Разбиране на фармакокинетиката на инсулин в затворени системи

В контекста на лечението на диабета, най-от клинично значение е профилът на действие на времето, по време на което се появява бързо начало на инсулина, когато се достига до пикове и колко дълго продължава. За затворени системи цикъл, бърз и възпроизводим профил на действие е от съществено значение, защото алгоритъмът непрекъснато изчислява дози инсулин въз основа на скорошни глюкоза и прогнозира бъдещи нужди.

Insulin Фармакокинетика в затворени системи

Абсорбция

Подкожна инжекция или инфузия остава стандартният път за инжектиране на инсулин в затворени системи. Респиративната цитотоксичност се повлиява от няколко променливи: инсулинова форма, мястото на инжектиране, локалния кръвен поток, тъканния състав и наличието на липохипертрофия (липохипертрофия на мазнините от повтарящи се инжекции). Бързодействащите инсулинови аналози като лиспро, аспарт и глулизин са предназначени да абсорбират бързо, с начало на времето приблизително 10 год.20 минути и пиково действие в 1 год. Новите свръх- бързи формалдехидни форми (напр. Fiasp, Lyumjev) използват помощни вещества като никотинамид или трепростил, за да ускорят усвояването допълнително, като се постигне начало още 4 гол. В затворените системи, по- бързо абсорбирането намалява забавянето между алгоритмичното и получения ефект на намаляване на глюкозата, което позволява по- силно контролиране и по- малка постмейлна хипергликемия.

Скоростта на абсорбция зависи също от обема на инжектирания инсулин. Големи болуси за хранене могат да се абсорбират по- бавно от малки дози. Продължителната подкожна инсулинова инфузия (CSII) чрез помпата използва постоянна базална скорост, но общият дневен обем е умерен. Напредъкът в микродозите и концентрираните инсулини (U- 200, U- 300) се проучва, за да се сведе до минимум обема и да се подобри консистенцията на абсорбцията.

Разпределение и действие

За разлика от ендогенния инсулин, отделян директно в порталната вена, подкожно инжектираният инсулин първо влиза в системното кръвообращение, което води до забавено и по- малко физиологично разпределение на черния дроб. Това " периферна хиперинсулинемия " е известно ограничение, но алгоритъмът на затворената верига може частично да компенсира чрез коригиране на времето и количеството на инжектиране на инсулин. Разпределението на полуживота на инсулина е кратко на 4 . 6 минути, защото инсулинът бързо се свързва с рецепторите и се изчиства по чернодробни и бъбречни пътища. Ефектът на фармакодинамиката (PD) обаче продължава по- дълго, защото свързаният с рецепторите инсулин продължава да стимулира усвояването на глюкозата дори след като свободния инсулин е бил преобразуван. За затворените системи, комбинираният профил на PK/ PD трябва да бъде моделиран точно, за да се предвиди глюкозна траектория.

Метаболизъм и екскреция

Инсулинът се метаболизира основно в черния дроб (около 50 год.) и бъбреците (не повече от 40%), като останалата част се разгражда в периферните тъкани. Метаболитният клирънс се повлиява от чернодробния кръвен поток, бъбречната функция и наличието на инсулинови антитела. При пациенти с хронично бъбречно заболяване, клирънсът на инсулина е намален, което води до продължително действие и повишен риск от хипогликемия. Системата за затворен цикъл трябва да отчита такива промени; някои алгоритми включват специфични за пациента параметри (напр. обща дневна доза, телесно тегло, бъбречна функция) за коригиране на прогнозиранията за модела. Екскрецията на непокътнат инсулин чрез урината е минимална, но когато бъбречната функция намалява, полуживотът може да се удвои, изисква строго намаляване на дозата.

Ключови инсулинови формилиации за затворени системи

Бързодействащи аналогови

Основните места за лечение на инсулин в затворената верига са бързо действащи аналози: инсулин лиспро (Humalog), инсулин аспарт (NovoLog) и инсулин глулизин (Apidra). И трите имат подобни профили на PK/PD: начало 10 год.20 мин, пик 1 год., продължителност 3 . 5 ч. Те са подходящи за повечето системи, но съществуват фини разлики. Например, глулизин има леко по-бързо начало в някои проучвания, но променливостта е висока. По-нови формули като Fiasp (faster аспарт) и Lyumjev (ultra-rapid лиспро) са разработени специално за намаляване на изоставащото време.

Концентрирани инсулини

Инсулин U- 200 (Humalog 200) и U- 300 (Toujeo, Basaglar) се използват предимно за базално лечение на инжекции, но при системи на затворена помпена основа, U- 100 остава стандартен, тъй като помпите са калибрирани за тази концентрация. Концентрираните инсулини могат да намалят честотата на запушване на инфузионния набор с висок обем. По- новите изследователски форми имат за цел да комбинират ултра- ускорено действие с удължена стабилност за резервоарите за помпи за продължително износване.

Сравнение на настройката, връхната част и продължителността

Стандартен бърз аналог отнема около 10 год.20 мин, за да покаже ефект на намаляване на глюкозата, пикове на 60 год., и се връща до изходното ниво с 4 . Ултра-бързите формули показват глюкозен ефект в рамките на 4 .8 мин., пик на 40 .60 мин. и имат малко по-кратка продължителност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

• Регулярен инсулин (U- 100): начало 30 . 60 мин, пик 2 . 4 часа, продължителност 6 . 8. h
• Lispro/Aspart/Glulisine: начало 10 .20 мин, пик 1 .2 ч., продължителност 3 .5 ч.
• Fiasp (Faster Aspart): начало 4 .8 мин, пик 45 .75 мин., продължителност 3 .4 часа
• Люмжев (Ultra-Rapid Lispro): начало 4 .8 мин, пик 40 .60 мин, продължителност 3 .4 часа

Тези стойности са средни стойности; индивидуалните вариабилност е съществена поради факторите, описани по-долу.

Фактори, влияещи върху инсулиновата фармакокинетика

Място на инжектиране

Скоростта на абсорбция варира в зависимост от мястото на инжектиране: корема осигурява най- бързата и най- последователна абсорбция, последвана от ръце, бедра и седалището. За потребителите на помпа, инфузионният набор обикновено се поставя в областта на корема или бедрото. Въртенето на местата е от решаващо значение за предотвратяване на липохипертрофия, която може да забави и непредсказуемо да промени абсорбцията. Клиничните указания препоръчват използването на корема за болуси преди хранене, за да увеличи скоростта; затворени системи за цикъл, които позволяват на потребителя-избран запис на място може да подобри ефективността на алгоритъма.

Физическа дейност

Упражнение увеличава притока на кръв към инжектираната област, ускорява усвояването и повишаване на инсулиновата чувствителност. В затворените системи, това може да доведе до несъответствие, ако алгоритъмът не се отчита за предстояща дейност. Много системи сега включват "препоръчителен режим," който повишава целевата глюкоза и намалява инсулиновата доставка. Разбирането на PK промяна по време на упражнения помага да се усъвършенстват тези режими. Рискът е, че по-бързото усвояване в съчетание с повишената употреба на глюкоза по време на упражнението може да доведе до бърза хипогликемия, ако не се очаква.

Състав на храната

Хранене с високо съдържание на мазнини и протеини бавно стомашно изпразване, забавяне на глюкозния пик. Въпреки това, профилът на абсорбция на инсулин остава непроменен. Това дисоциация може да предизвика ранна хипогликемия, ако болус се дава твърде бързо или късно хипергликемия, ако абсорбцията на брашно надвишава действието на инсулин. Разширено затваряне алгоритъма използва хранене обявяване и в някои случаи, оценка на състава на храната, за да се промени доставката на инсулин. Фармакокинетични модели, които включват стомашни нива на изпразване се разработват.

Инсулинова формация и концентрация

Както е отбелязано, разликите в състава засягат също така PK: по- високи концентрации (U- 200, U-300) имат по- бавно абсорбиране на единица обем поради намалено съотношение площ- обем, когато се депозират в тъкан. Ето защо концентрираните инсулини се използват за базално, а не болус, доставка. В затворените помпи U- 100 остава стандартно, но изследванията в U- 200 за помпи продължават.

Локален кръвен поток и температура

Фактори, които увеличават местните потоци на кръв, нажежаване, масаж, възпаление на възпламеняване. Студено, вазоконстрикция, или белег тъкан го забави. Горещ душ или сауна скоро след болус може да предизвика бърза хипогликемия. Някои затворени системи цикъл са проучване на температурни сензори на инфузионната площадка като вход към алгоритъм корекции.

Дебелина на кожата и индекс на телесна маса

При постно индивиди инсулинът може да се инжектира в мускулна тъкан, която абсорбира по- бързо и непредсказуемо. При затлъстяване, по- дебела мастна тъкан може да забави абсорбцията. Педиатричната и юношеската популация имат различна дебелина на кожата, засяга PK. Затворените системи на цикъла, предназначени за деца, трябва да отговарят на по- бърза абсорбция и по- висока чувствителност.

Интеграция на фармакокинетиката в затворени алгоритми на приливите

Модел на предсказуем контрол срещу Пропорционален-Integral-Derivative

Две основни стратегии за контрол се използват в затворени системи. Пропорционални интегрални (ПИД) алгоритми регулират доставката на инсулин въз основа на текущата грешка в глюкозата, обща грешка и скорост на промяна. PID е проста, но не включва изрично модел PK. Моделът прогностичен контрол (MPC) използва динамичен модел на глюкозо- инсулиново взаимодействие . Често се използва отделно PK/PD модел . За прогнозиране на бъдещите нива на глюкоза и оптимизиране на дозата на инсулина над хоризонта. MPC е по-добър при работа със забавяния и неточности, и може да включва специфични за пациента параметри като чувствителност към инсулин, въглехидратно отношение и PK профил на избрания инсулин. Много търговски хибридни затворени системи за цикъл (Medtroric 780G, Kutter Control-IQ, Omnipod 5) използват MPC варианти.

Моделиране на Insulin Action Curves

За да се изгради точен модел PK, кривата на действие на инсулина трябва да бъде параметъризирана. Общите подходи използват двуотделен модел (подкожно депо и плазма) или модел на едноотделение с константа на абсорбцията (ka) и константа на скоростта на елиминиране (ke). Въпреки това, тези параметри варират според клиничните данни. За да се подобри устойчивостта, адаптивните алгоритми непрекъснато оценяват чувствителността на инсулина и параметрите на PK от историческите данни за глюкозата. Например, ако алгоритъмът установи, че глюкозата спада по-бързо от прогнозираното след корекция, може да се добави по-бързо усвояване и да се коригира бъдещото дозиране.

Счетоводство за вътрешновидова разнообразие

Дори и в рамките на един и същ човек, инсулин PK може да варира ежедневно поради инжектиране място, активност, хранене, и хормонални цикли (напр. менструация). Затворени системи цикъл, които работят на 24/7 операция може бавно да се адаптират, но внезапни промени (напр., започване на нова инфузия, определени на различно място) изискват алгоритъма да се научи отново. Някои системи подтикват потребителя да въведе промени или нива на активност.

Предизвикателствата и бъдещите насоки

Подкожно забавяне и усещане за лаг

Дори и с ултра-бърз инсулини, все още има ~ 10 ... 15 мин изоставане между подкожното инжектиране на инсулин и пиковото понижаване на глюкозата. Освен това, CGM сензорите измерват интерстициалната глюкоза, която изостава кръвната захар с 5 ... 10 мин. Комбинирано, изоставането може да предизвика колебания. Бъдещето развитие включва интраперитонеална доставка на инсулин, което имитира портална физиология и елиминира подкожния абсорбция вариабилност. Ранните проучвания показват по- бързо начало и по- физиологична чернодробна инсулинизация, но изисква имплантирани устройства и в момента е инвазивен.

Двухормонни системи

Добавянето на глюкагон към затворена система на цикъла (bi- hormonal) може да противодейства на предозирането на инсулина и да предпази от хипогликемия. Glucagon има своя собствена PK: бързо начало (1 ... 2 мин) и кратка продължителност (~15 ... 30 мин.). Интеграцията на двата хормона PK профили в един MPC е сложна, но обещаваща. Проучванията показват, че би-хормоналните системи постигат >90% време в диапазон с малко хипогликемични събития, но те изискват двойни помпи и често разтваряне на глюкагон.

Персонализирана фармакокинетика

Няма двама пациенти с еднакви PK. Възраст, пол, етническа принадлежност, генетика и коморбидити, всички засягат клирънса и чувствителността на инсулина. Обучението на машината се прилага към CGM и историята на помпата, за да се създадат персонализирани модели на PK, които се актуализират в реално време. Например, повтарящите се невронни мрежи могат да прогнозират глюкоза с висока точност само с помощта на минали данни за инсулин и глюкоза, имплицитно обучение на индивида PK/PD. Тези модели "черна кутия" могат да надминават традиционните модели на отделенията, но са по-трудни за тълкуване.

Ултра-бързи и стабилни формилии

Изследователите развиват инсулини с начало от 1 ... 2 минути и продължителност от 1 ... 2 часа, като по същество имитират естествената секреция на инсулин. Инхалираният инсулин (напр., Афреза) има дори по-бързо начало (3 ... 4 мин.), но променлива абсорбция и потенциални белодробни странични ефекти. Комбинирането на инхалаторен инсулин за болуси с подкожни базал може да създаде напълно затворен цикъл без обявяване на хранене.

Заключение

Фармакокинетиката се намира в сърцето на затворения цикъл на доставка на инсулин. Всеки елемент от избора на инсулинова формула към дизайна на контролните алгоритми . Зависи от разбирането как инсулин се абсорбира, разпространява, метаболизира и изчиства. Тъй като ултра-бързите инсулини стават по-широко приети и алгоритмите стават по-адаптивни, затворени системи на цикъла ще продължат да подобряват резултатите от глюкозата и да намаляват тежестта на пациента. Продължителното изследване на персонализираните модели PK, двойни подходи на хормоните и новите маршрути на доставка обещават да ни приближат до напълно автоматизирания изкуствен панкреас. За клиницистите и инженерите е от съществено значение за проектирането, оптимизирането и безопасното прилагане на тези технологии за промяна на живота.

Външни ресурси:

• Американска асоциация на диабета . и други инжекционни[ FLT: 1]
• NIDDK . и непрекъснато Glyco Monitoring
• PubMed Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ Ъ
• FDA ♪