Table of Contents

Имуносупресивното лечение представлява една от най-успешните разменни процеси в съвременната медицина: обмен на непосредствената заплаха от отхвърляне на органи или автоимунно опустошение за хронична тежест на инфекции, злокачествени заболявания и метаболитни заболявания. За клиники и пациенти, които се ориентират към този дългосрочен пейзаж изисква дълбоко разбиране за това как всеки клас лекарства допринася за натрупване на вреди. Този преглед изследва пълния спектър от дългосрочни рискове, свързани с продължителна имуносупресия и предлага практическа рамка за намаляване на риска, подчертавайки важността на проактивната, индивидуализирана грижа по целия курс на лечение.

Механизъми и показания за имуносупресия

При трансплантацията на органи, това признаване предизвиква енергична атака срещу присадката. При автоимунни заболявания целта е собствената тъкан на тялото. Имуносупресорите прекъсват това ненатоварено в различни точки, блокирайки активирането на T головете, спирайки разпространението на лимфоцитни клетки или намалявайки специфичните клетъчни популации. Дългосрочните последствия от терапията често се дължат на неспецифичната природа на тези прекъсвания, засягащи не само патологичната имунна реакция, но и защитните функции на имунитета.

Чести показания

  • Солид Орган Трансплантация[[FLT:]] . Бъбреци, черен дроб, сърце, бял дроб, и панкреаса получатели изискват имуносупресия през целия живот, за да се предотврати както остро, така и хронично отхвърляне присадката. Целта е да се поддържа функция присадка, докато се минимизира токсичността.
  • Автоимунни болести гон (SLE), ревматоиден артрит (RA), възпалително заболяване на червата (IBD), множествена склероза (MS), псориазис и васкулит са сред условията, при които имуносупресията контролира активността на заболяването и предотвратява увреждането на крайните органи.
  • Сребърни алергични и възпалителни нарушения[[[FLT:]] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Класове имуносупресори

Използват се няколко класа наркотици, всеки с различни механизми, профили на странични ефекти и дългосрочни рискови подписи:

  • Калциньоринови инхибитори (CNIS)[[[FLT:]] . Циклоспорин и такролимус блокират активирането на T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Антипролиферативни агенти . Микофенолат мофетил (MMF) и азатиоприн инхибират лимфоцитната пролиферация. Те често се използват като допълнителни агенти за намаляване на експозицията на CNI. ФПП се използва широко и в лупуситрит.
  • инхибитори на МС [[FLT:]] год. Сиролимус и еверолимус блокират ключова регулаторна киназа, свързана с клетъчния растеж и ангиогенезата. Те предлагат ненефротоксична алтернатива при избрани пациенти, но са свързани с дислипидемия, нарушена заздравяване на раните и интерстициален пневмонит.
  • Кортикостероиди годнизон и свързаните с него съединения имат широк противовъзпалителен ефект чрез множество геномни и не-геномични пътища. Тяхната дългосрочна употреба е ограничена от широк спектър от метаболитни, костни и невропсихиатрични странични ефекти.
  • Биологични средства[[FLT:]] гон гон онклонални антитела, насочени към специфични имунни компоненти, като TNF инхибитори (инфликсимаб, адалимумаб), IL го 6 рецепторни антагонисти (тацилизумаб), блокери на костимулацията (belatacept), B голeклeн излив (ритуксимаб) и интегринови инхибитори (наталумаб), са подобрили способността за адаптиране на терапията към индивидуални профили на пациенти.
  • Малките инхибитори на молекулата, насочени към терапиите[[FLT:]] . Janus Kкиназа (JAK) инхибитори (тофацитиниб, барицитиниб) и шингозинин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Спектър на дългосрочните рискове

Хроничната имуносупресивна терапия променя деликатния баланс на имунната хомеостаза. Рисковете са кумулативни и често се увеличават с продължителност на експозицията, дозата на лекарството и специфичните фактори на пациентите, като възраст, генетика и коморбиди. Следните раздели описват най-значимите дългосрочни усложнения, които клиниките и пациентите трябва да управляват заедно.

Инфекциозни усложнения

За да се предотврати заразяване с патогени, рискът от инфекция при имуносупресирани пациенти следва предсказуема времева линия: ранен (нозокомиални и донори- получени инфекции), среден (опортунистични инфекции, свързани с нетрадиционното състояние на имуносупресията), и закъснял (общество- аквидирани инфекции). Честите инфекции включват инфекции на пикочните пътища, пневмония и опортюнистични патогени като Пнеумцистис jirovecii и Асперглица[. Вирусните реактиви са особено притеснение, с цитомегаловирус (CMV), Епщайн-Barr вирус (EBV), BKomavirus и херпес силикатен вирус, причиняващ значителна заболеваемост. BK вирусът например може да доведе до нефропатия при пациенти с бъбречна трансплантация, в резултат на загуба на трансплантации.

Риск от злонамереност

Имуно-поддръжката играе съществена роля при откриване и елиминиране на раковите клетки. Когато тази система е нарушена, честотата на някои злокачествени заболявания се увеличава рязко. Най-често рак при имуносупресирани пациенти са немеланомни рак на кожата, . squamous клетки и базални клетъчни карциноми, които се появяват в проценти 50 до 250 пъти по-висока от общата популация. Тези ракови заболявания могат да бъдат агресивни и изискват често дерматологично наблюдение. Лимфоми, особено пост-трансферативни лимфопролиферативни разстройства (PTLD), свързани с EBV, са друг основен проблем. Kaposi саркома (поради HHV .8) и аногенталните ракови заболявания (свързани с HPV) също се срещат по-често. Редовни кожни прегледи, защита на слънцето и възрасто-оперативните ракови заболявания (Paps nugraphy, колоноскопия) са основни компоненти на дългосрочна грижа. Риска варира от лекарствената група: TNF инхибитори са свързани с повишен риск, докато тиопати (azopirsids) носи риск от рак на рак на кожата [Ps] [Nasidus] [Nas

Метаболитни и сърдечно- съдови заболявания

Сърдечно-съдовата болест (CVD) остава водещата причина за смъртта при трансплантираните с функциониращ присадка и също така се повишава при пациенти с хронично автоимунно заболяване. Метаболитният синдром, индуциран от имуносупресията на ENcompassing хипертония, нов също така диабет, дислипидемия и затлъстяване, създава високорискова среда за ускорена атеросклероза.

Нов също и при автоимунно заболяване след трансплантация (NODAT)

Такролимус уврежда инсулиновата секреция, докато стероидите индуцират инсулинова резистентност. NODAT повишава риска от загуба на присадка, сърдечно- съдови събития и инфекциозни усложнения. Управлението включва минимизиране на експозицията на стероиди, използване на стероиди, съхраняващи протоколи и агресивно лечение с хипогликемични средства или инсулин.

Хипертония и дислипидемия

Хипертонията се проявява при над 70% от пациентите, подложени на бъбречна трансплантация. Калциньориновите инхибитори причиняват аферентна артериоларна вазоконстрикция и натриева задръжка, шофиране хронична хипертония, която често изисква множество антихипертензивни средства. mTOR инхибитори и кортикостероиди повишават LDL холестерола и триглицеридите, допълнително повишавайки сърдечно-съдовия риск. Редовното проследяване на кръвното налягане и липидните профили, заедно с промени в начина на живот и фармакотерапия, е задължително. [Прегледът на Майо Клиника на имуносупресивната терапия[[FLT: 1] подчертава тези метаболитни предизвикателства и значението на текущото наблюдение.

Нефротоксичност

Самите лекарства, които предотвратяват отхвърлянето на присадката могат да бъдат токсични за бъбреците. Калцининови инхибитори, особено такролимус и циклоспорин, причиняват остра и хронична нефротоксичност. Хроничната CNI нефротоксичност се характеризира с необратима тубулоинтерстициална фиброза, артериоларна хиалиноза и намаляваща степен на гломерулна филтрация. При нереализационни трансплантации (сърце, черен дроб, бял дроб), CNI са водеща причина за хронично бъбречно заболяване, понякога налагаща комбинирана бъбречна трансплантация. Стратегии за намаляване на нефротоксичността включват минимизиране на експозицията на CNI, използване на ниско ниво на мониторинг и преминаване към по- малко нефротоксични средства като белатацепт или инхибитори на mTOR при подходящи кандидати. Други лекарства като ФПП и азатиоприн не са пряко неотоксични, но могат да изискват коригиране на дозата при бъбречно увреждане. Нестероидни противовъзпалителните средства (НСПВС) трябва да бъдат избягвани в комбинация с CNIs.

Хепатотоксичност и стомашно- чревни ефекти

Азатиоприн, метотрексат и лефлуномид могат да причинят хепатотоксичност, варираща от преходен трансаминит до цироза. Азатиоприн може да предизвика нодула регенеративна хиперплазия. Микофенолат мофетил е свързан с доза- свързан гастроинтестинални дистрес, включително диария, гадене и коремна болка, която може да доведе до недохранване и не- адхересия. Сиролимус може да предизвика орални язви и интерстициален пневмонит. Редовният мониторинг на чернодробните функционални тестове и стомашно- чревни симптоми е от съществено значение. Протонните помпени инхибитори могат да бъдат необходими за стероид- индуциран гастрит или диспепсия от ФПП.

Хематологични усложнения

Миелосупресията е често срещана доза- ограничаваща нежелана реакция на много имуносупресори. Азатиоприн, ФПП, метотрексат и циклофосфамид могат да причинят левкопения, анемия и тромбоцитопения. Неутропения увеличава риска от инфекции; анемията допринася за умора; тромбоцитопения повишава риска от кървене. Редовните пълни кръвни телца са задължителни. Коригиране на дозата, подкрепа на растежния фактор (напр. филграстим) или смяна на средства по време на импулсната терапия. Циклофосфамид носи дозо- свързан риск от хеморагичен цистит и рак на пикочния мехур, изискващ адекватна хидратация и профилактика на месна.

Костно и съвместно здраве

Кортикостероидите са известни с причиняването на остеопороза чрез директно инхибиране на остеобластната активност, повишена остеокластна активност, намалена абсорбция на калций и вторичен хиперпаратиреоидизъм. Рискът от фрактура се повишава драстично през първата година от употребата на стероиди, особено за фрактури на прешлените и бедрената кост. Калциньориновите инхибитори могат да повлияят и на костния оборот. Аваскуларната некроза на феморалната глава е сериозно усложнение на високата доза или продължителната употреба на кортикостероиди, често налагаща съвместно заместване. Превантивните мерки включват калций и витамин D добавки, бифосфонатна терапия и теглоно натоварване. Сканирането на костната плътност (DXA) на всеки един до две години се препоръчва за пациенти на дългосрочни стероиди. За тези, които изискват стероиди за автоимунно заболяване, през 2017 г. препоръчват бифосфонати при пациенти над 60 или с предшестваща фрактура на фрактурата.

Невропсихиатрични ефекти

В тежки случаи, задно-обратимия енцефалопатия синдром (PRES) често може да се появи, представяйки с гърчове, зрителни нарушения и хипертония. Кортикостероидите допринасят за лабилността на настроението, раздразнителност и психоза при високи дози, като предизвикват хронична умора и депресия при по-ниски поддържащи дози. В дългосрочен план много пациенти съобщават когнитивно забавяне, затруднения с паметта и намалено участие в работата и социалните дейности. Биологични агенти като ритуксимаб и нататолизумаб са свързани с редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Проактивното скрининг за депресия и тревожност, заедно с подходящи относители към поведенческите здравни състояния, е съществен компонент от цялостна грижа.

Белодробна и сърдечно- съдова токсичност

Ако имате проблеми с дишането, може да имате нужда от лечение с лекарства за лечение на инфекции.

Стратегии за намаляване на риска и мониторинг

Дългосрочният успех на имуносупресивното лечение зависи от строг, индивидуализиран мониторинг и проактивен подход към управлението на риска. Стандартните практики включват структуриран надзор върху множество системи органи.

Протоколи за надзор

  • Рутинни кръвни тестове[[FLT:]] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Инфекциозно мониториране . Редовна проверка за CMV, EBV, BK полиомавирус (при пациенти с бъбречна трансплантация) и HBV/ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Cancer screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Оценка на риска от сърдечно-съдови заболявания[ . . Контрол на кръвното налягане, липидни панели, хемоглобин A1c, индекс на телесна маса, проверени най-малко на всеки шест месеца.
  • Бонено-здравно наблюдение[ год. на DXA сканиране на изходното ниво и на всеки една до две години за пациенти на кортикостероиди.
  • Vaccination гон. Инцидират преди имуносупресия, когато е възможно. Живите ваксини са обикновено противопоказани по време на активна терапия. Използвайте инактивирани ваксини по график; проверете титрите за HBV, VZV и морбилите горящи буболечки преди терапията, ако е възможно.

Мултидисциплинарният подход на екипа

За да се осигури цялостна грижа за пациента при дългосрочна имуносупресия, се изисква координиран екип. Специалистът по трансплантации или партньори по ревматолог с първична грижа, дерматология, кардиология, нефрология и фармация, за да се осигури цялостна грижа. Аптекарят играе важна роля в наблюдението на лекарствените взаимодействия, оценката на спазването и управлението на сложните схеми. Неподдържащата терапия е водеща причина за късното присаждане и изригване на болести; стратегии като кутии с хапчета, електронни напомняния, проследяване на телемедицината и веднъж-дни форми могат значително да подобрят резултатите. Психосоциалната подкрепа, включително социалната работа и групите за подкрепа на пациентите, помага на пациентите да се справят с тежестта на лечението през целия живот. Американски колеж по ревматология (ACR) мерки за качество предоставят показатели за наблюдение на пациентите по имуномодулиране на автоимунни заболявания.

Специални съображения: Бременност, пътуване и лекарствени взаимодействия

Бременност и семейно планиране

Много имуносупресори са тератогенен. Микофенолат мофетил е противопоказан по време на бременност и трябва да се прекрати поне шест седмици преди зачеването, с преходи към по- безопасни средства като азатиоприн или такролимус. Кортикостероидите са относително безопасни, но увеличават риска от гестационен диабет. Биологичните средства като TNF инхибитори обикновено продължават до средата на бременността.

Преценки за пътувания

Имуносупресираните пациенти трябва да получават предварително съвет от пътуване, включително избягване на живи ваксини, внимателни предпазни мерки за храните и водите и профилактика на маларията, ако пътуват до ендемичните райони. Те трябва да носят писмо, обясняващо тяхното медицинско състояние и списък с лекарства.

Лекарствени взаимодействия

Калцинеуринови инхибитори и инхибитори на mTOR се метаболизират от CYP3A4 и са силно податливи на взаимодействия с азоли (повишаващи се нива), рифампин (понижени нива) и сок от грейпфрут (повишени нива). НСПВС синергични с CNI нефротоксичност. Варфарин взаимодействие с азатиоприн и някои биологични средства може да увеличи риска от кървене.

Възникващи терапии и бъдещи насоки

Въпреки че все още експериментално, няколко подхода показват обещание за намаляване на дългосрочната тежест на имуносупресията:

  • Блокада на Coстимулацията . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Регулаторна T-клетка (Treg) терапия[ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Дарителят на специфична десенсибилизация[[FLT:]] год. на прекурсора, използвайки плазмен обмен, интравенозни имуноглобулини и антиCD20 антитела, намаляват вече съществуващи антитела, което позволява трансплантация при високо чувствителни пациенти, въпреки че все още се оценяват дългосрочните резултати.
  • Издиктуване на Gene и CAR гон.] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • JAK инхибитори . Нови агенти в този клас предлагат орално приложение и селективност, но дългосрочните данни за злокачествения и сърдечно-съдовия риск все още не са известни. Ваксинирането срещу херпес зостер е задължително преди използването им.

Тези нови условия целят да се измести балансът на рисковете и ползите към по-голяма безопасност и подобряване на качеството на живот. Засега установените терапии остават стандарт, а внимателното управление на риска е крайъгълният камък на грижите.

Заключение

Имуносубсидивната терапия е през целия живот пътуване, което изисква постоянна навигация между ефикасността и вредата. Дългосрочните рискове, които се крият в персонализацията: шиване на избора на наркотици и интензивност на рисковия профил на индивида, както и преместване, когато е възможно, към имунна толерантност. Дотогава, цялостен, мултидисциплинарен подход към намаляване на риска остава основата на безопасно и ефективно дългосрочно управление на пациентите, което позволява на пациентите да се възползват от ползите от терапията, като същевременно се сведат до минимум потенциалните му вреди.