Въведение в имуносупресивната фармакология при трансплантация

Инплантацията на органи предлага втори шанс за живот на пациенти с крайна степен на органна недостатъчност, но успехът му зависи от контролирането на имунния отговор на получателя. Без фармакологична намеса имунната система ще признае присадката за чужда и ще постави разрушителна атака. Имуносупресорите са крайъгълният камък на трансплантационната медицина, което ще позволи оцеляването на присадката при балансиране на риска от инфекция и злокачествени заболявания. Тази статия осигурява задълбочено проучване на фармакологията на основните имуносупресивни класове, използвани при трансплантацията на твърди органи, покриващи механизмите им на действие, клиничната употреба, неблагоприятните ефекти и възникващите стратегии за оптимизиране на резултатите.

Алоимунният отговор: Имунологичната основа на отхвърлянето

Разбирането на това как имуносупресантите работят изисква да се сграбчи имунната каскада, предизвикана от трансплантиран орган. Получателите T-клетки разпознават антигените на донорите (алоантигени), представени от антиген-представяващи клетки (APC) чрез T-клетъчния рецептор (TCR). Това признаване започва серия от събития, наречени сигнал 1, сигнал 2 (ко-стимулация) и сигнал 3 (китокинови сигнали). Сигнал 1 включва TCR ангажиране, което активира горнинанинан гона, която дефосфирилира ядрения фактор на активираните T-клетки (NF-AT). Дефосфорилиран NF-AT транслактивира към ядрото и драйвира транскрипция на интерлевкин-2 (IL-2) и други цитокини. IL-2 след това се свързва с високоатлния си рецептор (сигнал 3), насърчаващ клетъчната прогресия от G1 до S фаза и клонално разширение на ефекта.

Процесът на отхвърляне може да бъде хиперакут (минути до часове, медииран от предварително оформени антитела), остър (дни до седмици, предимно T-клетки и антитела-медиирани), или хроничен (месеци до години, включващи както имунни, така и неимунни фактори). Всеки тип изисква съобразени имуносупресивни стратегии. Фармакологичният армаментариум е предназначен да предотврати остро отхвърляне и смекчаване на дългосрочно увреждане на присадката.

Основни класове имуносупресори

Имуносубсимиращата терапия обикновено се разделя на индукция (интензивна краткосрочна терапия по време на трансплантацията, за да се предотврати ранно отхвърляне) и поддръжка (дългосрочно потискане на поддържаната функция на присадката). Основните класове лекарства включват инхибитори на калциневрина (CNIs), антиметаболити, инхибитори на mTOR и кортикостероиди. Биологични агенти готварски поликлонални и необезвреждащи антитела (поддържащи средства или спасителна терапия за устойчиво отхвърляне.

Калцинеуринови инхибитори: циклоспорин и такролимус

CNI остава гръбнакът на повечето поддържащи имуносупресионни схеми. Циклоспорин и такролимус са липофилни молекули, които се свързват с интраклетъчни имунофилини гонциклофилин за циклоспорин, FKBP12 за такролимус. Полученият резултат комплекс инхибира калциневрин, зависима от калций серин/треонинова фосфатаза. Блокирайки калциневрин, тези лекарства предотвратяват NF- AT дефосфорилирането и ядреното транслокация, като по този начин спират транскрипцията на IL- 2, интерферон- гама и други про- възпалителни цитокини. Това ефективно спира активирането на T- клетките при сигнал 1.

Такролимус е 10 до 100 пъти по- мощен от циклоспорин на база тегло и до голяма степен заменя циклоспорин в много трансплантационни центрове поради по- високата профилактика на остро отхвърляне и по- благоприятен липиден профил. Въпреки това, такролимус се свързва с по- висока честота на нововъзникнал диабет след трансплантация (NODAT), особено при по- високи дози. Циклоспорин има тенденция да предизвика повече хипертония и хиперлипидемия. И двете лекарства изискват терапевтичен лекарствен мониторинг (TDM) поради тесни терапевтични прозорци и значителна междуболнична фармакокинетична вариабилност.

Честите нежелани реакции на CNI включват нефротоксичност (остра вазоконстрикция и хронична тубулоинтерстициална фиброза), невротоксичност (тремор, главоболие, гърчове, синдром на обратната енцефалопатия), хипертония, глюкозна непоносимост и електролитни нарушения (хиперкалиемия, хипомагнезиемия). Хроничната CNI нефротоксичност е водеща причина за късно загуба на присадка при пациенти, трансплантирани в бъбреците, шофиране на усилията за намаляване на експозицията на CNI чрез комбинирана терапия или преобразуване на инхибитори на mTOR.

Антипролиферативни агенти (антиметаболити): Азатиоприн и Mycophenolic acid

Azatiprin, протрепен 6-меркаптопурин, инхибира синтеза на пурини чрез включване на тиопурни нуклеотиди в ДНК и РНК, причинявайки спиране на клетъчния цикъл при активирани Т- и В-клетки. Употребата му изисква скрининг преди лечението за тиопурен метилтрансфераза (TPMT) дефицит, за да се избегне тежка миелосупресия. Азатиопринът се използва по-рядко днес, но остава опция за ограничени от ресурсите настройки или за пациенти с непоносимост към микофенолат.

Микофенолна киселина (наличен като микофенолат мофетил [MMF] или ентерично покритие микофенолат натрий [EC- MPS]) селективно инхибира инозин монофосфат дехидрогеназа (IMPDH), ключов ензим в деново пътя на гуанозин нуклеотидите. Лимфоцитите разчитат почти изцяло на синтеза на де ново пурини, докато други типове клетки могат да използват пътя на оздравяване, като дават микофенолат относителна лимфоцитна селективност. ФПП и EC-MPS обикновено се считат за еквивалентни на ефикасността, но се различават във фармакокинетичните профили. Ентерикалните форми намаляват стомашно- чревната непоносимост, общ дозо- ограничаващ страничен ефект (диария, гадене, коремна болка). Другите нежелани ефекти включват левкопения, анемия и повишен риск от опортюнистични инфекции (особено цитомегаловирус [CMV] и BKomavirus). Микофенолатът е заменилковерин, поради по- голямата степен азатиоприн, поради по- ниски нива на отхвърляне на CNIs. Нито един от агентите на CN. Техонната терапия са ефективни като монотерапия.

MTOR Инхибитори: сиролимус и евролимус

Сиролимус и еверолимус се свързват с FKBP12 (същата имунофилин цел като такролимус), но вместо да инхибират калциневрина, те инхибират целта на рапамицина при бозайниците (mTOR), серин/ теронин киназа, която интегрира растежния фактор и хранителните сигнали за регулиране на прогресията на клетъчния цикъл. Чрез блокиране на mTOR комплекс 1 (mTORC1), тези лекарства предотвратяват T- клетки да реагират на IL-2 (сигнал 3) - спиране на клетъчния цикъл при преход G1- до S. Освен това, инхибиторите на mTOR имат антипролиферативни ефекти върху неимунните клетки, включително съдови гладки мускулни клетки и определени туморни клетки, които могат да предоставят ползи за намаляване на риска от злокачествени заболявания и сърдечна вакулопатия.

Еверолимус има по- кратък полуживот от сиролимус (приблизително 28 часа спрямо 60 год.), което позволява двойно- дневно дозиране и по- предвидима фармакокинетика. И двете лекарства се използват като алтернативи на CNI- свободните от бъбречна функция (CNI- съхраняващи или минимизирани протоколи) или в комбинация с намалена доза CNIs. Честите нежелани ефекти включват хиперлипидемия, тромбоцитопения, анемия, орални язви, обрив, забавено зарастване на раните и лимфоцелес (особено при бъбречна трансплантация). Интерститикуларен пневмонит, неинфекциозен възпалително белодробно състояние, е отличителен и потенциално сериозен нежелан ефект. Протеинурията може да се появи и mTor инхибитори трябва да се избягват или използват внимателно при пациенти с предшестваща протеинурия над 500 .

Кортикостероиди

Преднизон и интравенозни метилпреднизолон са фундаментални при трансплантацията от 60-те години на миналия век. Кортикостероидите се разсейват през клетъчните мембрани и се свързват с цитоплазмените глюкокортикоиди. рецепторно-лигандните комплекси се транслазират към ядрото, където модулират генната транскрипция чрез свързване с глюкокортикоидите, които реагират на елементите (GREs) или пречат на фактора на транскрипция като NF-κB и AP-1. Това води до потискане на провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α), инхибиране на активирането и миграцията на Т-клетките, както и до широко противовъзпалителни ефекти. Кортикостероидите също индуцират апоптоза на активираните лимфоцити.

Поради добре установени дългосрочни неблагоприятни ефекти на стероидната некроза, некрозата на сърцето, NODAT, хипертония, наддаване на тегло, бушингоидите, катаракта и растежа на децата, които са подтискащи за бързо спиране на стероидите или минимизация. Много центрове използват стероиди само по време на индукция и ранни пост-наблюдения, като в рамките на 3 .6 месеца при ниско рисковите получатели. Кортикостероидите остават от съществено значение за лечението на остри епизоди на отхвърляне, често се дават като високи дози интравенозни импулси. За поддръжка, най-ниската ефективна доза се използва често между 2. 5 . 10 mg преднизон дневно.

Биологични агенти: Индукция и отхвърляне на лечението

Биологичните имуносупресори включват поликлонални антитела (напр. заешки антитимоцитин [rATG], кон ATG) и моноклонални антитела, насочени към специфични имунни молекули. rATG е мощен T-клетъчен дефицит, който причинява опонизация, комплемент- медиирана лиза и апоптоза на почиващи и активирани Т- клетки. Използва се за индукция при високорискови получатели или за лечение на стероидно- резистентен остър клетъчен отказ. rATG може да предизвика тежък синдром на освобождаване на цитокини (треска, студени тръпки, хипотония) по време на инфузията, изисква премедикация и бавно приложение.

Базиликсимаб е химерен моноклонално антитяло, насочено срещу алфа веригата (CD25) на IL- 2 рецептора. Блокира сигнал 3 без изчерпване на Т- клетките, осигурявайки по- селективни имуносупресори с по- малко инфузионни реакции. Често се използва за индукция при ниско до средно рискови получатели, често позволявайки стероидна минимизация.

Белатацепт е синтезен протеин (CTLA4- Ig), който блокира ко- стимулиращия сигнал (сигнал 2) между CD80/ CD86 на APC и CD28 на Т- клетките. Той е одобрен за употреба при пациенти с бъбречна трансплантация и предлага CNI- съхраняваща, благоприятна за бъбреците схема. Belatacept се свързва с по- ниска честота на NODAT и по- добра бъбречна функция в сравнение с циклоспорин, но носи по- висок риск от PTLD, особено при EBV- серонегативни получатели. Той се прилага интравенозно месечно след първоначалното натоварване след трансплантацията.

Ритуксимаб (anti- CD20) намалява В- клетките и се използва за антитяло- медиирано отхвърляне (AMR), десенсибилизация при високо чувствителни пациенти и лечение на PTLD, когато е свързано с пролиферацията на В- клетките. Алемтузумаб (анти- CD52) е мощно антитяло, което намалява образуването на лимфоцитни антитела, използвано извън етикета за индукция в някои центрове. Екулизумаб (анти- C5 инхибитор на допълване) се използва за тежък AMR или атипичен хемолитичен уремичен синдром след трансплантацията.

Фармакокинетични принципи и терапевтичен лекарствен мониторинг

Повечето лекарства имат висока фармакокинетична вариабилност, поради генетични фактори (напр., CYP3A5 полиморфизми за такролимус), възраст, чернодробна функция и лекарствени взаимодействия. CNIs и mTOR инхибитори се метаболизират от цитохром P450 3A4/5 и са субстрати за P- гликопротеин (P- gp). Режисьори на тези пътеки подвижен състав . Азол антифугментални (флуконазол, вориконазол), калциевите канали (дилтифрамин), макролитни антибиотици (еритокрит, кларитромицин) и сок от грейпфрут . Обратно, индуктори като цетидин, фенитоин, карбамазепин и жълт кантарион намаляват нивата на лекарството, като намаляват риска от отхвърляне. Тези взаимодействия изискват коригиране на дозата и внимателно наблюдение.

TDM е стандарт за CNI и mTOR инхибитори, с най-ниски нива, водещи до дозиране решения. За микофенолна киселина, TDM е по-малко универсално приета, но може да бъде полезно за пациенти с стомашно-чревна непоносимост или подозирана малабсорбция, особено с ентерично- покритие формула. Целевите диапазони за всички агенти са динамични, с по-високи цели в началото на трансплантацията и по-ниски цели по време на стабилната поддържаща фаза. Неподатливостта на имуносупресия е водеща причина за късно присадка недостатъчност; TDM може да помогне за идентифициране на субтерапевтични нива поради не-адатентност или лекарствени взаимодействия.

Нежелани реакции и тяхното управление

Всички имуносупресанти предразполагат към инфекции, особено опортюнистични патогени като CMV, BK полиомавирус, Pneumcystis jirovecii, [[FLT: 2]]Aspergillus[[[FLT: 3] и Epstein-Barr virus (които могат да шофират PTLD). Антимикробната профилактика е стандартна за най-малко 612 месеца след трансплантацията: валганцикловир за CMV (в донор/реципиент на серопозитивни или несътрудничещи случаи), трипромитер-сулфаметоксазол за [[FLT: 4]Пнеумкроцити и токсоплазмоза и ацикловир или валацикловир за херпесен вирус. Ваксините трябва да бъдат актуализирани преди трансплантацията; живите ваксини обикновено са противопоказани.

CNI нефротоксичност се управлява чрез избягване на високи нива на най-ниски нива, използване на помощни средства, за да се позволи по-ниски дози CNI, и мониторинг на бъбречната функция често. При хронична нефротоксичност се развива, конвертирането на mTOR инхибитор с CNI оттегляне може да стабилизира или подобри бъбречната функция при избрани пациенти с бъбречна трансплантация, въпреки че е необходимо внимателно наблюдение за протеинурия.

Злокачествените заболявания, особено рак на кожата (квамозен карцином на клетките, базалноклетъчен карцином) и PTLD, е дългосрочен проблем. Препоръчва се редовно дерматологично скрининг, защита на слънцето и избягване на прекомерна слънчева експозиция. Рискът от ПТЛД е най-висок с T-клетките разграждащи агенти и при EBV серонегативни получатели. mTOR инхибитори могат да намалят риска от някои злокачествени заболявания, което ги прави привлекателни при пациенти с предшестващ рак или висок риск.

Специални популации

Пациентите с детска трансплантация изискват внимателно дозиране на базата на телесна повърхност и тегло, с особено внимание към растежа и развитието. Кортикостероидната минимизация е особено важна за избягване на потискане на растежа. Юношеските юноши са изложени на висок риск от не-задържане. При възрастните пациенти, които получават намалена бъбречна функция и полифармацевтика, налагат по-ниски цели на CNI и внимателно наблюдение на лекарствени взаимодействия. Бременните трансплантираните пациенти изискват тясно сътрудничество между трансплантациите и специалистите по майчинно-феталната медицина; някои имуносупресори (напр. микофенолат) са противопоказани поради тератогенен потенциал и режимите често се променят до преднизон, азатиоприн и CNIs.

Комбинирани стратегии и избягване на стероиди

Модерната имуносупресия разчита на много лекарства за постигане на допълнителни или синергични ефекти, като намалява индивидуалните дози и токсичност. Общата тройна схема включва такролимус с микофенолат и кортикостероиди, често със стероидна абстиненция до 3 год. при пациенти с нисък риск. Индукцията с базиликсимаб улеснява бързото намаляване на стероида. Протоколите за CNI- минимизация (използвайки по- ниски цели на такролимус плюс микофенолат плюс инхибитор на mTOR) показват обещание за запазване на бъбречната функция при пациенти с бъбречна трансплантация. Belatacept позволява режим без CNI при избрани пациенти. Изборът на режима се индивидуализира въз основа на имунологичен риск (панелно неадекватно антитяло, HLA несъответствия, предишни трансплантации), профил на коморбидност, и протокол на центъра.

Емпирични стратегии: толерантност, персонализация и романтични агенти

Въпреки напредъка в краткосрочните резултати, дългосрочната преживяемост на присадката не се е подобрила драстично. Крайната цел е да се даде специално право на донорско приемане на присадката без хронична имуносупресия. Изследователските пътища включват блокада на костимулацията (белатацепт и агенти от второ поколение като TTI-101), регулаторна терапия на Т- клетки (Трег), смесен хематопоетичен химеризъм и генно редактиране (напр. изтриване на HLA гени от органи на донори).

[FLT:]https://optn.gov/[FLT:][FLT] и educational][lt].[lt][Flt. generalmics], които блокират цитокините, които са надолу по IL-2 и други гама-chain цитокини; imlifidase, ензим, който премахва специфични за донора антитела; и допълват инхибитори като екулизумаб за AMR. Фармакогеномици, по-специално CYP3A5, който води до дозиране на такролимус, се появява като инструмент за намаляване на ранната нефрактоза и постигане на целеви нива по- бързо. Biomarker monitoring като DNA (DD- CFDNA) в кръвта предлага неинвазивна метод за откриване на субклинично отхвърляне и корекция на имуносупресията. За по-нататъшно четене, вижте Насоките за органните доставки и Translantation Network (OPTN) (https://opt.hr.gov. gov.gov.gov/[lt.gov. .

Заключение

Разбирането на фармакологията на имуносупресантите при трансплантация изисква интегрирани познания за механизмите на лекарството, фармакокинетиката и оценката на риска-ползата, съобразени с всеки пациент. Текущите схеми дават отлична краткосрочна преживяемост на присадката, но продължават да съществуват предизвикателства за хронична токсичност, инфекция и злокачествени заболявания. Продължаващите изследвания на толерантността, персонализираната терапия и новите агенти обещават за подобряване на дългосрочните резултати. Клиницистите трябва да останат в крак с развиващите се насоки и възникващите данни, за да осигурят оптимална, индивидуализирана грижа за получателите на трансплантации.