Какво представляват микро РНК?

МикроНІ (МИРНА) са къси, некодиращи РНК молекули, обикновено 21 .23 некротизирани по дължина, които функционират като пост-трансцесионни регулатори на генната експресия. Те се преписват от РНК полимераза II като първични минохвъргачки (pri-miRNAs), които след това се обработват в ядрото от комплекса Drosha-DGCR8 в прекурсорни миранги (пре-минерни). След износ за цитоплазмата чрез Exportin-5, ензимът дицер ги оставя в зрели мирна дуплекси. Една нишка от двуплексната, пътеводителната нет, се зарежда в комплекса от транслационни излъчвания на ДНК (RISC). В рамките на RIS, мирната се свързва с допълнителни последователности в 3-те нетранслирани области (UTR) на целевите РНК (мРНК), водещи до транслационни репресии или mRNA дестабилизация и деградация и деградация.

Чрез този механизъм, единичната IRNA може да регулира стотици прицелни гени, образувайки сложни регулаторни мрежи. специфичността на IRNA год. свързването на IRNA . Свързването на IRNA . Предимно се определя от района на семената (NACES 2 . 8. в края на узряването IRNA). Тази способност за фино- тунно генно изразяване прави IRNAs критични играчи в развитието, клетъчно диференциация и метаболитна хомеостаза. Над 2600 зрели IRNAs са идентифицирани при хора, а много от тях са запазени в рамките на видовете, като се определят основните им биологични роли. За цялостен преглед на биогенезата и функцията на MIRNA, вж. този преглед на miRNA механизми.

Микро РНК Дисрегулация при затлъстяване

Затлъстяването се характеризира с прекомерно натрупване на мастна тъкан, в резултат на дисбаланс между приема на енергия и разходите. Адипозираната тъкан не е само пасивен енергиен резервоар, но и активен ендокринен орган, който отделя адипокини, цитокини и други сигнализиращи молекули. При затлъстяване, адипоцитна хиперплазия и хипертрофия са придружени от хронично възпаление с нисък клас, променен липиден метаболизъм и инсулинова резистентност. Микронефрите са интимно ангажирани в тези процеси, с множество минерангеи, показващи изкривено изразяване в мастна тъкан, кръв и други метаболитни органи на лица със затлъстяване.

мирнаси, които насърчават адипогенезата и натрупването на мазнини

Няколко IRNAs действат като про-адипогенни фактори. miR-143 е един от най-изследваните. Тя насърчава адипоцитната диференциация чрез насочване MAPK7[ и други гени, като по този начин се повишава изразяването на транскрипционните фактори като PPARγ и C/EBPα. Преекспресията на MIR-143 в преадипоцитите ускорява тяхното превръщане в зрели адипоцити, а нивата му са повишени както в подкожна, така и висцерална мастна тъкан от пациенти със затлъстяване. По същия начин miR-17-92 (включително MIR-17, MIR-20a, и miR-92a) се регулира положително от адипогенеза чрез инхибиране на тумора подтискащия Rb2/p130, което нормално потиска трансформацията на тумора [P:5]] (включително .

Друг про-обесогенен MINA е miR-21. Той цели PTEN, негативен регулатор на пътя PI3K/Akt, като по този начин се насърчава адипогенезата и инхибира липолизата. Освен това ]miR-132 е доказано, че подобрява адипогенезата чрез насочване SIRT1[ и насърчава изразяването на PPARγ. Повишените нива на тези мирени в затлъстяването, в съответствие с повишения индекс на мастната маса и телесна маса (BMI). Също така се наблюдава нарастващо доказателство, че MIR-26b играе роля в адипогенезата чрез насочване на ADAM17 и регулиране на сигнала на нот към нот.

мирнаси, които регулират липидния метаболизъм и разходите за енергия

Освен адипогенезата, IRNAs контролират съхранението и окислението на липидите miR-33[ се кодира в рамките на интронните клетки на гена SREBF2 и играе централна роля в холестерола и хомеостазата на мастни киселини. То пресява експресията на няколко гена, участващи в холестерола ефлукс (напр. ABCA1, ABCG1), β- окислята на мастни киселини (напр. CPT1A, PRKCA1) и сигнализирането на инсулин (напр. IRS2). В черния дроб, свръхекспресията на мир- 33 намалява HDL холестерола и повишава чернодробното съдържание на липидите, насърчавайки стеатозата. В мастната тъкан, MIR-33 нарушава mhoxioxil функцията и brunctionта на бялата мастна тъкан, намалява разходите за енергия.

miR-155 е друга IRNA с важни метаболитни функции. Тя е с регулирани в мастната тъкан на затлъстели мишки и хора. Възстановяването на MIR-155 в адипоцитите засилва експресията на термогенните гени като UCP1 и PGC1α[, насърчавайки образуването на адипоцити и увеличаването на енергийните разходи. Обратно, дефицитът на MIR-155 води до затлъстяване и инсулинова резистентност, когато мишките се хранят с високо съдържание на мазнини. Освен това, miR-27a е отрицателен регулатор на адипогенезата и натрупването на липиди.

Възпаление на РНК в мастна тъкан

За целите на това, че в някои случаи, в някои случаи, в някои случаи, има данни за случаи на тежки наранявания, които са свързани с тежки наранявания, но не са свързани с други, а са свързани с други инфекции.

Микро РНК при диабет тип 2

Диабет тип 2 (T2D) се характеризира с инсулинова резистентност в периферните тъкани и прогресивната дисфункция на β- клетките, водеща до хипергликемия. Изчерпателни доказателства уличават мираноза както при започване, така и при прогресия на T2D. Многобройните циркулиращи минерални миранки служат като биомаркери за ранно откриване и стратификация на риска. Освен това вътреклетъчните мирна в черния дроб, мускулите, мастната тъкан и панкреатичните островчета директно модулират сигналите на инсулин, поемането на глюкоза и инсулиновата секреция.

миrнаси повлияващи инсулиновата чувствителност

В черния дроб miR-29a/b/c членовете на семейството са повишени със затлъстяване, инсулинови устойчиви условия. Те се насочват ]IRS1, AKT2[ и PPARGC1A (PGC1α), като по този начин намаляват сигнала на инсулин и насърчават глюконеогенезата. Понижава чувствителността на инсулина и намалява производството на глюкоза в хепатоцити. По същия начин miR-103 и MIR-10 се регулират в черния дроб на мишките. Тези мидрази:8]]

В мастната тъкан miR-143 и miR-145 допринасят за инсулиновата резистентност чрез насочване AKT1[ и IRS4[. Повишените нива на тези мираноза висцерални мазнини, съотнасящи се с намалената Akt фосфорилация и нарушената транслокация на GLUT4. В скелетните мускули miR-133b е сринат на диабетните пациенти, а свръхпресията подобрява усвояването на глюкозата чрез [[FLT: 10]GLUT4 регулация. ]]]MIR-181a[LT:13] е с ниска чувствителност на инсулина; тази реакция се понижава от страна на инсулина; и се понижава от другата страна на инсулина.

минокса и панкреатична β- клетъчна функция

Микронефрите са от съществено значение за развитието на β- клетките, пролиферацията и инсулиновата секреция. мир- 375 е един от най-разпространените минерални клетки в панкреасните изолети. Тя се изисква за нормална маса и функция на β- клетките. Целевата заличаване на MIR- 375 при мишки води до намаляване на пролиферацията на β- клетките и до намаляване на глюкозо- стимулираната инсулинова секреция. Обратно, свръхекспресията на MIR- 375 предпазва β- клетките от апоптоза, индуцирана от липотоксичност и стрес на ER, отчасти чрез насочване PDK1 и JAK2. ]]]]]миР-7 също е силно изразена в β-клетки и инхибира клетъчната секреция чрез насочване на МТЗ в Т2- 7-д.

Други ключови минерални клетки включват miR-200 family членове, които се индуцират от хипергликемия и оксидативен стрес. Те насърчават β-клетъчната апоптоза чрез репресиране ]Bcl2[ и активират p53 пътя. miR-30d[ и miR-124a модулираща инсулинова секреция чрез насочване ROCK1[] и ]FOXA2, съответно. Освен това ]MIR-204] е доказано, че инсулиновата секреция се инхибира чрез насочване на инсулина към инсулина, като се насочват към инсулин 1 и 2 гените, и неговите нива са повишени в диабетна е свързана с si.

Циркулиращи МИНК като биомаркери за Т2D

Циркулиращите МИРНА са стабилни в кръвта и могат да бъдат измерени неинвазивно, което ги прави привлекателни като диагностични и прогностични биомаркери. Специфичните подписи на МИРНА са идентифицирани при пациенти с T2D. Например, намалени нива миР-126 в плазмата са свързани с нарушени ангиогенни отговори и повишен риск от усложнения на диабета. Повишени ]миР- 29а и миР-133b[ в серумен корелира с инсулиновата резистентност и гликемичния статус. Панели на МИРНА, като тези, включително МиР-15a, МИР-223, и МИР- 28- 3p, показват, че са в процес на клинично проучване с голям мащаб на валидиране.

Терапевтични потенциал и предизвикателства при насочване на IRNAs

Способността на миранките да регулират едновременно няколко генни цели ги прави привлекателни за терапевтична интервенция. Съществуват две основни стратегии: инхибиране на свързаните с болестта минерални РНК, използвайки ангомири или минерални гъби, и възстановяване на защитните минерални минерални клетки, използвайки синтетични мимикси.

Антагомир подходи в предклинични модели

Както бе споменато, инхибирането на miR-103/107[ с антисензорни олигонуклеотиди подобрява инсулиновата чувствителност и понижава кръвната захар при диабетни мишки. Подкожното предаване на тези инхибитори води до широко усвояване от черния дроб и мастната тъкан. При все това, дългосрочното инхибиране на MIR- 33 , което води до повишена чернодробна стеатоза в някои проучвания, като подчертава необходимостта от внимателно дозиране и мониториране. [[FLT: 34]]МиР- 21 намалява адипогенезата и подобрява чувствителността на инсулина към високофабрично хранени мишки. Другата новопояваща цел ]]

мирнамикс за възстановяване

Например, системното приложение на ]]мир-155 имитира използването на мастни наночастици повишени разходи за енергия и намалено затлъстяване при мишки. По подобен начин, доставката на миР-26а мимимимики може да е необходима в зависимост от тъканта и болестта. Предизвикателство включват осигуряване на това, че се зареждат в комплекса RISC, без да се задействат външни ефекти или активиране на вродената имунна система. Химически модификации като 2′-O-метил и заключена нуклеинова киселина (LNA).

Предизвикателствата и безопасността при доставяне

[FLT0] This Nature Reviews Milciran [FLT:] [FLT:]. [FLT:]

Бъдещи насоки и клинични перспективи

Първо, ролята на извънклетъчните мирна (напр. екзосомални мирна) в междуорганната комуникация се развива бързо. Адипозираните екзозоми, съдържащи MIR-155, MIR-27a или MIR-222, могат да пътуват до черния дроб, мускулите или панкреасните островчета, да модифицират инсулиновата чувствителност и β-клетъчната функция.

Второ, единичните и пространствените транскриптоми са по-точно насочени към клетъчно-видовата експресия на IRNA в мастната тъкан и изолатите тъкани, предлагащи цели с по-висока разделителна способност. Например, IRNAs, изразени специално в мастна тъкан макрофаги срещу адипоцити, могат да бъдат насочени по-точно. Трето, комбинаторни терапии, които едновременно модулират множество миrна (напр., използвайки единични полицистронови антигомир) могат да постигнат синергични ползи. Четвърто, безпристрастни скрининг методи, като CRISPR-Cas9 екрани, за да се идентифицират мирна цели, да продължат да разкриват нови регулаторни мрежи. Накрая, идентифицирането на циркулиращите мирна подписи като неинвазивни биомаркери за ранно диагностициране и проследяване на прогресията на затлъстяването и T2D напредва.

Освен това, разработването на специфични за тъканите системи за доставка на IRNA, като например пептид-конюгирани наночастици или инженерни екзозоми, има обещание за намаляване на нецелевите ефекти. Персонализирана терапия с IRNA, базирана на индивидуален профил на експресия на IRNA и генетичен фон е друг хоризонт. С разбирането ни за IRNA биология се задълбочава и с появата на нови технологии, микронекологичните лекарства вероятно ще станат неразделна част от бъдещите подходи за прецизност на медицината при затлъстяване, диабет и свързаните с тях усложнения.

Заключение

МикроНІІ са основни регулатори на сложните молекулярни мрежи, в които се намира затлъстяването и диабет тип 2. Те влияят върху адипогенезата, липидния метаболизъм, възпалителните реакции, инсулиновия сигнал и преживяемостта и функцията на β- клетките. Дисрегулацията на специфични минерални мрежи допринася за патогенезата на тези метаболитни нарушения и предклиничните проучвания показват, че манипулирането на нивата на мирна може да подобри метаболитните резултати. Въпреки предизвикателствата при доставянето, стабилността и безопасността, развитието на терапевтичните средства, базирани на МИРНА, остава обещаваща граница.