Разбиране тип 1 диабет

Диабет тип 1 (T1D) е хронично автоимунно състояние, при което имунната система погрешно атакува и унищожава инсулинопроизводителните бета-клетки, разположени в панкреаса. Това унищожаване обикновено води до абсолютен дефицит на инсулин, хормон, който е от съществено значение за регулиране на нивата на кръвната глюкоза. Без достатъчно инсулин, глюкозата се натрупва в кръвта, причинявайки хипергликемиемия, която може да увреди органи и тъкани във времето. T1D обикновено представя в детството или юношеството, но може да бъде диагностицирана на всяка възраст, включително зряла възраст (понякога наречен латентичен автоимунен диабет при възрастни или LADA). За разлика от диабет тип 2, който е силно свързан с инсулиновата резистентност и факторите на живот, които могат да спрат или да обърнат заболяването.

Генетичният компонент на диабет тип 1

Генетиката играе основна роля при определянето на индивидуалния риск от развитие на T1D. Въпреки че моделът на наследяване не е прост Mendelian, многобройни проучвания . Включително семейни изследвания, изследвания близнаци, и геном-широки изследвания за асоцииране (GWAS) . . са установили, че генетичните фактори представляват значителна част от чувствителността на заболяването.

  • Семейна история и полезност: Рискът от T1D в общата популация е приблизително 0,4%. Обаче, като първа степен относително с T1D повишава този риск значително: около 6% за братя и сестри, 3 ...4% за поколение на засегнат баща, и 2 ... 3% за потомство на засегната майка. Монозиготичните близнаци показват скорост на съответствие от 30 ...50%, в сравнение с около 6 ...10% за дизиготични близнаци, underscovering силния heritable компонент.
  • ХЛА регион . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Полигенна архитектура: Отвъд HLA региона, над 60 не-HLA лоци са идентифицирани, че модулирането на T1D риск. Те включват гени, участващи в имунна регулация, инсулинов израз, и T-клетка активиране. Примери включват инсулин ген (INS) променлива брой tandem повтаря (VNTR), което засяга инсулиновия израз в тимуса; PTPN22, участващи в T-клетките рецептор сигнал; CTLA4, коинхибиторен молекула; и IL2RA (CD25), алфа веригата на IL-2 рецептора. Всеки от тези locis допринася за малък ефект, но кумулаторно променят имунния баланс и прага за развитие на автоимунна.

Ключови генетични фактори в детайлите

  • HLA клас II Genes: Основните рискови хаплотипи са DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (DRB3) и DRB1*04:01-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (DR4) Тези хаплотипи водят до изразяване на молекулите HLA, които ефективно представят бета-клетъчни автоантигени (като инсулин, GAD65, IA-2 и ZnT8) до CD4+ T клетки, иницииращи автоимунната каскада.
  • Инсулин Ген (INS): Променлив брой тандем повтаря (VNTR) преди инсулиновия ген засяга нивото на инсулиновия израз в тимуса. Класът I VNTR алели (по- къси повторения) води до по- ниско тимично инсулиново изразяване, намаляване на централната толерантност и позволява на инсулин-реактивни Т клетки да избягат от изтриване. Това води до повишен риск от T1D.
  • Други гени за чувствителност: PTPN22 (rs2476601) кодира тирозинова фосфатаза, която понижава активирането на Т-клетките; вариантът на риска намалява този контрол. CTLA4 полиморфизми (напр. RS3087243) засягат изразяването на молекулата на CTLA-4, имунна контролна контролна точка. IL2RA (rs12251307) променя баланса между регулаторните T клетки (Tregs) и ефектор T клетки. Допълнителни гени като IFIH1 (включени в чувствителността на вирусна РНК) и BACH2 (трансценал регулатор) внет и адаптивен имунитет към T1D риск.

Влияние върху околната среда върху диабет тип 1

Генетичната чувствителност сама по себе си не е достатъчна, за да причини T1D; факторите на околната среда са съществени фактори, които започват или ускоряват автоимунния процес. Бързото покачване на честотата на T1D през последните няколко десетилетия, особено в западнозападните страни, сочи силно към промяна на експозицията на околната среда. Освен това тенденцията на развитие се е променила по-младо, което предполага, че предизвикват по-рано в живота. Изследователите са идентифицирали няколко кандидат-екологични фактора, въпреки че точните приноси и взаимодействия остават активни области на разследване.

Вирусни инфекции

Епидемиологичните и лабораторните данни подкрепят ролята на вирусните инфекции, като например коксаквирус B гон в развитието на T1D. Вирусната инфекция може да предизвика автоимунизация чрез няколко механизма: молекулярната имитация (вирусни протеини, наподобяващи бета-клетъчни антигени), активирането на случайните наблюдатели (промяна, насърчаваща самоантигенното представяне), или прякото увреждане на бета клетките. Проучванията DAISY и TEDDY показват, че ентроретровирусните инфекции, открити в изпражненията или серума, са свързани с повишен риск от изолати автоантитела при генетично рискови деца. Други вируси, включително ротавирус, цитомегаловирус и Epstein-Barr вирус, също са били изследвани.

Диетични фактори

Въпреки това, в някои случаи, в някои случаи, може да се очаква, че може да се очаква да се получи по-висока концентрация на витамин D, тъй като се наблюдава увеличение на риска от намаляване на риска от развитие на T1D.

Витамин D недостатъчност

Ниските нива на витамин D по време на бременността и ранния живот са последователно свързани с по-висок риск от T1D. Витамините действат върху имунната система чрез витамин D рецептор (VDR), изразен върху антиген-представящи клетки и Т клетки. Полиморфизмите в гена VDR също са свързани с T1D чувствителност. Слънчевата експозиция, хранителния прием и добавянето на всички влияят на витамин D статус; географската промяна в честотата на T1D корелира обратно с експозиция на UVB.

Географско местоположение и сезона

Честотата на T1D варира драстично по географски регион. Финландия има най-висок процент в света (~65 нови случаи на 100 000 деца/година), докато Китай и Венецуела имат много ниски темпове (<1 на 100 000). Този северо-юг градиент вероятно отразява комбинация от генетични прародители, витамин D синтез, и инфекциозни модели на заболявания. Сезоналност на раждане и диагноза гонабдим с повишена T1D начало през есента и зимата . Също така поддържа ролята за вирусни инфекции и витамин D нива като спусъки.

Микробиом на Гут

Няколко проучвания са наблюдавали разлики в състава и разнообразието на микробиотата в червата между децата, които напредват към T1D и тези, които остават здрави. Редуцирано разнообразие и небалансирано съотношение на фибрикутите към бактерията са били отбелязани преди год. Специфичните бактериални щамове, като Бифидобактерия, Larcitus[, и някои бактерии, произвеждащи бутират, могат да повлияят на чревната пропускливост и лигавичен имунитет, като по този начин се модифицира бета-клетъчна автоимунност. Проучването TEDDY продължава да проследява микробиома промени и тяхната корелация с автобиомната форма на автобиоза.

Стрес и други фактори

Въпреки това, епидемиологичните данни остават смесени. Другите фактори, които се разследват, включват ролята на почистване на продукти и хигиена[[FLT:] (по-скоро хипотезата за хигиенна експозиция предполага, че липсата на ранно неогъваема експозиция допринася за имунна дисрегулация), [[FLT:]]] тегло на раждане и възраст на майката и еротични събития като доставка на цезаран и неонатални инфекции.

Комплексът Интерплей между генетиката и околната среда

Диабет тип 1 не се развива, освен ако генетично предразположеният индивид не срещне правилния екологичен спусък в уязвимо време. Това генно-екологично взаимодействие е централно за болестта .

Взаимодействие генно- Околна среда

Някои генетични варианти могат да повишат риска от T1D само когато се комбинират с конкретни екологични експозиции. Например, лицата, носещи високорискови HLA хаплотипи са по-податливи на ентеровирусно тригонитирани автоимунитет. Генът IFIH1, който кодира сензор на вирусна РНК, има варианти, които променят имунния отговор към ентеровируси; алелите на риска могат да усилят възпалителния отговор към инфекцията, увеличавайки вероятността от увреждане на бета-клетките. По същия начин, защитни HLA алели могат да заглушат ефекта на вирусните задействания.

Време на . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Първите няколко години от живота представляват по-силни ефекти от експозицията на непрозрачност, когато имунната система е невалидна и се установява толерантност. носталгия към краве мляко преди 3 месеца, ранно въвеждане на глутен, и ентроцептивни инфекции по време на ранна детска възраст всички изглежда да имат по-силни ефекти от експозиции по-късно в детството. Проучването TEDDY показва, че изолето автоантитела обикновено се появяват между 1 и 3 годишна възраст, което показва, че автоимунният процес е иницииран рано. По този начин, превантивни интервенции, като перорален инсулин или антивирусни . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Епигенетични механизми

Факторите на околната среда могат да предизвикат постоянни промени в генната експресия чрез епигенетични модификации на ДНК метилацията, хистоновите модификации и некодиращите РНК без промяна в ДНК-последователността. Например, витамин D може да повлияе на метилационния статус на гените, свързани с имунната система. Вирусните инфекции могат да предизвикат промени в метилационните модели на HLA или инсулинов ген лоци. Изследванията на монозиготичните близнаци несъгласуваност за T1D разкриват епигенетични различия в гените, участващи в имунната функция и бета-клетъчната биология. Разбирането на тези епигенетични белези може да доведе до биомаркери на предстоящо заболяване и потенциални цели за намеса в околната среда.

Текущи изследвания и бъдещи насоки

Изследванията на генетичните и екологичните основи на Т1Д са навлезли във вълнуваща фаза на превода, като няколко големи консорциуми и клинични проучвания са довели до напредък.

Генетични изследвания и прецизна медицина

Големите мащабни проекти по Genetics Consort, TEDDI) продължават да идентифицират редки варианти на кодиране и структурни варианти, които допринасят за риска от T1D. Полигенните рискови показатели (PRS) се усъвършенстват, за да идентифицират рисковите индивиди в общата популация с по-голяма точност. В бъдеще PRS, съчетана с фамилна история и автоантитела за откриване на заболявания, могат да позволят ранна интервенция. Освен това генетичните изследвания са открити пътища, които могат да бъдат насочени към съществуващи наркотици например, вариантът на риска PT PN22 предполага потенциална полза от тирозинните инхибитори на фосфатазата.

Изследвания и проучвания за околната среда и превенция

Тези проучвания имат за цел да определят причините за причините за това.

  • Орални проучвания с инсулин (напр. TrialNet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Антивирусни интервенции се оценяват с използване на плеконарил или други ентеровирусни капсидни инхибитори, за да се предотврати прогресията от автоантитела до клиничен диабет.
  • Vitamin D additives[ в ранна детска възраст и в ранна детска възраст се тества в големи, плацебо контролирани проучвания.
  • Диетарни модификации[ като забавяне на въвеждането на глутен се изпитват в проучването BABYDIET и други.

Имунотерапия и защита на Бета-кел

Терапиите имат за цел да запазят остатъчната функция на бета- клетките при диагностициране или да предотвратят прогресия в предклиничния стадий.

Заключение

Диабет тип 1 възниква от пресичането на наследения генетичен риск и екологични фактори, които определят етапа за автоимунно унищожаване на бета клетките. HLA регион остава най-силният генетичен определящ, но все по-все по-всеобхватни полигенни модели и епигенетични проучвания са облекчаване на способността ни да се предскаже и може би в крайна сметка да се предотврати болестта. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

За повече информация относно изследване на диабет тип 1 посетете JDRF и Национален институт по диабет и разяждане и бъбречни болести (NIDDK). Проучването TEDDY може да бъде намерено на ] плюшено обучение.org.