За разлика от типичния диабет, Cystic firbosis-а (CFRD) засяга до 50% от възрастните с кистозна фиброза (CF) и представлява различна форма на диабет с характеристики както на диабет тип 1 така и тип 2. CRD се задвижва основно от прогресиращ панкреатична повреда от дебел слуз, което води до постепенно намаляване на инсулиновата секреция. Управлението на CRD е изключително предизвикателно, защото изисква балансиране на кръвната глюкоза с комплексните хранителни и белодробни нужди на CF. През последното десетилетие, хормоналните некротични ефекти, които са придобили, като потенциални инструменти за подобряване на резултатите.

CRD се развива, когато същият генетичен дефект, който причинява на halmark дебел слуз в белите дробове също уврежда панкреаса. Панкреасът в CF се унищожава постепенно от фиброза и мастни инфилтрация, което нарушава както екзокрин и ендокринна функция. Загубата на бета клетки намалява производството на инсулин, докато остатъчните бета клетки могат да отделят някои инсулин, макар и по неадекватен начин. Това създава уникален модел на глюкозна непоносимост: постпрандиална хипергликемия е често срещана, но пост хипергликемия се появява едва по-късно в курса на заболяването.

Хемоглобин A1c има тенденция да подценява средните нива на кръвна глюкоза поради повишения оборот на червените кръвни клетки в CF, така че тестът за орална глюкозна поносимост (OGTT) остава златен стандарт. Cystic Fibrosis Foundation препоръчва годишен OGTT скрининг за всички пациенти на възраст 10 години и повече. След като CFRD се развива, той ускорява спада в белодробната функция и увеличава риска от белодробни екзацербации, което прави ранното откриване и агресивното управление от съществено значение.

Ефектите на CFRD върху цялостното здраве са дълбоки. Проучванията показват, че пациентите с диабет имат значително по-нисък индекс на телесна маса (ИТМ), по-лоша белодробна функция и повишена смъртност в сравнение с пациентите с CF без диабет. Обратно, подобрен гликемичен контрол при CFRD е свързан с по-добро поддържане на теглото и забавено понижение на белодробната функция. Това бинасочено отношение означава, че хормоналните терапии трябва да се разглеждат не само като глюкозо-понижаващи средства, но и като интервенции, които могат да повлияят положително на траекторията на цялото CF заболяване.

Роля на хормоните в CFRD

Хормонални терапии в центъра на CFRD за замяна или повишаване на инсулиновите действия и други глюкорегулаторни хормони. Докато екзогенният инсулин остава крайъгълен камък на лечението, нарастващото тяло на изследванията изследва допълнителни хормонални агенти, които могат да предложат допълнителни ползи, като подобрена секреция инсулин, регулиране на апетита, и дори потенциални противовъзпалителни ефекти. Тези терапии се стремят към инкретин хормон оста (GLP-1 и GIP), както и други метаболитни пътища. Целта е да се постигне гликемичен контрол с по-малко инжекции, намален риск от хипогликемия и по-добро цялостно метаболитно здраве.

Инсулинова терапия

Инсулинът е единствената терапия, която понастоящем е одобрена специално за CFRD и се препоръчва универсално за всички пациенти с потвърдена CFRD. Логиката е ясна: CFRD се характеризира с абсолютен или относителен инсулинов дефицит и инсулиновата замяна директно се обръща към този дефицит. Въпреки това, лечението с инсулин в CF е далеч от просто. Пациентите често се нуждаят от много високи дози поради бързия гастро- интестинален транзит и малабсорбция, които придружават CF, и трябва да координират инсулиновите дози с висококалорични, високомаслени хранения, предназначени да поддържат теглото.

Рафтодействащ инсулин аналогии готварски например лиспро, аспарт и глулизин са основната част за пренаблюдение на прандиалното покритие. Бързото начало и кратката им продължителност имитират нормалния инсулинов шип след хранене, което е особено полезно, защото CF пациентите често имат хранения, които са по- големи и по- чести от общата популация. [[FLT: 2]Дългодействащ инсулин[[ FLT: 3] аналогиите, като инсулин гларжин или деглудек, осигуряват базално покритие и помагат за стабилизирането на нощните и междумазните нива на глюкоза. Някои пациенти с напреднало CFRD също се нуждаят от комбинация от двете. Непрекъснатото проследяване на глюкозата (CGM) се превърна в безценно средство за насочване на инсулина и откриване на непредвидими колебания в кръвната захар.

Въпреки ефикасността си, инсулиновата терапия при CFRD носи рискове, особено хипогликемия. CF пациентите могат да пропуснат хранене поради белодробни симптоми или могат да имат непредвидима абсорбция на орално хранене, което прави инсулиновите дози трудни за регулиране. Освен това страхът от хипогликемия често води до недостатъчно прилагане и лош гликемичен контрол. Продължаващите изследвания на автоматизираните системи за доставка на инсулин (затворени- кътни голове голматология) показват, че за намаляване на този риск при CFRD, въпреки че все още липсват мащабни проучвания.

Терапии на инкретинови основи

Хормоните, особено глюкагоноподобните пептид- 1 (GLP- 1) и инсулинотропните полипептиди, зависими от глюкозата (GIP), се освобождават от червата след хранене и стимулират инсулиновата секреция по глюкозо- зависим начин. Това свойство ги прави привлекателни за CFRD, където някои бета-клетки могат да останат, особено в началото на заболяването. Два класа лекарства на основата на инкретин са обект на разследване: GLP-1 рецепторни агонисти (напр. лириглутид, семаглутид) и диптидил пептидаза-4 (DPP-4) инхибитори (напр. ситаглиптин, саксаглиптин).

GLP-1 рецепторните агонисти са показали обещание в малки проучвания и серия случаи за CFRD. Те подобряват глюкозо- стимулираната инсулинова секреция, бавното изпразване на стомаха (което може да бъде парадоксално полезно при CF чрез намаляване на постпрандиалната хипергликемиемия) и могат да насърчат загуба на тегло. Загубата на тегло обикновено е желателно при диабет тип 2, но при CF е основен проблем най-много пациенти се борят да поддържат здравословен BMI. Въпреки това, внимателното дозиране и подборът на пациенти може да позволи на GLP- 1 агонистите да подобрят гликемичния контрол, без да причиняват значителна загуба на тегло, особено когато се използват в комбинация с хранителна подкрепа. Освен това, някои GLP- 1 агонисти имат противовъзпалителни ефекти, които биха могли теоретично да се възползват от ДБ. Ранните клинични данни предполагат, че глутид може да намали A1c и да подобри глюкозните екскурси в CFRD пациенти, но са необходими по- големи рандомизирани проучвания.

DPP- 4 инхибитори увеличава ендогенните нива на GLP- 1 чрез забавяне на разграждането му. Те са перорални средства, което е предимство пред инжекционните агонисти на GLP- 1. Ситаглиптин е проучен в малко проучване с кръстосано преминаване при пациенти с нарушена глюкозна поносимост, показващо умерено подобрение на постпрандиалната глюкоза с добър профил на безопасност. Въпреки това, DPP- 4 инхибитори обикновено са по- малко мощни от агонистите на GLP- 1 и може да не са достатъчни като монотерапия за установена CFRD. Тяхната роля може да бъде като допълнение към инсулина или в ранна фаза на заболяването за запазване на бета- клетъчната функция.

Важно е да се отбележи, че нито GLP-1 агонистите, нито DPP-4 инхибиторите са понастоящем FDA одобрени за CFRD. Тяхната употреба се счита за немаркирана, и клиники трябва да претегля потенциалните ползи срещу рискове готне стомашно-чревни странични ефекти и възможността за влошаване на загуба на тегло. Текущи проучвания, включително тези в CF центрове, ще помогне за изясняване на мястото си в лечение армаментариума.

Други хормони и нехормонални спомагателни терапии

Освен инсулин и инкретин, няколко други агенти са изследвани в CFRD, въпреки че базата данни за доказателства е ограничена.

СГLT2 инхибитори (напр., дапаглифлозин, емпалифлозин) работят чрез увеличаване на екскрецията на глюкозата в урината, независимо от инсулина. Те са революционно лечение на диабет тип 2, но са спорни при CFRD поради риска от намаляване на обема и кетоацидоза при пациенти с намален калорични прием или остро заболяване.

Амелин аналоги като tramplintide бавно стомашно изпразване и намаляване на постпрандиалната секреция на глюкагон. Те не са добре обучаеми в CRDD и могат да причинят проблеми със страничните ефекти на гаденето при популация, която вече се бори с апетита и храненето.

Метформин, крайъгълният камък на диабет тип 2, обикновено не се препоръчва за CFRD, тъй като може да причини стомашно- чревния дистрес и лактатна ацидоза, а механизмът му (подобрява инсулиновата чувствителност) може да не е толкова значим при заболяване, което се дължи главно на инсулинова недостатъчност.

Хормонални терапии, които се отнасят до репродуктивната ос . като растежен хормон или нефетализат са също така проучени за потенциалните си метаболитни ефекти, но данните са твърде неточни, за да се направят заключения. Ролята на половите хормони в CFRD е новопоявила се област, особено като CF пациенти сега живеят в зряла възраст и лицето въпроси на пубертета, плодородието, и здравето на костите.

Въздействие на хормоните върху резултатите от пациентите

Крайната цел на лечението на CFRD не е само да се намали кръвната захар, но и да се подобрят общите резултати от CF: белодробна функция, хранително състояние, качество на живот и оцеляване. Хормонални терапии директно влияят на тези крайни точки чрез множество механизми.

Функция на белия дроб

Неправилен гликемичен контрол при CFRD ускорява загубата на принудителен обем на експириторната активност в една секунда (FEV1), ключовата мярка за белодробната функция. Механизмът е многофакторен: хипергликемията нарушава неутрофилната функция, увеличава възпалението на дихателните пътища и повишава растежа на патогенните бактерии като Pseudomonas aeruginosa. Проучванията показват, че дори скромни подобрения в A1c (напр. 1% намаление) са свързани с клинично значимо забавяне на FEV1 намаляването. Инсулиновата терапия, като осигурява стабилен глюкозен контрол, е доказано, че стабилизирането или подобряване на белодробната функция в дългосрочни наблюдателни кохорти.

Хранително състояние

Поддържането на здравословен ИТМ е крайъгълен камък на CF грижи. CFRD често отива ръка за ръка с загуба на тегло, поради както катаболни състояние на неконтролиран диабет и повишените енергийни нужди на чести инфекции. Инсулиновата терапия директно насърчава анаболизма . Въпреки това, ако се използва подходящо и съчетано с агресивно хранене съвети, някои пациенти CF опит подобряване на апетита и наддаване на тегло, след като те започват инсулин. Инкретин базирани терапии, от друга страна, може да подтиска апетита, което повдига вниманието.

Качество на живот и оцеляване

CFRD добавя значително бреме за лечение на живот, вече изпълнен с ежедневни пътища за почистване, ензим замяна, и чести посещения клиника. Инсулинови инжекции, глюкоза мониторинг, и хранителни корекции могат да допринесат за емоционални стрес и прегаряне. Хормонални терапии, които предлагат по-прости жилетки, като например комбинация инсулини или перорални агенти . . . . . . подобряване на поберат и качество на живот. Освен това, разликата в оцеляването между CF пациенти със и без диабет е стеснила през последните десетилетия, до голяма степен поради по-добро управление на CF и CFRD. Ранната и агресивна употреба на инсулин се счита за един от факторите, които стоят зад подобреното оцеляване в съвременните CF кохорти.

Въпреки тези ползи, все още има много неизвестни. Оптималното време на започване на инсулина в CFRD остава дебат. Някои експерти препоръчват стартирането на инсулин веднага след като се установи глюкозна непоносимост, дори преди официалната диагноза на диабета, в опит да се запази бета- клетките функция и да се предотврати порочния цикъл на глюкотоксичност. Други предпочитат да изчакат, докато хипогликемията стане персистираща. По същия начин ролята на спомагателни хормонални терапии все още се развива, и повече изследвания е необходимо да се идентифицират кои пациенти са най-вероятно да се възползват от които лекарства.

Възникващи терапии и бъдещи насоки

Технологията на CF е била радикално променена от появата на CFTR модулаторни терапии, като elexacaftor/tezacaftor/ivaftor (Trikafta). Тези лекарства коригират основния дефект в CFTR протеина, което води до драматични подобрения в белодробната функция, нивата на потен хлорид и качеството на живот за много пациенти. Тяхното въздействие върху CFRD е тема от интензивен интерес. Ранните проучвания предполагат, че CFTR модулаторите могат да подобрят инсулиновата секреция и глюкозния толеранс при някои пациенти, вероятно чрез частично възстановяване на панкреатичната функция и намаляване на фиброзата. За някои индивиди, подобрението е достатъчно, за да забавят или дори да предотвратят появата на клиничното CFRD. Въпреки това, не всички пациенти реагират еднакво, и дългосрочни данни за резултатите от диабета все още се появяват.

Ислетната клетъчна трансплантация е била проучена като лечение за CFRD, но в момента е ограничена до малки експериментални проучвания. Предизвикателството е, че панкреасът в CF често е силно белязан, което прави изолацията на островната изолация трудна. Освен това пациентите се нуждаят от имуносупресия през целия живот, което представлява допълнителен риск за тези с хронични белодробни инфекции.

Друга граница е употребата на инхалаторен инсулин. Тъй като пациентите с CF вече имат увреждане на белите дробове, вдишването на прах инсулин може да изглежда контраинтуитивно. Обаче, е проучена инжекционна форма под налягане в CFRD и показва не по- малък гликемичен контрол в сравнение с подкожното инжектиране на инсулин, без значими нежелани белодробни ефекти. Удобството на инхалаторния инсулин може да подобри придържането, но неговата наличност е ограничена от прекратяването на първоначалния продукт.

Автоматизираните системи за доставка на инсулин (хибридни помпи за затворен цикъл) напредват бързо за диабет тип 1 и сега се изпитват в CFRD. Ранните пилотни проучвания показват, че тези системи могат да подобрят времето в интервала и да намалят хипогликемията с минимална намеса на потребителя. Предвид непредвидимия характер на модела на глюкозата в CFRD, може да бъде особено полезна система за затворен цикъл. По-големи мултицентрови проучвания са в ход и е вероятно, че тази технология ще стане стандарт за грижа за CFRD през следващото десетилетие.

Заключение

Хормоналните терапии остават в основата на управлението на диабета, свързан с кистозната фиброза, с инсулиновата терапия като основа, върху която са изградени всички други интервенции. Разбирането на това как тези терапии влияят CFRD . Не само нивата на глюкоза, но и функцията на белите дробове, храненето и качеството на живот се задълбочи значително. Инкретин базираните лекарства и други възникващи хормонални стратегии предлагат надежда за по-фино настроени схеми за лечение, които минимизират тежестта и максимизират ползата. Тъй като CFTR модулаторите продължават да трансформират болестта и новите технологии като затворени системи стават по-достъпни, перспективата за лица с CFRD никога не е била по-ярка. Следващото десетилетие ще се види промяна към персонализирани, комбинирани хормонални терапии, които са съобразени с уникалния метаболитен профил на всеки пациент. За днес, мултидисциплинарен подход, че двойките агресивно хормонално управление с хранителните подкрепа, упражнения, упражнения и белодробна грижа остава най-добрият път за подобряване на резултатите.

За по-подробна информация относно управлението на CFRD читателите могат да се позовават на Cystic Fibrosis Foundation . CFRD насоки. Изследователски резюмета за инкретиновите терапии в CF могат да бъдат намерени на PubMed[, както и актуализации на ефектите на CFTR модулатор върху глюкозния метаболизъм са достъпни чрез Национален център за биотехнологична информация.