Table of Contents

Глобалното бреме на затлъстяването и диабет тип 2

Според ]Световната здравна организация, глобалното затлъстяване е почти утроено от 1975 г. насам, като над 650 милиона възрастни, класифицирани като затлъстяване през 2016 г. Тази епидемия епидемия силно корелира с нарастващата честота на захарен диабет тип 2 (T2DM). CDC съобщава, че над 37 милиона американци имат диабет, като 90 95% са тип 2. Икономическата такса надвишава $327 милиарда годишно в преките медицински разходи и губи продуктивност. Докато връзката между излишъка на адипотемичен и хипергликемия е известна в продължение на векове, механистичната връзка е дълго отдадена само на метаболитните последици от натрупването на мазнини.

Адипозирана тъканна дисфункция: Възпламеняващият двигател

Днес е призната като високоактивен ендокринен орган, който отделя широк спектър от биоактивни молекули, които колективно наричат адипокини. В затлъстяването, адипоцитите се подлагат на хипертрофия (повишен размер на клетките) и хиперплазия (повишен брой клетки). Тъй като мастните клетки се разширяват извън нормалния си капацитет, те изпитват хипоксия, механичен стрес и ендоплазмен ретикулаторен стрес. Тези стрес предизвикват освобождаването на химиотактични сигнали, особено моноцитенен химиоатрактант протеин-1 (MCP-1), който вербува имунни клетки, предимно макрофаги, в мастната тъкан.

Макрофагетополяризация и адипокина Милию

При постно лице, мастна тъкан макрофаги (УС) предимно се проявяват M2 (антивъзпалителни, алтернативно активирани) фенотип, секретиращи цитокини като интерлевкин-10 (IL-10) и поддържане на тъканна хомеостаза чрез ефероцитоза и тъканно ремоделиране. При затлъстяване, фенотипен превключвател се появява към M1 (провъзпалително, класически активирани) макрофаги. Тези M1 клетки произвеждат високи нива на TNF-α, IL-6 и резистент. Броят на банкоматите може да се увеличи от 10% до над 50% от общата адипозираща тъканна клетка при тежко затлъстяване. Едновременно с това балансът на адипокините се променя драстично: лептин (което стимулира възпалението и драйвсептин резистентност) се увеличава, докато адипонектин (което повишава чувствителността към инсулин и увеличава противовъзпалителните ефекти).

Молекулярни механизми за предизвиквана от възпламеняване инсулинова резистентност

Най-известните възпалителни медиатори, освободени от дисфункционална мастна тъкан, активират множество интраклетъчни сигнали, които директно увреждат инсулиновото действие. Най-известните включват серин/треонин киназа като IκB киназа (IKK) и c- Jun N-терминална киназа (JNK). Тези киназата фосфорилат инсулинов рецепторен субстрат (IRS) протеини върху остатъци от серин, които инхибират способността им да се ангажират с инсулиновия рецептор и да разпространяват по течението на фосфатидинозитол 3-киназа (PI3K)/Akt сигнализиране. Тази серинна фосфорилация създава стерична пречка, която блокира тирозин фосфорилацията на IRS, решаващата стъпка за нормална трансдукция на сигнала.

TNF-α и IL- 6 Сигнализиране

TNF- α е сред първите цитокини, пряко свързани с индуцираната от затлъстяването инсулинова резистентност. Активира както IKK/NF-κB, така и JNK пътища чрез рецептора TNFR1. В мускулите и черния дроб TNF- α намалява експресията на глюкозен транспортер тип 4 (GLUT4), ограничава поемането на глюкоза, и повишава липолизата в адипоцитите, увеличавайки циркулиращата FF Тъй като това допълнително уврежда инсулиновата чувствителност. IL-6 има по- сложни, конюнктивитни ефекти: докато острото освобождаване на IL-6 от контрактивните мускули по време на упражнението може да подобри чувствителността на инсулина чрез активиране на AMPK, хронично повишените IL-6 от мастната тъкан повишава инсулиновата резистентност чрез повишаване на чернодробните глюконеогенеза чрез директно сигнализиране на STAT3 и активиране на сигнали от цитокини (SOCS) протеини, които пречат на инсулиновите рецептори на нивото на IRS- 1 и инсулиновите рецептори.

Пътищата NF-κB и JNK

Въпреки това, JNK, активиран от възпалителни цитокини и FFAs, също така насърчава инсулиновата резистентност чрез фосфорилиране IRS-1 при серин 307 (в гризачи) или еквивалентните човешки остатъци, които са маркирани от диетата индуцирана инсулинова резистентност, за да се затвърди значението. [Studes in нокаутни мишки не е налична JNK1 и черния дроб, белязан от диета-индуцирана инсулинова резистентност, потвърждавайки значението. Освен това, JNK, активиран от възпалителни цитокини и FFAs.

NLRP3 Инфламазом и IL- 1β

Друг ключов играч е NLRP3 възпалителният, мултипротеинов комплекс, който действа като сензор за метаболитна опасност. NLRP3 се активира от сигнали, често повишени при затлъстяване: серамиди, наситени мастни киселини (напр. палмитат), реактивни кислородни видове (ROS) и пикочна киселина. При активирането на NLRP3 набира ASC и про-каспасаза-1, което води до разцепване на про- каспаза-1 в активна каспаза-1. Каспаза-1 след това обработва про-IL-1β и про-IL-18 в техните зрели, про-възпалителни форми. IL-1β е мощен фактор за увреждане на бета-клетките (чрез аптоза и нарушена инсулинова секреция) и директно влошава инсулиновата резистентност в периферните тъкани чрез активиране на NF-κB. Генетичното заличаване на NLRP3 или фармакологично инхибиране с малки молекули (напр. MCC950) показва подобрение на инсулиновата чувствителност и глюкозната секреция в животинските модели и диабет.

Възпаление на липидното възпаление: церамиди и TLR4

Наситените мастни киселини не само активират възпалимия NLRP3, но и директно включват Тол-подобен рецептор 4 (TLR4) върху макрофаги и адипоцити. DLR4 сигнализирането чрез MyD88 и TRIF води до активиране на NF-κB и JNK. Церамидите, които се натрупват в мастна тъкан на индивиди със затлъстяване, действат като втори пратеник, който инхибира сигнала на Акта и стимулира митохондриалната дисфункция, допълнително усилвайки ROS и възпалението. Този липидно- медииран възпалителн път осигурява директен молекулярен мост между излишъка на хранителни вещества и нарушеното инсулиново действие.

Възпаление на периферните инсулин- целеви тъкани

Протестиращата атака не остава ограничена до мастна тъкан. Тя се простира до скелетни мускули, черен дроб и панкреасни островни острови, всяка с различни последици, които колективно насърчават системната хипергликемия.

Скелетна мускулатура

Мускулите са около 80% от постпрандиалната глюкозна депоза. При затлъстяването, интрамиоклетъчните липиди (диацилглицериди, серамиди) се натрупват, и макрофагите проникват в мускулен интерстициум. Локалният TNF- α уврежда инсулин- стимулира поемането на глюкоза чрез намаляване на транслокацията на GLUT4 към плазмената мембрана и намаляване на генната експресия на GLUT4. Освен това IL-6 и резистент индуцират SOCS3 експресията, която блокира активирането на инсулиновите рецептори чрез свързване с цитоплазмената област на рецептора. Нетен резултат е намален синтеза на гликоген и глюкозно окисление, което допринася пряко за хипергликемията.

Черен дроб

В черния дроб инсулиновата резистентност се проявява като повишена глюконеогенеза и натрупване на липиди (хепатична стеатоза). Възпалителни цитокини, особено TNF-α и IL-6, активират IKKβ/NF-κB, което потиска способността на инсулина да инхибира глюконеогенните ензими като глюкоза-6- фосфонолпируват карбоксикиназа (PEPCK). Това води до прекомерно отделяне на чернодробна глюкоза, знак за хипергликемия на гладно в T2DM. Освен това, клетки на Kupfer (жилищни макрофаги) стават активирани в затлъстяване, освобождаване на цитокини, които насърчават чернодробното възпаление, фиброза и неофилна чернодробна болест на мастните клетки (NAFLD). NAFLD сега засяга над 30% от възрастните в развитите страни и е тясно свързан с чернодробната резистентност на инсулина, представляващи голяма комбидност на T2DM.

Панкреатични изолации

Възпалението също така атакува панкреасните бета-клетки, които са отговорни за инсулиновата секреция. Дългосрочна експозиция на IL-1β и TNF- α индуцира бета-клетъчна апоптоза, намалява инсулиновия генен експресия и нарушава секретния капацитет. Излетите могат да набират имунни клетки (фабрики, T клетки) чрез освобождаване на хемокини, образуващи изолтен лимфоидни структури, които наподобяват тези, наблюдавани при диабет тип 1, но с различен цитокинов профил. Това възпаление на панкреаса допринася критично за прехода от инсулиновата резистентност към изострен диабет, тъй като бета-клетъчната маса и функция намаляват с течение на времето.

Стратегии за борба с възпалението на диабета със затлъстяване

Като се има предвид централната роля на възпалението, насочването му предлага рационален терапевтичен подход. Интервенциите варират от промени в начина на живот до фармакологични средства, които специално блокират възпалителни медиатори.

Фармакологични противовъзпалителни средства

Няколко лекарства, първоначално разработени за други възпалителни заболявания са били тествани за профилактика и лечение на диабета, с различен успех.

  • Салсалат: Неацетилиран салицилат, който инхибира МККβ/ NF-κB. Клинични проучвания като целевата възпаляване Използване на салсат (TINSAL) проучване показват скромно, но последователно намаляване на HbA1c (с 0. 3 . 0 . 5%) и глюкоза на гладно при пациенти с T2DM, заедно с намаляване на циркулиращите CRP и нивата на пикочна киселина.
  • Анти- TNF биоложка: Инфликсимаб, адалимумаб и етанерцепт, широко използвани за ревматоиден артрит и псориазис, са довели до смесени резултати в метаболитни резултати. Някои малки проучвания показват подобрена чувствителност към инсулин, но мета- анализите не показват значим ефект върху HbA1c, и опасения за повишен риск от инфекция ограничават употребата им само за диабет.
  • IL-1 рецепторни антагонисти: Анакинра, рекомбинантен IL- 1 рецепторен антагонист, подобрена бета-клетъчна функция (изследвана от нивата на С-пептид) и намалени маркери на системно възпаление при пациенти със скорошен ОНТ тип 2 диабет в плацебо контролирано проучване.
  • Canakinumab: Моноклонално антитяло, насочено към IL- 1β. Ориентировъчният CANTOS (Canakinumab Antiflamorab) Антивъзпалителни Тромбоза Проучване) проучване, включващо над 10 000 пациенти с предшестващ миокарден инфаркт и висока чувствителност CRP ≥2 mg/ L, показва, че канакинумаб значително намалява сърдечно- съдовите събития.

Диетични интервенции

Диетата играе пряка роля в модулирането на системно възпаление, независимо от загуба на тегло. Средиземноморската диета, богата на омега-3 мастни киселини (от риба и зехтин), полифеноли (ягоди, червено вино, екстра девствено маслиново масло) и фибри, е показана в рандомизирани опити за намаляване на CRP, IL-2016 и други възпалителни маркери. Omega-3/3 мастни киселини, особено ейкозапентаенова киселина (EPA) и докозахексаенова киселина (DHA), са прекурсори на специализирани прорезорбиращи медиатори (SPMs), като ресolvins и защитни вещества, които активно разрешават възпалението, а не само блокирането на това. Калоричното ограничение, дори без загуба на тегло, може да намали възпалителните маркери чрез намаляване на адсипозирания стрес и активиране на лигноцитите.

Физическа дейност

Острата физическа активност предизвиква преходно увеличение на IL-26 от контрактивните мускули (миокин), което парадоксално стимулира противовъзпалителни цитокини като IL-10 и IL-1ra, като инхибира производството на TNF-α. С течение на времето, последователната физическа активност намалява броя на мастната тъкан макрофаги и ги измества към M2 фенотип. Упражнението също така повишава инсулиновата чувствителност чрез активиране на AMPK и GLUT4 транслокация, независимо от намаляването на теглото. Комбинацията от аеробни и съпротивление обучение изглежда най-ефективна за намаляване на висцералната адпозитория и възпалителни маркери.

Психични нарушения

За лица с тежко затлъстяване (ИТМ ≥40 или ≥35 с коморбидност), Бариатричната хирургия произвежда драматични и трайни подобрения в гликемичния контрол, често водещи до ремисия на диабет. Забележително, подобрението на чувствителността на инсулина настъпва в рамките на дни след операцията, много преди значителна загуба на тегло. Този ранен ефект се дължи на бързо намаляване на системното възпаление поради калории, промяна в секрецията на стомашния хормон (повишена GLP голм1, PYYY), и промени в стомашната микробиом. Постхирургия, възпалителни маркери като CRP, TNF год.α и IL гон 6 намалява с 50 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Фактори в начина на живот: Сън и стрес

Ограничавайки доказателства, уличават лишаването от сън и хроничния психологически стрес като допълнителни двигатели на системно възпаление, което е свързано с комплексно затлъстяване и свързано с диабет риск. Ограничението на съня повишава нивата на CRP и IL-6 и намалява чувствителността на инсулина, отчасти чрез повишена симпатикова активност на нервната система и кортизол. Програмите за намаляване на стреса показват скромни намаления на възпалителните маркери, въпреки че липсват големи проучвания при диабет. Включването на хигиена на съня и управление на стреса в цялостни програми за профилактика на диабета може да засили противовъзпалителните ефекти на диетата и упражненията.

Ролята на микробиома и ендотоксемията на Gut

Високомаслена, високо захарна диета индуцира дисбиоза . дисбаланс в състава на червата бактерии, характеризиращи се с намалено разнообразие и по-високо съотношение на фибри за бактерия. Тази дисбиоза компрометира чревната бариера целостта, позволявайки бактериални липополизахариди (LPS) от Грама... отрицателни бактерии да се транслокрират в портала явлението "Фрекерманс" и "Неутрална ендотоксемия" с помощта на инсулина на гладно и HOMA IR.

Бъдещи насоки и въпроси без отговор

Въпреки нарастващото разбиране на възпалението на затлъстяването, индуциран диабет, остават няколко пропуски. Първо, хетерогенността на възпалителния отговор сред индивидите предполага, че може да са необходими персонализирани подходи. Например, някои пациенти имат високи нива TNF голота, докато други са повишени IL .../6 или IL ...1β; насочването на специфичен профил на цитокини, използвайки биомаркирана стратегия, може да подобри резултатите и да намали ненужната експозиция на широка имуносупресия. Второ, оптималното време на антисептична намеса е неясно. Ранното възпаление на предиабетите или дори по-рано по време на затлъстяване без метаболитен синдром може да предотврати необратимата загуба на бета микробиома. ]Процедурното изследване на CANTOS показва полза при вторичната сърдечно-съдова профилактика, но първичните проучвания за предотвратяване на високорискови популации са необходими.

Друга граница е развитието на лекарства, които насърчават възпалението резолюция, а не просто блокиране на неговото започване. Pro resolving липидни медиатори, като ресolvins (E1, D1), марезин, и липоксини, получени от омега гоотри мастни киселини, са показали забележителна ефикасност при животински модели за обръщане на мастната тъкан възпаление, смяна на макрофаги към M2 фенотип, и подобряване на инсулиновата чувствителност. Клинични проучвания с синтетични ресolvin аналози (напр. ресolvin Е1) са в ход при хората за възпалителни заболявания. Ако успеят, тези агенти вече могат да осигурят средства за активно решаване на хроничното възпаление на диабета, шофиране без токсичността, свързана с широката цитокинова блокада. И накрая, интегриране на анти-възпалителни стратегии с конвенционалните лекарства, понижаващи глюкозата.

Заключение

Това възпалително състояние нарушава сигнала на инсулин в мускулите, черния дроб и мазнините чрез серинна фосфорилация на протеините, NF гон.κB и JNK активиране, както и NLRP3 възпалително IL горнище (1г.) производството, като същевременно се насърчава и бета-клетъчната апоптоза и дисфункция. Ключовите молекулярни играчи включват TNF гофрил, IL . 6 - резистентност, както и основните фактори за транскрипция NF гофриране NF гофрираните MFB и AP гофризират. За щастие, много терапевтични пътища съществуват от промени в начина на живот, които намаляват стреса на мастната тъкан към биолозите, които пряко неутрализират възпалителните свойства.