Ролята на фармакологията в персонализирането на затлъстяването и диабета

Този генетичен пейзаж осигурява суровината за фармакогеномичното тестване. Предизвикателството е да се преведат тези асоциации в ефективни клинични насоки.

Фармакогеномика при лечение на затлъстяването

Идентифициране кой ще отслабнете и с кой наркотик

Само около 60 .70 % от пациентите, предписани orlistat, urrglutide, или фентермин готопирамат постигат клинично значима загуба на тегло в клинични изпитвания. Фармакогеномиката може да стесни разликата. Например, GLP годежният агонист ликроглутид работи като имитира инкретинов хормон, който забавя стомашното изпразване и намалява апетита. Общи варианти в GLP1R генната промяна рецепторно изразяване и свързващ афинитет. Пациентите с определени хаплотипи губят значително повече тегло и изпитват по-малко стомашно-чревни странични ефекти, докато тези с други варианти се ползват с малка полза.

По същия начин фентермин (аденергичен агент) се метаболизира основно от чернодробния ензим CYP2D6. Около 7 год. 10 % от населението са бедни CYP2D6 метаболизмаатори; те са по-склонни към нервност, повишена сърдечна честота и безсъние при стандартни дози. Предлечение фармакогеномичен тест може да идентифицира тези индивиди, което предизвиква по- ниска начална доза или преминаване към различен клас лекарства.

Друг обещаващ пример е setmelanotide, меланокортин нит4 рецептор (MC4R) агонист, одобрен за редки затлъстяване поради пропиомеланокортин (POMC), PCSK1, или лептин рецептор дефицит. Без генетични тестове, тези пациенти са диагностицирани само чрез скъпи и време . Консумиране ендокринни работни прозорци.

Ролята на полигенетичните рискови резултати

Повечето случаи включват допълнителен ефект на много малки варианти на ефекта. Изследователите сега използват полигенни рискови резултати (PRS) да прогнозират цялостна чувствителност и все повече, лекарствена реакция. Високият PRS за BMI може да покаже, че пациентът ще изисква многостепенен подход на наркотици или комбинирана терапия от самото начало, докато ниско PRS може да означава промени в начина на живот самостоятелно. Докато PRS все още не е стандартна практика, няколко големи здравни системи пилотират използването му за насочване на препоръки за Бариатрична хирургия или анти-зависимост фармакотерапия.

Подкрепа за клинично решение за Отслабване лекарства

FDA е одобрила шепа фармакогеномични етикети за анти-зависимост лекарства. Например, етикетът за orlistat отбелязва, че ефикасността му не е силно повлияна от генетиката, но етикета за ]naltraxone/buпропион включва информация за CYP2B6 полиморфизми, които засягат метаболизма на бупропион. Клиника може да използва тези данни, за да коригира дозите или да избегне лекарството при пациенти с лошо състояние на метаболизиране. Тъй като електронните здравни записи все повече интегрират геномни данни, решението-подкрепата сигнали ще се отрази на проблемните генетични профили преди да бъде написана рецептата.

Фармакогеномика при лечение на диабет тип 2

Метформин: лекарството Бедрок, не за всички

Метсман е първата линна терапия за диабет тип 2, но до 30 % от пациентите не постигат адекватен гликемичен контрол, и 5 год. % развиват непоносими стомашно-чревни странични ефекти. Генетичната промяна в органична катион транспортер 1 (OCT1), кодирана с SLC22A1, повлиява поемането на метформин в черния дроб. Лица с загуба на функциите в OCT1 са намалили ефикасността на метформин и могат да се нуждаят от по- високи дози горни горни ...], но същите варианти също увеличават риска от лактатна ацидоза, рядко, но сериозно неблагоприятно събитие.

Sulfonylureas: A Success Story in Генотип-Guided Adduction

Генът KCNJ11 кодира ключова субединица на този канал. Специфичният вариант, KNJ11 E23K, е свързан с по- голямо освобождаване на инсулин и по- висок риск от хипогликемия със сулфанилурейно лечение. Пациентите, които носят алела, имат подчертано засилено повлияване на лекарството . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

По същия начин, вариантите на TCF7L2 прогнозират слаб отговор към сулфанилурейни. Проучване при ]Диабетес Кари показва, че TCF7L2 рисковите allele носители имат значително по- малко намаление на HbA1c в сравнение с не-кориерис след шест месеца лечение. За тези пациенти, инхибитор DPP- 04 или SGLT2 инхибитор може да бъде по- добър първи избор.

DPP-4 Инхибитори и GLP-1 Агонисти Рецептори

Терапиите на базата на Incretin-базираните GLP-1 са насочени към пътя GLP-1. GLP1R генът приютява общи SNPs, които променят рецепторната функция. Например rs6923761[ вариантът е свързан с по-голяма загуба на тегло и HbA1c намаляване с лираглутид, докато други варианти не показват полза. В проспективно проучване пациентите с благоприятния GLP1R генотипът е имал два пъти по-висок процент на постигане на HbA1c под 7 % в сравнение с тези с неблагоприятния генотип.

DPP ... . инхибитори (напр., ситаглиптин, саксаглиптин) също показват фармакогеномични различия. Полиморфизмите при DPP4[[ FLT: 1] самият променя лекарствената връзка и вариантите в [[FLT: 2]TCF7L2[[[ FLT: 3]]] път, който се променя надолу по веригата инкретин сигнализира. A 2022 мета... анализ заключава, че генотипът . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

SGLT2 инхибитори (напр., емпаглифлозин, дапаглифлозин) по- ниски нива на кръвната глюкоза чрез блокиране на бъбречната глюкозна реабсорбция. Генът SLC5A2 кодира SGLT2 телепорта. Редките загуби на ралната глюкоза при SLC5A2[ причинява фамилна бъбречна гликозурия и прави лекарството ненужно го прави годно за пациента, който вече е разлял глюкоза в урината. Нередовно, често срещаните варианти, които увеличават SGLT2 изразяването, могат да изискват по- висока експозиция за нерезите. Фармакогеномичното изследване за [[FLT: 4]SLC5A2 и свързаните с него бъбречни транспортери все още не е рутинно, но ранни доказателства предполагат, че може да предотврати ненужното излагане на нерезите.

Инсулинова терапия: Възникваща граница

Фармакогеномиката на инсулина е по- сложна, защото екзогенният инсулин заобикаля организма със собствената секреция. Обаче, вариации в инсулиновите рецептори (INSR) и инсулиновите сигнали за пътен път [ (напр., IRS1, IRS2)) засягат периферната чувствителност на инсулина. Разработени са определени [[FLT: 8]IRS1[[[FLT: 9] SNPs изискват много по- високи дози инсулин за постигане на гликемичен контрол и са изложени на по- голям риск от повишаване на теглото.

предизвикателства пред клиничното приемане

Липса на различни генетични данни

Повечето фармакогеномични проучвания са провеждани при популации на европейски предшественици. Вариантите, които имат значение при белите хора, могат да бъдат редки или да имат различни ефекти в африканските, азиатските или латиноамериканските кохорти. Например CYP2C9*2 и ] *3[ алелите, които влияят на метаболизма на сулфанилурея, са чести при европейците, но нечести в източноазиатците, където различните CYP2C9 вариантите са преобладаващи. Без приобщаващи референтни бази данни, фармакогеномичните прогнози могат да бъдат неточни за неекологични пациенти, които са изостряли здравните различия.

Разходи и възстановяване

Докато цената на генотипа е спаднала под $100 на тест за целева панел, възстановяването остава непостоянен. Медикаре и много частни осигурители покриват фармакогеномични тестове само за специфични лекарства (напр. варфарин, клопидогрел), но не и за затлъстяване или диабет лекарства. Извън джокер разходи може да бъде $200 год. $500, значителна бариера за нископлатени пациенти. Здравните икономически анализи показват, че генотипът на предписване може да спести пари чрез намаляване на неблагоприятни събития и неуспешни лечения, но платците се нуждаят от по-реални данни за актуализиране на политиките си.

Образование и работен поток на доставчика

Повечето лекари по първична грижа и ендокринолози имат малко обучение по интерпретация на фармакогеномични резултати. А 2023 проучване установи, че по-малко от 20 % се чувстват уверени в поръчване или действие на фармакогеномичен тест за диабет лекарства. Интеграцията на клинично решение подкрепа в електронни медицински записи може да помогне, но сигналите трябва да бъдат ясни и възможни. Освен това, няма обединени насоки от големи организации като Американската асоциация за диабет (АДА) или Ендокринното дружество за рутинни фармакогеномични тестове, оставяйки клиники без стандарт, който да се следват.

Етични и регулаторни хърби

Резултатите могат да бъдат използвани от застрахователи или работодатели за дискриминация, въпреки че Законът за недискриминация на Генетичната информация (GINA) предлага някои федерални защити. FDA публикува списък на освободените устройства за диагностика на компаньонки, но нито един не е специално за затлъстяване или диабет лекарства. Тази регулаторна разлика означава, че много фармакогеномични тестове се предлагат на пазара като гонформационни, а не медицински необходими, ограничаване на тяхната интеграция в рутинна грижа.

Бъдещи напътствия: Към Genomically Ръководство Стандарт за Грижа

Изследвания за големи и големи приложения

В следващото десетилетие ще се видят резултатите от големите проекти за изпълнение. Всички Нас Научноизследователска програма] в САЩ събира геномни данни от един милион различни участници. Анализите от тази група ще разкрият нови фармакогеномични асоциации за лекарства за диабет и отслабване, които са от значение за предшествениците, които понастоящем са слабо проучени. По същия начин, UK Biobanks фармакогеномичната ръка вече е идентифицирала десетки значими взаимодействия на наркотици, които са валидирани в бъдещи проучвания.

Полигенни рискови резултати и машинно обучение

Вместо да се тества за единични гени, бъдещите подходи ще използват полигенни рискови резултати, комбинирани с клинични променливи (възраст, ИТМ, HbA1c, бъбречна функция) за генериране на персонализирано лечение горчица. . например, един модел машина .Наблюдение може да се предвиди, че пациент А има 85 % шанс за постигане на загуба на тегло с фентермин горямат, но само 30 % шанс с неглутид . . и че рискът от главоболие е повишена с първото. Такива инструменти се разработват от компании като няколко фармакогеномични стартиращи и ще бъдат тествани в прагматични клинични проучвания през следващите няколко години.

Директно на Генетични тестове на консуматора

23andMe и други компании директно да .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Комбинация от фармакология и метаболомика

Гените разказват само част от историята. Появяващото се поле на фармакометаболомиката измерва малки метаболити в кръвта или урината, за да отразява метаболитната активност в реално време. Комбинирането на фармакогеномични данни с профил на метаболизма може да осигури по-пълна картина на това защо лекарството не се получава. Например, пациентът може да има идеален генотип за метформин, но високи нива на циркулиращи клонираните аминокиселини, които се затъпяват ефекта на лекарството.

Клинични препоръки за днес

Въпреки предизвикателствата, клиниките вече могат да предприемат практически стъпки:

• Започни със семейна история и предшество. Силна семейна история на диабет или затлъстяване, особено ако отговорът на лекарства е бил слаб при роднини, може да намекне за нейните качества на лекарството.
• Постоянен тест за специфични лекарства със силни доказателства. Пример: Ако пациентът има тежка хипогликемична реакция, свързана със сулфанилурея, по време на титрирането, помислете за проверка KNJ11[ генотип. Ако не успеят да се справят с метформин в максимална доза без стомашно- чревни странични ефекти, помислете за SLC22A1 тестване.
• Използвайте наличните клинични насоки. Клинична Фармакогенетика Консорциум за прилагане (CPIC) предоставя безплатни, партньорски насоки за много лекарства, макар и все още не за повечето диабетни агенти.Проверете редовно уебсайта на CPIC за актуализации.
• Референтна за фармацевтична специалист. Някои академични медицински центрове и големи здравни системи са посветени фармакогеномика клиники, които могат да поръчат панели и да интерпретират резултатите.
• Документ и споделяне на констатации.[ Когато генетичната информация се използва за насочване на решение за предписване, документират обосновката в медицинското досие. Това помага за изграждане на база от доказателства и защитава от отговорност, ако възникне нежелано събитие.

Заключение: От обещание към практика

Фармакогеномиката предлага най-яркия път, все още извън пробния период на лечение и на лечението за затлъстяване и диабет. Генетичните подпори на лекарствена реакция при тези заболявания вече са достатъчно добре разбрани, че тестването може да подобри резултатите за смислена подгрупа пациенти год. особено тези с лоши отговори или странични ефекти на първо лечение. Пречки на разходите, различията в разнообразието и образованието на доставчика са реални, но непреодолими. За милиони пациенти, които се борят с тези хронични заболявания, тази промяна не може да дойде достатъчно скоро.