулиращи микроНІ, които отразяват бета-клетъчния стрес, екзозомите, пренасящи бета-клетъчни протеини, и ДНК метилационните сигнатура. Например, неметилираният инсулинен ген ([INS) ДНК може да бъде открита в кръвта след смъртта на бета- клетките, предлагайки директна мярка за продължаващо унищожение. Тези готварски подходи могат в крайна сметка да допълват тестването на автоантитела.

Диагностично значение и приложения за проверка

Откриването на изолета автоантитела е променило способността ни да диагностицираме T1D преди появата на симптомите. Големите програми за скрининг, като например TrialNet в Съединените щати и Fr1da[ в Германия, сега тестват рискови роднини и дори деца с общо население. Целите са:

  • Идентифицирайте предсимптомни T1D етапи (1 и 2) за ранна интервенция.
  • Предотвратете диабетна кетоацидоза (ДАК) при диагностициране.
  • Осигуряване на възможности за клинични изпитвания на превантивна терапия.
  • Образовай семействата за наблюдение и управление.

При пациенти с хипергликемия, измерване на автоантитела (поне GAD65, IA-2) и ZnT8) е част от диагностичната подготовка. Наличието на една или повече AAbs потвърждава автоимунната етиология и отличава T1D от диабет тип 2, латентентичен автоимунен диабет при възрастни (LADA) или моногенни форми. Това разграничение е критично, защото лечението на парадигми се различава драстично; T1D изисква инсулин, докато други форми първоначално могат да се управляват с перорални средства.

Американската асоциация по диабет, Международното дружество за педиатричен и юноша диабет (ISAPD), както и Световната здравна организация препоръчват автоантитела при новодиагностицирани лица с подозиран диабет, особено деца, възрастни, които не са били в необисе, и тези със семейна история. Откриването на множество автоантитела при диагностика също сигнализират за по-висока вероятност за бърза загуба на бета клетки и по-ранно инсулиново изискване. Освен това наличието на автоантитела при човек с диабетоподобни характеристики тип 2, трябва да ускори цет, тъй като LADA, който има различни ефекти от лечението (ранно инсулин може да запази остатъчна бета-клетъчна функция).

В проучването Fr1da се съобщава, че общопрофилиране на населението на възраст 2 .5 години е икономически ефективно, когато се обмисля намаляване на DKA и подобряване на качеството на живот от ранна диагноза.

Указания за лечение и бъдещи насоки

Разбирането на автоимунното бета-клетъчно унищожение създава рационална основа за терапии, насочени към спиране или забавяне на процеса.

Имунно-модулиращи терапии

Единствената одобрена терапия, която забавя началото на T1D е теплизумаб[[FLT:]], антиCD3 моноклонално антитяло. В TN год., един 14- дневен курс на теплизумаб забавя прехода от етап 2 към етап 3 T1D с медиана 2 год. Работи чрез модифициране на ефектор T клетки и разширяване на регулаторните T клетки. Други агенти в развитието включват:

  • Abatacept (CTLA год.) гот. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Ритуксимаб (anti год.) го изтощава В клетките; временно забавен спад на бета клетките.
  • Alefacept (LFA .3 .Ig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Ниска доза interleukin .2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Антиген- специфични терапии като перорален инсулин или GAD65-alum, предназначени да индуцират поносимост. Голямо проучване фаза III на перорален инсулин за профилактика наскоро не успя да изпълни крайната си точка, но подгрупите анализи водят до бъдещи проучвания.
  • Баричиб[[FLT:]] год.

Всички тези интервенции са най-ефективни при употреба в ранните, предсимптомните или новодиагностицираните прозорци, преди да се изгуби прекалено много бета-клетъчна маса.

Бета-клетъчно регенериране и заместване

При пациенти, които вече са загубили повечето бета- клетки, усилията се фокусират върху регенерацията (напр. диференциацията на стволови клетки в бета- подобни клетки) или трансплантацията. Докато трансплантацията на човешки език може да постигне инсулинова независимост, имуносупресия и недостиг на донори ограничават употребата му. Инкапсулираните стволови клетки, получени от клетки с T1D, са в клинични проучвания, предлагащи надежда за възобновяем източник без имуносупресия през целия живот.

Комбинирана терапия и прецизна медицина

Не е постигнат нито един имуномодулаторен наркотик (което намалява стреса на бета клетките). Освен това, биомаркер-директно стратификация (напр. чрез автоантитела тип, генетичен риск или профил на T. клетъчно) може да позволи персонализирани подходи в бъдеще. Например, абатацепт е по-ефективен при индивиди с определени HLA генотипове. Изкуствени интелигентни модели, които интегрират мултимични данни се разработват, за да се предскаже кой ще напредва най-бързо и коя терапия ще работи най-добре.

Заключение: Пътят напред

Автоимунното бета-клетъчно унищожаване е определяща характеристика на диабет тип 1 и мощен диагностичен маркер, който може да бъде открит години преди заболяването. От фундаменталната бета-клетъчна биология до имунната каскада и автоматичноантитела, които оставя, всяка стъпка от процеса предлага възможности за ранна диагностика, стратификация на риска и целенасочена намеса. Големите програми за скрининг правят пресимптоматична T1D реалност и първата терапия за забавяне на появата е одобрена. Тъй като продължаваме да разгадаваме механизмите и усъвършенстваме маркерите, визията за предотвратяване на диабет тип 1 се приближава напълно. За клиници, разбирането на тези маркери вече не е задължително за осигуряване на състояние на грижата и насочване на пациентите към бъдеще, където деструктивният имунен отговор може да бъде спрян, преди да се задържи.

За по-нататъшно четене Фондация за изследване на диабета в Ювениле (JDRF) предоставя отлични ресурси за скрининг и изследвания. Американската асоциация за диабет] [Juvenile Diabetes Research Foundation, и TrialNet[ предлага безплатен скрининг за роднини с T1D. ]журнал Diabetes Care] публикува актуализации на автоантибатуровата стандартизация и клинични проучвания. NIDDK] предоставя авторитетни обобщения на патофиологията на T1D. TEDY websiteTEDY detructional предлага подробна информация за екологичните стимули.