Разбиране на кистозна фиброза год. Свързан диабет (CFRD)

Кистозна фиброза (CFRD) е най-честата коморбидност при хората с CF. Тя възниква от прогресивното увреждане на панкреаса, фиброза и мастни инфилтрации, които постепенно унищожават бета клетките на островните лангери. За разлика от диабет тип 1, някои ендогенна инсулинова секреция продължава в продължение на години, дори десетилетия. За разлика от диабет тип 2, инсулиновата резистентност обикновено е лека, с изключение на остър стрес, инфекции или кортикостероиди. CFRD засяга приблизително 20% от юношите и 40 год. от възрастните с CF, с увеличаване на честотата на преживяемостта като се подобрява. Диагностиката традиционно разчита на 2-часов тест за орална глюкозна поносимост (OGTT), показващ глюкоза на гладно ≥126 mg/dL или 2-часова стойност ≥200 mg/dL в два отделни случая.

Постепенната загуба на бета-клетка означава, че хипергликемията се появява първо след хранене, но тъй като заболяването напредва, се развива хипергликемия на гладно. Времето и моделът на недостиг на инсулин се различават от други видове диабет, които оформят фармакологичната стратегия. Освен това, панкреасната екзокритична недостатъчност, присъства в 85 год.90% от CF пациенти, допълнително усложнява глюкозния метаболизъм, тъй като не са налични malabsorbed хранителни вещества за регулиране на инкретин отговори и стомашно изпразване. Хронично възпаление, повтарящи се инфекции, променени стомашни микробиоти и висококалорични хранителни нужди, необходими за поддържане на теглото всички влияят на глюкозната хомеостаза.

Фармакологичен пейзаж за CFRD

Основната цел на лекарствената терапия при CFRD е да се постигне почти нормална гликемия, без да се причинява прекомерно повишаване на теглото, влошаване на недохранването или увеличаване на риска от хипогликемия. Инсулинът остава крайъгълен камък, но пероралните средства и други добавки могат да бъдат разгледани при избрани пациенти, при условие че се спазват ограниченията им.

Инсулинова терапия

Инсулинът директно замества недостатъчната ендогенна секреция и може да бъде титриран, за да съответства на променливия прием на въглехидрати, характерен за CF. Има множество инсулинови форми, всяка с различна фармакодинамика, която трябва да се разбира в контекста на физиологията на CF.

  • Рафтодействащи аналози (лиспро, аспарт, глулизин) имат начало от 10 .15 минути, пик на 30 .90 минути, и последните 3 .5 часа. Те са предпочитани за хранене покритие, защото те могат да бъдат инжектирани непосредствено преди или след хранене, настаняване хаотичен апетит.
  • Краткодействащият обикновен инсулин[[FLT:]] работи в рамките на 30 минути, пикове в 2 . 3 часа, и продължава 5 . 8 часа. Неговата по-бавна абсорбция често води до несъразмерно постпрандиално покритие и по-висок късен риск от хипогликемия, което го прави по-малко желателен избор в CFRD в сравнение с бързи аналози.
  • Медиатен ефект NPH има максимална активност в 4 .8 часа и продължителност 12 . 18 часа. Понякога се използва в два пъти дневно схеми, но променлива абсорбция поради променена подкожна тъкан в CF го прави по-малко предвидима.
  • Дългодействащи аналози (гларгин U-100/U- 300, детемир, деглудек) осигуряват относително плосък базален инсулинов профил. Degludec год. на действието (над 42 часа) може да намали инжекционното натоварване веднъж дневно, но продължителната му активност може да маскира хипогликемията, ако се налага бързо адаптиране на дозата.

Дозирането при CRD трябва да се вземат под внимание няколко фактора: повишена чувствителност към инсулин по време на стабилно здраве (обща дневна доза често започва при 0, 0, 5 единици/ kg/ ден) и значителна инсулинова резистентност по време на остри екзацербации, употреба на кортикостероиди или системни инфекции. Много клиники приемат базално- болус режим с бързо действащ инсулин на хранене плюс една или две дневни базални инжекции. Инсулиновата терапия (неподкожна инсулинова инфузия) предлага допълнителна гъвкавост, особено при пациенти с гастропареза, работа при нощна смяна или силно променливи графици на хранене. Продължителното следене на глюкозата (CGM) се превърна в стандарт за фино- тънка доза инсулин и откриване на постпрандиални екскурзии и асимптомна хипогликемиемия при CFRD за намаляване на гликемичната вариабилност. [[FLT:]A 2022 преглед в Пидиочният диабет[FLT:] подчертава ползите от гликемичната активност на CG и помперативност при CF.

Перорални хипогликемични средства

Пероралните средства не са на първа линия за CFRD, но те могат да имат място при пациенти с лека глюкозна непоносимост, запазена бета- клетъчна функция и нисък риск от нежелани ефекти.

  • Сулфонилуреите (глипизид, глимепирид) стимулират инсулиновата секреция чрез затваряне на чувствителните към АТФ калиеви канали на бета клетките. Те могат да причинят хипогликемия, повишаване на теглото и намалена ефикасност, тъй като намалява функцията на бета- клетките. Ератичната стомашно- чревна абсорбция и чернодробното увреждане при CF правят трудно титриране на дозата.
  • Най- големият риск е лактатна ацидоза, безпокойство при пациенти с CF, които често имат известна степен на чернодробна стеатоза, бъбречно увреждане (eGFR < 45 ml/ min е противопоказание), или хронична хипоксемия. Метформин също често причинява гадене, диария и коремен дискомфорт, които могат да влошат свързаната с CF недохранване. Някои клиницин считат метформин само при пациенти с едновременно затлъстяване или метаболитен синдром, след цялостна чернодробна и бъбречна оценка и с мониториране на стриктната поносимост към ГИ.
  • DPP- 4 инхибитори[[FLT: 1] (ситаглиптин, линаглиптин) потенцират инкретин хормони, водещи до глюкозо- зависима инсулинова секреция и намален глюкагон. Те имат нисък риск от хипогликемия и са неутрални към теглото. Малките проучвания за наблюдение и едно малко рандомизирано контролирано проучване предполагат, че те могат да бъдат безопасни и вероятно ефективни при CFRD, но големи рандомизирани проучвания липсват.
  • СГLT2 инхибитори[ (емпаглифлозин, дапаглифлозин) по- ниска глюкоза чрез увеличаване на екскрецията на глюкозата в урината. Те носят рискове от намаляване на обема, евглицеемична диабетна кетоацидоза (DKA) и инфекции на пикочните пътища. В CF, където риска от развитие на DKA по време на инфекции и изходния обем често е слаб, тези агенти са като цяло противопоказани извън изследователските настройки.
  • ГЛП-1 рецепторни агонисти (лираглутид, семаглутид) стимулират инсулиновата секреция и бавното стомашно изпразване. Те често предизвикват гадене и повръщане и са свързани с панкреатит . Особено опасен сценарий при пациенти с CF, които вече са изложени на риск от възпаление на панкреаса.

Клиницистите, предписващи перорални средства за CFRD, трябва да започнат с ниски дози, бавно титриране и внимателно мониториране за нежелани ефекти и загуба на ефикасност, тъй като функцията на бета- клетките отслабва с времето.

Приспособяване към лекарства

Вдишаният инсулин (Afrezza) е проучен в малки CF кохорти, тъй като произвежда бърз пик на нивата на инсулина след вдишване. Въпреки това, той може да предизвика кашлица и бронхоспазъм при пациенти с нарушена белодробна функция, ограничаване на употребата му. Pramlintide, амилин аналог, който забавя стомашно изпразване и подтиска глюкагона, добавя гадене и риск от хипогликемия, което го прави непривлекателен при недохранени пациенти. На практика инсулинът остава единственото лечение за по- голяма част от пациентите с CFRD и спомагателни лекарства рядко се използват.

Фармакокинетични и Фармакодинамични съображения при CF

Тези промени трябва да се отчитат при предписване на лекарства за диабет.

Абсорбция

Панкреатичната недостатъчност причинява малаабсорбция на мазнините, което намалява бионаличността на липофилните лекарства като сулфураиди и някои инсулинови форми. Бързото стомашно- чревния транзит и чревната възпаление допълнително ограничават експозицията на лекарството. За перорални средства, времето с ензимно- заместителната терапия на панкреаса може да подобри абсорбцията. Абсорбцията на инсулин от подкожната тъкан може да бъде непостоянна поради променен приток на кръв, оток или липодистрофия на инжекционните места. Вдишаният инсулин се сблъсква с намалена площ на белите дробове, сгъстяваната слуз и с нарушената абсорбция на алвеолар, дължаща се на хронична инфекция и възпаление. За да се сведе до минимум вариабилността, много клиницианти предпочитат бързо действащи инсулинови аналози и да се избегнат дългодействащи препарати, които разчитат на образуването на депа, вместо да се използват инсулинови помпи или двойно приложение на базални аналози.

Метаболизъм и клирънс

Чернодробна стеатоза, цироза и портална хипертония са чести при CF, увреждане на ензимната активност на цитохром P450. Сулфонилуреите, метаболизирани от CYP2C9 (напр. глимепирид, глипизид) могат да се натрупват, увеличаване на риска от хипогликемия. Инсулинът се изчиства от черния дроб и бъбреците. CF- свързаното бъбречно заболяване (нефрокалциноза, амилоидоза) може да удължи инсулиновото действие и риска от хипоглициемия. Бъбречната функция трябва да се проследява най- малко веднъж годишно; метформин и SGLT2 инхибиторите изискват коригиране на дозата или избягване, когато eGFR падне под 45 ml/ min. DPP- 4 инхибитори като ситаглиптин и саксаглиптин се екскретират бъбречно, така че дозите трябва да бъдат намалени при бъбречно увреждане. Linаглиптин е предимно хепатобилиар и не изисква адаптиране на дозата, което прави потенциално по- безопасни при пациенти с CF- компрометирани бъбреци.

Лекарствени взаимодействия

Пациентите с CF често приемат множество лекарства, които взаимодействат с лекарства за диабет.

  • CFTR модулатори (ивакафтор, тезакафтор, елексакартор) повлияват ензимите, метаболизиращи лекарството. Ivaftor е умерен CYP3A4 индуктор, потенциално намаляващ експозицията на сулфанилурейни субстрати, които са CYP3A4. Elexacaftor инхибира няколко CYP ензими, които могат да повишат нивата на лекарства като ситаглиптин. Тези взаимодействия могат да изискват коригиране на дозата. Последните данни също предполагат, че CFTR модулаторите могат да подобрят инсулиновата секреция, но това е отделно от фармакокинетичните взаимодействия.
  • Макролидни антибиотици (azomycin) инхибират CYP3A4 и могат да повишат концентрациите на сулфанилурея, повишавайки риска от хипогликемия. флуороквинолоните (ципрофлоксацин, левофлоксацин) могат да причинят хипергликемия, както хипогликемия, така и хипергликемия, комплицирайки лечението на дозата инсулин.
  • Кортикостероиди, използвани за възпаление на дихателните пътища или алергична бронхопулмонална аспергилоза, индуциране на инсулинова резистентност и повишаване на кръвната захар. Нуждите от инсулин могат да се удвоят по време на курсове с висока доза преднизон.
  • Панкреатичните ензими не взаимодействат пряко, но подобряването на храносмилането на мазнините може да стабилизира след хранене на глюкозата. Осигуряването на подходящи ензимни добавки помага за намаляване на гликемичната вариабилност.

Насоки за третиране, основани на доказателства за CFRD

Фондация "Кистика фиброза" и Американската асоциация по диабет са публикували консенсусни насоки, които осигуряват рамка за фармакологично управление. Ключови препоръки включват:

  • Предимно лечение с инсулин е показано на базатал- болус схема (бързодействащи аналози на хранене плюс дългодействащ базален инсулин) или инсулинова помпа е предпочитан подход.
  • Метформин може да се има предвид при пациенти с лека хипергликемия на гладно, запазена функция на бета- клетките и без значимо чернодробно или бъбречно заболяване, но само с бдителни наблюдения.
  • Не се препоръчват външни клинични проучвания за инхибитори на SGLT2 и агонисти на GLP- 1 поради опасения за безопасността.
  • Самонаблюдение на кръвната захар, включително и двете пред-хранене и постпрандиални стойности, е от съществено значение. CGM е силно насърчаван за способността си да улови гликемични модели и намаляване на хипогликемия неподготвена.
  • По време на остро заболяване, хоспитализация или операция, често е необходимо дозите инсулин да бъдат ескалирани, понякога с интравенозни инфузии на инсулин, за да се поддържат желаните нива на глюкозата.
  • Хранене управление трябва да се интегрират: висококалорични диети, последователен прием на въглехидрати (обикновено от 30 год. на хранене в зависимост от индивидуалните нужди), както и правилното време на панкреасните ензими поддържат гликемичен контрол.

За повече подробности Цистичната фондация за фиброза включва специална секция за фиброза ] предоставя подробни алгоритми. Американската асоциация по диабет. Подробна проверка на инсулиновата фармакология в CF може да бъде намерена в тази статия в Автоматична грижа за диабета[7]. Доказателства за непрекъснат контрол на глюкозата и инсулиновата помпа се обсъжда в a 2022 рецензия в Питопедиа Диабет].

Специални ситуации и бъдещи насоки

Контролирането на диабета по време на бременност при CF изисква особено внимание. Инсулинът е единственото препоръчително средство по време на бременност, тъй като пероралните средства нямат данни за безопасност и могат да преминат плацентата. Целите на глюкозата са по- строги (постигане <95 mg/ dL, 1- час след нахранване < 140 mg/ dL), а нуждите от инсулин често се увеличават с напредване на бременността. След раждането дозите трябва да бъдат бързо намалени. Друг предизвикателен сценарий е използването на високи дози кортикостероиди за екзацербации на белодробни заболявания; инсулинът може да бъде иницииран или ескалиран дори преди повишение на глюкозата, въз основа на очаквания ефект на инсулиновата резистентност.

Дихателните екзацербации често причиняват значителна хипергликемия поради стресовите хормони и про- възпалителните цитокини. По време на такива епизоди, дозите инсулин може да се наложи да се увеличат с 30 год. дори и без кортикостероиди. Пост-белг трансплантацията CRD управление е друга област, която изисква внимателно внимание: имуносупресивни режими (такролимус, кортикостероиди) увеличаване на инсулиновата резистентност, и профилактика на инфекции може да взаимодействат допълнително. В тази обстановка, базал- болус инсулин остава основното място за престой, но понякога се разглеждат пероралните агенти под експертно ръководство. A [2020 преглед в Диабети Грижа обсъжда тези перитрансплантни предизвикателства.

Изследванията показват, че елексакартор/тезакафтор/ивакафтор могат да подобрят инсулиновата секреция в подгрупа от индивиди с остатъчна бета-клетъчна функция. Ако се потвърди, това може да промени фармакологичната парадигма от инсулиновата замяна към стратегии, които защитават и запазват бета-клетката. Междувременно, напредъкът в системите за доставка на инсулин (изкуствен панкреас) се тества в CFRD, обещавайки да се автоматизира управлението на глюкозата и да се подобри качеството на живот. Последните пилотни проучвания показват, че хибридните системи за затворен цикъл на действие могат да подобрят времето и да намалят хипогликемията при възрастни с CFRD, което предполага бъдеще, в което технологията играе централна роля.

Друга област на активното изследване е ролята на инкретин хормоните в CFRD. Глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) секреция изглежда да бъде нарушена при CF, но използването на GLP-1 рецепторни агонисти е ограничено от стомашно-чревни странични ефекти. Въпреки това, двойни агонисти (напр. тирзепатид) или агенти, които комбинират GIP и GLP-1 действия може някой ден да се окаже полза, ако поносимостта се подобри. За сега, те остават експериментални в CF.

Заключение

Фармакологичното лечение на диабета при пациенти с кистозна фиброза се оформя от уникална биология на заболяването, промяна на лекарствената обработка и необходимостта от гъвкаво дозиране за приемане на променливи хранителни състояния и интеркурентни заболявания. Инсулинът остава най- безопасната и най-ефективна терапия, с бързодействащи аналози и дългодействащи базални аналози или помпена терапия, образуваща гръбнака на лечението. Оралните средства имат ограничена, внимателно подбрани роля, предимно при пациенти с ранно заболяване и запазена бета-клетъчна функция. Клиницистите трябва да бъдат бдителни относно лекарствени взаимодействия, чернодробна и бъбречна функция, въздействието на CFTR модулаторите върху лекарствения метаболизъм и все по-ния риск от хипогликемия и недохранване. С интегрирането на CGM, инсулинова помпантерия и възникващи терапии, перспективата за постигане на отличен гликемичен контрол в CFRD продължава да се подобрява, подкрепя по- добре хранителния статус, белодробната функция и дългосрочната преживяемост.