Table of Contents

Двойното натоварване на хипертиреоидизма и диабета

Как Хипертиреоидни съединения Метаболитна дисрегулация

Хипертиреоидизъм ускорява метаболизма на цялото тяло чрез прекомерно действие на щитовидната жлеза хормон, увеличаване на базалната енергия с 20-40% над нормалното. Това хиперметаболно състояние принуждава черния дроб да увеличи глюконеогенезата и гликогенолизата, наводняване на кръвта с глюкоза дори и в гладно. Едновременно с това, хормон на щитовидната жлеза увеличава чревната абсорбция на глюкозата и намалява глюкозния клирънс в периферните тъкани. За пациент със съществуващ диабет или преддиабети, тези ефекти могат да насочат гликемичен контрол в опасна територия, като HbA1c нараства 0.5- 1,0% в рамките на седмици след появата на тиротоксикозата.

Сърдечно-съдовата такса е еднакво загрижена. Синусова тахикардия, повишена сърдечна мощност и разширен пулсово налягане са чести, усложнявайки сърдечно-съдовите рискове, вече присъстват при диабет. Предсърдно мъждене се случва при 10-20% от пациенти с хипертироид над 60 години, и когато диабетът е налице, инсулт риск се умножава.

Автоимунното предозиране

Болестта на Грейвс, най-честата причина за хипертиреоидизъм, е автоимунно състояние, задвижвано от стимулиращи антитела срещу щантовия рецептор. Диабет тип 1 е по същия начин автоимунно по природа, включващо бета-клетъчно унищожаване, медиирано от Т клетки и автоантитела. Пациентите с едно автоимунно ендокринно разстройство имат 15-30% риск от развитие на второ автоимунно състояние. Това припокриване означава, че същата имунна дисрегулация . Характеризира се със загуба на самопоносимост, дефектна регулаторна функция Т-клетка, и про-възпалителни цитокини излишък на цитокини в половите олизи и двете заболявания, когато те ко-окюр. Витамин D седифицира в това пресичане като централен имуномодулатор.

Витамин D: Системен хормон с широко разпространение на ендокринната система

От слънчева светлина до клетъчен сигнал

Витамин D синтез започва, когато ултравиолетово B радиация превръща 7-дехидрохолестерол в кожата на превитамин D3, който след това термолизно се изомеризира към холекалциферол. Тази форма се подлага на последователно хидроксилиране: първо в черния дроб до 25-хидроксивитамин D (формата за съхранение и стандартна клинична мярка), след това в бъбреците към активния 1,25-дихидроксивитамин D. Активният метаболит свързва витамин D рецептора (VDR), фактор на транскрипция, изразен в почти всяка нуклеарна клетка. VDR активирането директно регулира стотици гени, участващи в калциев хомеостаза, имунна функция, клетъчна пролиферация и метаболизъм.

Критично VDR се изразява в фоликуларни клетки на щитовидната жлеза, панкреатични бета клетки, адипоцити, миоцити и хепатоцити[[FLT:]] год. всички тъкани, пряко участващи в патофизиологията на хипертиреоидизма и диабета. Този широко разпространен израз обяснява как едно-единствено храносмилателно вещество може да повлияе и на двете условия.

Имунна модификация: балансираща толерантност и атака

Витамин D повишава противовъзпалителния, толерогенния имунен профил. Той подобрява диференциацията на регулаторните Т-клетки (Треги), които потискат автореактивните лимфоцити и инхибират Th1 и Th17 възпалителните реакции. При заболяванията на гробовете автоимунното нападение се води до голяма степен от Th2-типови отговори, но Th1 и Th17 клетките също допринасят за инфилтрация и възпаление на щитовидната жлеза. Витамин D реплеция може да намали и трите от тези пътища, намаляване на производството на автоантитела и потенциално забавяне на прогресията на заболяването.

На клетъчно ниво 1,25-дихидроксивитамин D намалява пролиферацията на В- клетките и секрецията на имуноглобулини, като директно понижава тиротропин- рецепторните титри (траб) антитела. Той също така ъпгрегира експресията на TSH рецептора върху фоликуларни клетки на щитовидната жлеза, което може парадоксално да увеличи свързването на антителата в краткосрочен план, но в крайна сметка помага за възстановяване на рецепторната регулация и хормоналния баланс.

Инсулинова тайна и чувствителност: Панкреатичният и периферен ефект

Панкреатичните бета- клетки експресират VDR и ензимът 1-алфа-хидроксилаза, което им позволява да преобразуват циркулиращата 25(OH)D в активна 1,25(OH)2D локално. Това локално активиране стимулира инсулиновата секреция в отговор на глюкозата, защитава бета- клетките от цитокиновата- индуцирана апоптоза и намалява оксидативния стрес. В периферните тъкани витамин D повишава инсулиновите рецептори експресия, активира инсулиновите сигнали (включително IRS- 1 и PI3K) и повишава транслокацията на GLUT4 към клетъчната мембрана.

Възпаление допълнително свързва витамин D с инсулинова резистентност. Адипозираната тъкан дисфункция при затлъстяване води до хронично нискостепенно възпаление, с повишени TNF-алфа, IL-6 и C-реактивен протеин. Тези цитокини пречат на сигнализиращите инсулин при множество възли. Витамин D потиска тяхното производство, ефективно разрушаване на възпалителния цикъл, който води до инсулинова резистентност.

Клинични доказателства: Витамин D Дефицит при хипертиреоидизъм

Преимущество и тежест на недействителността

Многобройните кръстосани проучвания в различните популации показват, че пациентите с хипер-хирургична болест на Грейвс имат значително по-ниски нива на серум 25(OH)D в сравнение с контролите, свързани с възрастта и пола. Метаанализ на 14 проучвания, включващи повече от 3000 участници съобщават, че лицата с болест на Грейвс имат средно 25(OH)D ниво 8.2 ng/ mL по-ниско от контролите, с 58% по-високо разпространение на дефицит (определено като <20 ng/ mL). Сдружението продължава след коригиране за възраст, BMI, излагане на слънце, и сезон.

Излишъкът на тиреоидния хормон ускорява витамин D катаболизъма чрез индуциране на чернодробна 24- хидроксилаза (CYP24A1), ензимът, който инактивира 25(OH) D и 1, 25(OH)2D. Това повишаване на клирънса означава, че дори пациенти с адекватна експозиция на слънце или прием на хранителни продукти могат да станат недостатъчни по време на тиротоксикоза. След възстановяване на еутоксикологията, нивата на витамин D често се подобряват, но не могат напълно да се нормализират без добавки, особено при пациенти с продължаваща автоимунна активност.

Въздействие върху активността на заболяването и отговора на лечението

При едно бъдещо проучване на 120 новодиагностицирани пациенти с болест на Грейвс, тези с 25(OH) D нива под 12 ng/ mL са имали по- високи свободни T4 и свободни концентрации на T3, по- големи размери на гоитъра и по- ниски стойности на TSH в сравнение с тези с нива над 20 ng/ mL. Титрите на TRAb са били обратно свързани с 25(OH)D концентрации, с коефициент на корелация на Pearson -0.38.

Пациентите с тежък дефицит изискват по- високи начални дози метимазол (средно 30 mg/ ден срещу 20 mg/ ден) и отне 40% повече за постигане на еутиреоидизъм. Тези, които получават добавки витамин D заедно с антитироид лекарства показват по- бърз спад в нивата на тиреоидния хормон и TRAb титри, което предполага, че корекцията на дефицита ускорява ремисията.

Клинични доказателства: Витамин D Дефицит при диабет

Епидемиологични връзки

В обратна връзка между витамин D статус и инцидент T2DM е добре установена. Медицинското изследване на здравето последва 83,000 жени в продължение на 20 години и установи, че тези в най-високата квинтил на прием на витамин D (от храни и добавки) има 33% по-нисък риск от развитие на T2DM в сравнение с най-ниската quintile. Проучването Framingham Offspring съобщава 50% повишен риск от диабет в продължение на 7 години сред участниците с 25(OH)D под 15 ng/mL. Менделиански рандомизиране изследвания с използване на генетични варианти в витамин D метаболизма пътеки предоставят силни доказателства за причинно-следствена връзка, което показва, че генетично прогнозираното по-ниско 25(OH) D е свързано с по-висока глюкоза на гладно, по-голяма инсулинова резистентност и повишен риск от диабет.

Гликемичен контрол при установен диабет

Сред пациентите с установен T2DM, слабият витамин D статус е последователно свързан с по-лоши гликемични резултати. Систематичен преглед на 28 наблюдателни проучвания установи, че всяко намаление на дозата 10 ng/ mL на 25(OH)D е свързано с 0. 3% по- висок HbA1c. Пациентите с тежък дефицит ([<10 ng/mL) had 1.5-fold greater odds of inadequate glycemic control (HbA1c >7.0%) в сравнение с тези с достатъчно нива, след адаптиране към възрастта, BMI, продължителност на диабета и използване на лекарства.

Интервенционните проучвания показват по- променливи резултати, вероятно поради разлики в изходния витамин D статус, дозовите режими и продължителността на проучването. Метаанализите на рандомизираните контролирани проучвания обаче показват, че добавки с витамин D намаляват HbA1c със средно 0, 2- 0, 3% при пациенти с изходен дефицит, с по- големи ефекти, наблюдавани при тези, които постигат 25(OH) D нива над 30 ng/ mL. Размерът на ефекта е скромен, но клинично значим, сравним с добавянето на нискодозово перорално хипогликемично средство.

Доказателства в коморбидната популация: Хипертиреоидизъм с диабет

Комбинирани интервенционни проучвания

Преките данни за витамин D добавки при пациенти със едновременно хипертиреоидизъм и T2DM идват от ограничено, но нарастващо научно изследване. Произволизирано, двойно- сляпо, плацебо контролирано проучване в Иран включва 60 възрастни с болест на Грейвс и T2DM. Участниците получават 50 000 IU витамин D3 седмично или плацебо в продължение на 8 седмици. Добавената група показва значително подобрение в множество крайни точки: титрите на TRAB намаляват средно с 28%, плазмената глюкоза на гладно спада с 15 mg/ dL, а HbA1c намалява с 0, 4%. Ефектът върху TRAB е по- изразен при пациенти с изходно ниво 25(OH) D под 15 ng/ mL, което предполага прагов ефект.

Защита на два организации

Анализ на UK Biobank идентифицира 2300 лица с хипертиреоидизъм и T2DM. След 5-годишно проследяване, тези със серум 25(OH)D на или над 30 ng/mL имаше 38% по-нисък риск от съставни усложнения на диабета (включително нефропатия, ретинопатия и сърдечно-съдови събития) в сравнение с тези с нива под 20 ng/mL. Асоциацията остава значителна след многовариантно адаптиране, а ползата е независима от нивата на тиреоидните хормони или диабетни лекарства. Това предполага, че поддържането на оптимално витамин D състояние може да предпази едновременно както щитовидната жлеза, така и метаболитната система.

Практически стратегии за клинично управление

Прожектиране: Кой, кога и как

Предвид високото разпространение на дефицит на витамин D както при хипертиреоидизъм, така и при диабет се препоръчва скрининг за всички пациенти с или едно състояние и е от съществено значение за тези с двете. Ендокринното дружество препоръчва измерване на серум 25(OH)D чрез валидиран стандартизиран анализ. Дефицит се определя като <20 ng/ mL (50 nmol/L), недостатъчност като 20-29 ng/ mL (50- 74 nmol/L) и способност за максимално увеличаване на имуномодулационните ползи.

При пациенти с хипертироид, повторната проверка след постигане на еутиреоидизъм е особено полезна, тъй като нивата на тиреоидния хормон могат да повлияят на метаболизма на витамин D и могат да разкрият необходимостта от продължаване на приема, дори ако първоначалните нива са гранични.

Допълващи режими: Постигане и поддържане на надеждност

За пациентите, за които е установено, че са с дефицит или недостатъчен, най- ефективният подход е етап на натоварване, последван от поддръжка. Общият протокол е 50 000 IU витамин D3 (или D2) веднъж седмично в продължение на 8- 12 седмици, последвани от поддържаща доза от 1000- 2000 IU дневно. Като алтернатива може да се използва дневна доза от 2 000 - 4 000 IU за 12 седмици. Витамин D3 (холекалциферол) е предпочитан пред D2 (ергокалциферол), тъй като има по- висока ефикасност и по- дълъг полуживот, което води до по- устойчиви нива на 25(OH) D.

Пациентите, които не достигат достатъчно количество, могат да изискват по- високи начални дози (напр. 100 000 IU седмично за 4 седмици) или оценка за малабсорбция, затлъстяване или едновременно лечение, което повлиява метаболизма на витамин D (като кортикостероиди или антиепилептични средства).

Мониторинг на нежеланите реакции

При пациенти с хипертиреоидизъм изходният серумен калций трябва да се измери преди започване на прием на витамин D, тъй като хипертиреоидизмът може да причини лека хиперкалциемия поради повишена костна резорбция. Повторете измерването на калций след 4- 6 седмици лечение осигурява стабилност. Пациентите, които развиват симптоми на хиперкалциемия. Гадене, запек, полиурия, объркване трябва да имат намаляване на дозата на витамин D и нивата на калций, оценени незабавно.

При пациенти на тиазидни диуретици (понякога използвани при хипертиреоидна хипертония), рискът от хиперкалциемия е по- висок, тъй като тиазидите намаляват екскрецията на калций в урината. В тази обстановка нивата на калций и 25(OH) D трябва да се проверяват по- често и дозата на витамин D трябва да се поддържа в долния край на терапевтичния диапазон.

Обмисли в начина на живот и синергични хранителни вещества

Излагането на слънце остава най-ефективният източник на витамин D, но много пациенти с хронично заболяване имат ограничено време на открито или използват фотозащита последователно. Чувствителен слънце на открито 15-20 минути на ръцете и краката, два до три пъти седмично, избягване на пикове часове гонят може да допринесе за производството на витамин D без значително увеличаване на риска от рак на кожата. Диетичните източници включват мастни риби (салмон, скумрия, сардини), яйчни жълтъци, и укрепени храни, но само те рядко са достатъчни за коригиране на дефицит.

Магнизий е особено важен кофактор за метаболизма на витамин D. Изисква се за ензимното преобразуване на витамин D в активната му форма, а магнезиевият дефицит може да изтъпи отговора на добавката. В коморбидната популация на пациентите, магнезиевият статус често е неоптимален поради диуретична употреба, лошия хранителен прием и инсулиновата резистентност. Допълването с 200- 400 mg магнезиев гликеминат или цитрат дневно може да подобри витаминната реактивност и гликемичния контрол. Селен и цинк също играят важна роля в метаболизма на тиреоидния хормон и имунната функция и могат да бъдат полезни при пациенти с автоимунно заболяване на щитовидната жлеза.

Обмисли и противопоказания за безопасността

Витамин D Токсичност: Редки, но реални

Хипервитаминоза D е нечеста със стандартните протоколи за добавяне, но може да се наблюдава при продължителен прием, надхвърлящ 10 000 IU дневно. Серум 25(OH)D прагът на токсичност обикновено е над 150 ng/ mL, въпреки че индивидуалната чувствителност варира. Токсичността се проявява като хиперкалциемия със симптоми вариращи от леко гадене, запек, умора) до тежко (кардиокардиокардиоритми, бъбречна недостатъчност, кома).

Камъни в бъбреците и хиперкалциурия

Пациентите с анамнеза за калциев оксалат камъни в бъбреците трябва да използват витамин D с повишено внимание, тъй като добавянето може да увеличи екскрецията на калций в урината при чувствителни индивиди. Изходните и последващите 24-часови измервания на калций в урината могат да помогнат за идентифицирането на тези, които са изложени на риск.

Хиперкалциемия Риск при хипертиреоидизъм

Както беше отбелязано по-рано, хипертиреоидизмът увеличава костната резорбция и може да повиши серумния калций. При пациенти с тежка тиротоксикоза може да бъде разумно да се отложи високо доза витамин D натоварване, докато нивата на тиреоидния хормон се контролират частично с антитироид лекарства. След като се постигне еутиреоидизъм, витамин D може безопасно да се започне или ескалира с подходящо мониториране.

Бъдещи изследователски насоки

Големият мащаб на случайни опити в коморбидната популация

Тези проучвания трябва да бъдат адекватно захранвани, за да се открият клинично значими промени в нивата на TRAB, време за ремисия, HbA1c и диабетни усложнения. Стретификацията чрез изходния витамин D статус, VDR генотипа и автоимунния подтип (Graves vs. други причини) би позволила персонализирани прозрения.

Генетични и персонализирани подходи

VDR полиморфизми (включително FokI, BsmI, ApaI, TaqI) влияят върху активността на витамин D рецепторите и могат да определят индивидуалния отговор към добавки. Например, индивидите с FokI FF генотип показват по-големи противовъзпалителни реакции към витамин D от тези с вариант ff. Интеграцията на генотипа в клиничната практика може в крайна сметка да ръководи индивидуални стратегии за дозиране, като идентифицира пациенти, които се нуждаят от по-високи или по-чести дози за постигане на еквивалентни биологични ефекти.

Вариантите на витамин D- свързващия протеин (DBP) също оказват влияние върху бионаличността на циркулиращите 25(OH) D. Лица с дегенеративни полиморфизми, които намаляват свързващия афинитет, имат по-ниски общо 25(OH)D нива, но могат да имат нормални или дори повишени нива на свободен витамин D. Разбирането на тези нюанси може да предотврати ненужни добавки при пациенти, които наистина са витамин D достатъчни, въпреки по-ниските общи серумни нива.

Заключение

Витамин D дефицит е едновременно следствие на хипертиреоидизъм и допринася за неговата тежест, както и независим рисков фактор за лош гликемичен контрол при диабет. При пациента с двете условия, това създава перфектна буря: хормон на щитовидната жлеза изтощава витамин D магазини, нисък витамин D влошава автоимунна активност и инсулинова резистентност, и получената метаболитна нестабилност прави двете условия по-трудни за управление. Коригирането на дефицит на витамин D със безопасни, наблюдавани добавки може да прекъсне този цикъл, подобряване на профилите на тиреоидни антитела, ускоряване на ремисия, повишаване на инсулиновата чувствителност, и намаляване на риска от диабет усложнения.

Клиници, управляващи тази сложна коморбидност рутинно трябва да се оцени статуса на витамин D, добавка агресивно, но безопасно, и да се интегрират repledtion в цялостен план за лечение, който включва антитироид терапия, намаляване на глюкозата лекарства, промяна на начина на живот, и внимание към синергични хранителни вещества като магнезий. Докато мащабни рандомизирани проучвания в тази специфична популация все още са необходими, съществуващите доказателства силно подкрепя витамин D като нискорискова, високо въздействие допълнителна терапия за пациенти, които се гушкат с двойната тежест на хипертиреоидизъм и диабет.