Table of Contents

Хипергликемия, определена като плазмена глюкоза на гладно от 126 mg/ dl или по- висока или случайна глюкоза от 200 mg/ dl или по- висока, е една от най-често срещаните лабораторни аномалии в първични грижи, ендокринология и болнична медицина. Когато пациентът представи с повишена кръвна захар без очевиден преципитант като известен диабет тип 2, затлъстяване или глюкокортикоид употреба, диференциалната диагноза се разширява значително. В тези ситуации автоимунната скрининг се превръща в основен диагностичен инструмент за идентифициране на имунно медиирана етиология. Тази статия изследва обосновката, методологията и клиничното въздействие на автоимунната скринингова функция при пациенти, които присъстват с хипергликемиемия на неясна причина.

Защо автоимунни скрининг въпроси в необяснима хипергликемия

Докато диабет тип 1 (T1D) обикновено се представя остро при деца и млади хора, тя може да се развие на всяка възраст. Латентен автоимунен диабет при възрастни (LADA) може да се маскира като диабет тип 2 в продължение на месеци или дори години преди автоимунната природа става очевидна. Моногенен диабет като узряване-онсетиран диабет на младите (MODY), вторични причини, включително панкреатит, кистозна фиброза, и хемохроматоза, и лекарствено индуцирана хипергликемиемия допълнително усложнява диагностичната картина. Автоимунната скрининг помага да се определи дали имунна атака върху панкреатичните бета клетки управлява хипергликемия.

Диабет тип 2 с метформин или сулфанилурейни продукти в крайна сметка ще се провали в автоимунен диабет, забавяйки започването на необходимата инсулинова терапия. Ранната идентификация на бета- клетките автоимунни промени в управлението, подобрява гликемичния контрол и намалява риска от диабетна кетоацидоза (ДАК).

Патофизиологията на автоимунно-медианна хипергликемия

Автоимунитет на Бета-клетъчните клетки

Автоимунна хипергликемия, резултат от T-клетъчно медиирано унищожаване на бета-клетки, образуващи инсулин в панкреасните островчета на Лангерхан. Този процес започва месеци до години преди появата на клинична хипергликемия. По време на тази предклинични фаза, автоантитела срещу бета-клетъчните антигени се откриват в серума. Тези автоантитела не са основната причина за увреждане на бета-клетките, но служат като много специфични биомаркери на продължаващия автоимунен процес.

Генетична чувствителност и екологични стимули

Смята се, че причините за околната среда, включително вирусни инфекции като ентеровируси и коксаквируси, диетични фактори и промени в микробиома на червата, са за започване на автоимунно заболяване при генетично чувствителни индивиди. Носенето на високорискови HLA хаплотипи, особено DR3-DQ2 и DR4-DQ8, увеличава вероятността за развитие на автоимунен диабет. Разбирането на тези фактори остава активна област на изследване, но клиничната крайна точка е същата: прогресивна бета-клетъчна недостатъчност, която в крайна сметка се проявява като хипергликемия. Скоростта на разграждане на бета клетките варира значително между индивидите, което обяснява широкия спектър на клиничните презентации от остър DKA до постепенното възникване на диабет тип 2.

Автоантитела тестване: Ъгловият камък на екрана

Положителен резултат потвърждава наличието на бета-клетъчна автоимунна имунна имунитет и силно подкрепя диагнозата Т1Д или ЛАДА. Множество автоантитела се измерват, защото позитивността за две или повече антитела дава близо 100 процента специфичност за автоимунен диабет, докато едно позитивно антитяло все още е силно предполагащо, но понякога може да се появи при здрави роднини от първа степен, които не напредват към клинично заболяване.

Ключови автоантитела в клиничната практика

  • GAD65 Автоантитела: Режисьор срещу 65-kDa изоформа на глутаминова киселина декарбоксилаза. Това са най-често измерените автоантитела и остават положителни в продължение на години след диагнозата. Те присъстват в 70 до 80 процента от новодиагностицираните T1D пациенти и са най-често срещаното антитяло в LADA.
  • IA-2 Автоантитела:[ Таргетирани инсулином-свързан антиген 2, също наречен ICA512. Тези антитела показват висока специфичност на T1D и често ко-окюр с GAD65 антитела. Тяхното присъствие укрепва диагностичната сигурност на автоимунния диабет.
  • Zinc Transporter 8 (ZnT8) Автоантитела: Режисьор срещу секреторния гранулен цинков транспортер, който е важен за инсулиновата опаковка. ZnT8 антитела подобряват диагностичната чувствителност, особено при пациенти, които нямат други автоантитела. Включително ZnT8 в скрининговите панели могат да намалят скоростта на автоантитела-отрицателни случаи.
  • Инсулин Автоантитела (IAA):[ По- често срещани при по- малки деца по време на началото на T1D. След екзогенна инсулинова терапия, тези антитела не могат да бъдат надеждно интерпретирани, тъй като тялото произвежда антитела срещу инжектирания инсулин. Те са по- малко полезни при възрастни, освен ако не се измерват преди началото на инсулиновото лечение.

Тълкуване на модели на Autoantibody

Повечето клинични лаборатории предлагат панел, който включва GAD65, IA-2 и ZnT8 антитела. Наличието на две или повече от тези антитела потвърждава автоимунна етиология. Един GAD65 антитела, особено при висок титър, също е диагностика, особено при възрастни-онтазирано заболяване, където LADA е подозирана. При пациенти, които тестват отрицателни за автоантитела, но имат силно клинично съмнение за автоимунен диабет, клиниките трябва да обмислят изследване за изолета клетъчни антитела (ICA) или повтаряне на панела след 6 до 12 месеца, тъй като може да се появи сперматогенеза с течение на времето.

Важно е да се разбере, че позитивността на автоантитела не определя количествено оставащата функция на бета клетките. С-пептидното измерване допълва тестването на антитела: ниско или неоткриваемо С-пептид потвърждава абсолютния дефицит на инсулин, докато запазената С-пептид предполага остатъчна бета- клетъчна функция, която е често срещана в началото на LADA. Измерването на С-пептида едновременно с кръвната глюкоза осигурява най-полезната клинична информация.

Извън класически тип 1 Диабет: ЛАД и автоимунни полиендокринни синдроми

Латентен автоимунен диабет при възрастни

LADA обикновено не са възрастни над 30 години, които не се нуждаят от инсулин при диагностика, но показват относително бърза прогресия до инсулинова зависимост в продължение на месеци до години. Най-малко един автоантитела, обикновено GAD65, е положителен. Признаването на LADA е от решаващо значение, защото ранната инсулинова терапия запазва бета-клетъчната функция по-дълго от пероралните средства. Имунологията на диагностичните критерии за диабет общество включва възраст 30 години или по-стари, положителни автоантитела и не инсулинови нужди в продължение на най-малко 6 месеца след диагнозата. След като инсулин става необходимо, клиничната траектория е тясно огледална, че на класически T1D.

Автоимунни полиендокринни синдроми

Пациентите с автоимунен диабет са с повишен риск от други автоимунни ендокринопатии. Прослушването за антитела на щитовидната жлеза, трансглутаминазни антитела за целиацово заболяване и 21- хидроксилаза антитела за болестта на Адисън се препоръчва при диагностика и периодично след това, особено ако се появят симптоми. Автоимунна хипергликемиемия може да бъде състояние на сентинел, което сигнализира за по-широко разпространение на имунна дисрегулация. Концепцията за автоимунен полиендокринен синдром (APS) е важна за ума, тъй като пациентите могат да развият множество ендокринни заболявания на жлезите с течение на времето. Тип 1 АПС обикновено включва Адисонова болест, хипопаратиреоидизъм и хронична мукоагуларна кандидоза, докато тип 2 АПС включва Адисонова болест с автоимунно заболяване на щитовидната жлеза или T1D.

Клинични усложнения на положителен автоимунен екран

Решения за лечение

При автоимунен диабет, ранното започване на интензивна инсулинова терапия с помощта на базално- болус режим или инсулинова помпа забавя понижението на бета- клетките, подобрява дългосрочния гликемичен контрол и намалява риска от хипогликемия. Сулфонилуреите, които стимулират остатъчната инсулинова секреция, могат да ускорят изчерпването на бета- клетките и трябва да бъдат избегнати. Метформин и SGLT2 инхибитори имат ограничени роли в инсулин- дефицидент състояния, но могат да бъдат използвани допълнително, ако има остатъчни C- пептиди. Не се препоръчва наличие на GLP- 1 рецепторни агонисти при автоимунен диабет поради лоша ефикасност в ниските C- пептидни състояния и потенциалния риск от DKA. Наличието на автоантитеби трябва да предизвика откровена дискусия с пациента относно естествената история на заболяването и очакваната нужда от инсулинова терапия.

Мониторинг на свързаните с тях автоимунни състояния

Американската асоциация по диабет препоръчва проверка на TSH, свободна T4 и целиакална серология при диагностика при всички пациенти с автоимунен диабет. Проверката за надбъбречна недостатъчност със сутрешни кортизол и 21-хидроксилаза антитела е показана, ако се появи необяснима умора, загуба на тегло или хиперкалиемия. Периодичната преоценка е разумна, защото автоимунните заболявания могат да се развият години след появата на диабет. Болестта на Целиакът, по-специално, може да бъде тиха и може да бъде открита само чрез серологичен скрининг. Ако не се лекува, тя увеличава риска от хипогликемия поради нестабилна абсорбция на хранителни вещества и може да допринесе за субоптимално здраве на костите.

Ограничения и спорове при автоимунно изследване

Автоантитела панели могат да бъдат отрицателни при до 10% от пациентите с класически T1D, състояние понякога се нарича като автоантитела-отрицателен или идиопатичен диабет тип 1. Обратно, един нисък титър GAD65 антитела понякога могат да бъдат намерени при здрави индивиди, които не напредват към диабет. Цената и застраховка покритие варира, но скрининг се препоръчва за всички деца с хипергликемия и за възрастни с нетипични характеристики, включително по-млада възраст, постно тяло навик, лична или семейна история на автоимунно заболяване, и бърза прогресия на инсулиновата зависимост.

Друга област на спорове включва използването на автоантитела скрининг при асимптоматични роднини първа степен на T1D пациенти. Етап 1 T1D, определена като нормогликемия с две или повече автоантитела, е все по-признат, и клинични проучвания на имунотерапии се записват такива лица. Дали да се сканират роднини извън изследователски настройки остава решение за съвместно лечение пациент-клиник. Наличието на превантивна терапия в клинични проучвания може да промени баланса риск-полза в полза на скрининг, но в момента, това не е стандартна практика в повечето клинични условия.

Практичен подход за интегриране на скрининга в клиничната практика

За клиники, които се сблъскват с пациент с хипергликемия на неясна причина, се препоръчва структуриран подход.

  1. Потвърдете хипергликемия с повтаряща се глюкоза на гладно, HbA1c или тест за орална поносимост към глюкоза. Еднократните измервания могат да бъдат подвеждащи, особено при установяване на остро заболяване или стрес.
  2. Получаване на пълна история, включително възраст, тегло, продължителност на симптомите, фамилна анамнеза за автоимунно заболяване или диабет, предшестващо вирусно заболяване, и лична анамнеза за други автоимунни заболявания.
  3. С- пептид под 0, 2 nmol/ L с хипергликемия показва тежък дефицит на инсулин и силно предполага автоимунен или моногенен диабет.
  4. Поръчайте панел за автоантитела, който включва GAD65, IA-2 и ZnT8. Ако това са отрицателни, но клиничното подозрение остава високо, помислете за изследване за антитела на островните клетки или повтаряне на панела след 6 до 12 месеца.
  5. Ако автоантитела са положителни, започнете инсулинова терапия бързо. Ако автоантитела са отрицателни, но С-пептидът е нисък, помислете за генетични тестове за моногенен диабет като MODY.
  6. Екран за други автоимунни състояния чрез проверка на ТТХ, свободни Т4, антитела срещу ТПО, трансглутаминаза на тъканта IgA и 21- хидроксилаза антитела.
  7. Отнася се до ендокринологията за сложни случаи, за пациенти със съмнение за ЛАД или когато се разглежда генетичният тест.

Клиницистите трябва да поддържат нисък праг за повтаряне на тестове за автоантитела при пациенти, чийто клиничен курс не отговаря на първоначалната диагноза. Пациент, първоначално класифициран като диабет тип 2, който прогресира бързо до инсулиновите нужди, губи тегло без да се опитва или развива DKA, трябва да премине автоимунна оценка, дори ако предишното изследване е било отрицателно.

Начален напредък и бъдещи насоки

Напредъкът в автоимунното скрининг включва разработването на мултиплексни платформи, които измерват множество антитела едновременно с по-голяма чувствителност и по-ниска цена. Тези технологии могат в крайна сметка да позволят тестване от точка на грижа в клиниката. Изследванията в нови автоантигени и Т-клетки тестове могат допълнително да подобрят диагностичната точност чрез улавяне на имунна активност, която автоантитела тестът пропуска. Например, тестове, които измерват T-клетките реакции към бета-клетъчните антигени могат да осигурят по-пряка оценка на автоимунния процес.

В превенцията на арена, клиничните проучвания на анти- CD3 терапията, ритуксимаб и антиген- специфични имунотерапии изследват начини за забавяне или предотвратяване на загубата на бета клетки при индивидите, идентифицирани чрез скрининг. Успехът на теплизумаб за забавяне на появата на клинична T1D при високорискови индивиди представлява значителен етап и може да проправи пътя за по- широки програми за скрининг. За пациентите, които вече са диагностицирани, биомаркери като титри на автоантитела и цитотоксичност на C- пептидите се използват за стратификация на активността на заболяването и прогнозиране на отговора към имунотерапията. Целта на тези усилия е да се премине отвъд реактивното лечение на хипергликемията към активно запазване на бета- клетъчната функция.

Заключение

Автоимунното скрининг е съществена диагностична стъпка при пациенти с хипергликемия на неясна причина. Наличието на автоантитела срещу бета- клетъчни антигени, включително GAD65, IA-2, ZnT8 и инсулин, осигурява ясни доказателства за автоимунен процес и отличава T1D, LADA и други имунно медиирани форми от диабет тип 2 и вторични причини. Ранното откриване на ръководства подходяща инсулинова терапия, запазва бета- клетъчната функция и насърчава наблюдението за съвместно съществуващи автоимунни заболявания. Като включват систематично автоантитехнологично изследване в рутинна клинична оценка, клиницистите могат да подобрят резултатите за популация, която отдавна е била под диагноза и не е била управлявана. За по-нататъшно четене стандартите на Американската асоциация за диабетна грижа осигуряват цялостно ръководство за класификация и диагностика. Националният институт по диабет и бъбречни болести предлага на пациентите, ориентирани към автоимунен диабет, и отзиви, детайлно еволюиращите роля на автоантите в управлението на диабета.