Table of Contents

Разбиране на връзката между GLP-1 реципрочни агонисти и постоянна кашлица

Рецепторите на Glucagon-подобен пептид- 1 (GLP-1) рецепторни агонисти са станали крайъгълни терапии при лечението на диабет тип 2 и затлъстяване. Медикации като семаглутид, лирекглутид, дулаглутид и тирзепатид (които също са насочени към ГИП рецептори) предлагат значителни ползи при гликемичен контрол и намаляване на теглото. Въпреки това, като всички фармактерати, те идват с потенциални странични ефекти. Докато стомашно-чревните симптоми като гадене, повръщане и диария са добре документирани, упоритата кашлица е по-рядко обсъждана, но клинично значим неблагоприятен ефект, който може да повлияе на лечението придържане и качеството на живот на пациента.

За пациентите, които развиват хронична кашлица след започване на лечение с GLP- 1, симптомът може да бъде болезнен и може да доведе до преждевременно прекратяване на друго ефективно лекарство. Разбирането на механизмите, признаването на клиничното представяне и прилагането на стратегии за управление на доказателства са от съществено значение за клиниките и пациентите.

Механизъм зад GLP-1 Агонист-индуцирана кашлица

Патофизиологията на кашлица, индуцирана от GLP- 1 рецепторни агонисти, не е напълно разбрана, но са предложени няколко реалистични механизма въз основа на клинични наблюдения и фармакологични свойства.

Активиране на Vagus Nerve

GLP- 1 рецепторите са изразени широко в цялото тяло, включително в централната нервна система и периферните автономни пътища. Активирането на GLP- 1 рецепторите на вагал аферентни неврони може да предизвика рефлексни пътища, които стимулират центъра на кашлицата в медула продълговата. Този механизъм е аналогичен на това как ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) инхибиторите причиняват кашлица чрез натрупване на брадикинин, въпреки че специфичните пътища се различават. Ваговият нерв играе централна роля в кашлицата рефлекс, и повиши вагалния тонус от GLP- 1 рецепторен агонизъм може да намали прага за кашлица.

Локално дразнене на респираторния тракт

Някои GLP- 1 рецепторни агонисти се прилагат подкожно, но местните ефекти на мястото на инжектиране малко вероятно биха обяснили кашлицата. Въпреки това, има доказателства, че в дихателните пътища има рецептори GLP- 1 в епител и гладка мускулатура. Директната стимулация на тези рецептори може да предизвика бронхиална хиперреакция или раздразнени сетивни нервни окончания във фаринкса и ларинкса.

Гастроезофагеален рефлукс и аспирация

Това забавяне на стомашното изпразване може да влоши стомашно-езофагеалната рефлуксна болест (GERD). Микро- аспирация на стомашното съдържание в дихателните пътища е добре установена причина за хронична кашлица. Комбинацията от забавена стомашна подвижност и релаксация на по-ниския хранопроводен сфинктер (потенциално повлиян от GLP-1 сигнализиране) може да създаде перфектна буря за рефлукс- свързана кашлица. Това е особено важно при пациенти със затлъстяване, които вече имат по-голямо разпространение на ГЕРБ.

Имунологични или възпалителни механизми

Въпреки че е по-малко характерно, има някои спекулации, че GLP- 1 рецепторните агонисти могат да модулират имунните отговори в дихателните пътища. GLP- 1 има противовъзпалителни свойства в някои тъкани, но ефектите му върху възпалението на дихателните пътища са сложни. Рядко се съобщават реакции на свръхчувствителност, включително уртикария и ангиоедем, при GLP- 1 агонисти, а кашлицата може да бъде проява на нискостепенен отговор на свръхчувствителност.

Епидемиология и профил на пациента

Кашлицата не е сред най- честите нежелани реакции, изброени в информацията за предписване на GLP- 1 рецепторни агонисти, но клиничните проучвания и постмаркетинговото наблюдение я определят като призната нежелана реакция с променлива честота.

Честота при клинични изпитвания

В програмата SUSTAIN за семаглутид кашлицата е докладвана при приблизително 2 ...5% от пациентите, в сравнение с 1 ... 2% от плацебо. Проучването LEADER за ливърглутид отбелязва леко повишаване на респираторните симптоми. Докато тези числа са скромни, абсолютният брой пациенти, изложени на GLP- 1 агонисти в световен мащаб означава, че хиляди индивиди могат да изпитат този страничен ефект. Данните в реалния свят предполагат, че честотата може да бъде по- висока, тъй като клиничните проучвания често изключват пациенти със значителни коморбидии или полифармация.

Рискови фактори

Някои характеристики на пациента могат да предразположат лица да развият кашлица. Предшестващи респираторни състояния като астма или хронична обструктивна белодробна болест (COPD) могат да повишат чувствителността. Пациентите с базова ГЕРБ също са по-вероятно да изпитат кашлица, особено ако лекарството усилва рефлукс. Освен това, лица с анамнеза за кашлица с други лекарства (като АСЕ инхибитори) може да бъдат по-чувствителни към индуцирана от лекарството кашлица като цяло. Женски пол и по-възрастна възраст са предложени като потенциални рискови фактори, въпреки че данните не са здрави.

Времеви модел

Кашлицата обикновено се появява в рамките на първите няколко седмици до месеци от започване на лечението. Тя може да бъде доза-зависима, с по-високи дози по-вероятно да провокира симптоми. Някои пациенти имат кашлица периодично, докато други съобщават упорита ежедневна кашлица, която може да продължи месеци. В много случаи кашлицата постепенно се подобрява с времето, тъй като тялото се адаптира към лекарството, но при други тя продължава и налага намеса.

Клинична презентация и диференциална диагноза

Правилната диагноза на GLP- 1 агонисти-индуцираната кашлица изисква цялостна клинична оценка, за да се изключат други чести причини за хронична кашлица. Кашлицата обикновено е суха, непродуктивна и описва като гъделичкане или дразнещо усещане в гърлото. Често по-лошо през нощта или след хранене, което може да посочи рефлукс компонент. Пациентите могат да докладват свързани с прочистване на гърлото, дрезгавост, или усещане за буца в гърлото (глобус усещане).

Основни характеристики на GLP-1 Агонист-индуцирана кашлица

  • Сухи и непродуктивни: Малко до не phlegm производство, въпреки че понякога прочистване на гърлото може да доведе до скенери мукус.
  • Темпорална връзка с лекарства:[ Настройка след започване на лечение с GLP- 1 или след повишаване на дозата.
  • Отказ от инфекциозни симптоми: Няма треска, ринорея или системно заболяване.
  • Възможна постпрандиална екзацербация: [ По-лошо след хранене, особено големи хранения.
  • Нормално изследване на гръдния кош:[ Рентген на гръдния кош или томографска томография не показва белодробна патология.

Диференциална диагноза

Преди да се придаде кашлица към GLP- 1 агонист, клиниките трябва да изключат други етиология. Честите причини за хронична кашлица при възрастни включват синдром на кашлица на горните дихателни пътища (пост-назална капкова), астма (включително кашлица-вариант астма), ГЕРД, еозинофилен бронхит, и ACE инхибитор употреба. По-чести причини включват хронични инфекции (пертуси, туберкулоза), бронхиектази, интерстициална белодробна болест, и рак на белия дроб. Внимателно история, физически преглед, и целеви тестове (напр., спирометрия, гръдна образна диагностика, алергия тестване) са оправдани, особено ако кашлицата е тежка или придружавана от симптоми на червения флаг.

Влиятелна бележка:[ Кашлицата може да бъде симптом на COVID-19 или други респираторни инфекции. По време на сезоните на респираторни заболявания, трябва да се вземат предвид тестове за SARS-CoV-2, грип и други патогени, особено ако кашлицата е нова или влошаване.

Стратегии за управление на постоянна кашлица

Управление на упорита кашлица от GLP- 1 рецепторни агонисти изисква стъпка по стъпка подход, който балансира облекчаване на симптомите с поддържане на ползите от терапията. Следните стратегии са подредени от най-малко до най-инвазивни, и съвместно вземане на решения с пациента е от решаващо значение на всяка стъпка.

Дозировка Титриране и прилагане на времето за приложение

Оптимизиране на начина на приемане на лекарството често може да намали тежестта на кашлицата без да се компрометира ефикасността.

Започвай да бавничиш, давай бавно:[ Много агонисти на GLP-1 изискват протоколи за увеличаване на дозата. Пациентите, които развиват кашлица, могат да се възползват от по-бавна схема за титруване. Например, удължаване на продължителността с по-ниска доза с още 2 ... 4 седмици преди увеличаването може да даде на тялото повече време да се адаптира. Това е особено важно за семаглутид и тирзепатид, които имат многостепенни графици за увеличаване на дозата.

Превенция в сравнение с хранене:[ Приемането на лекарството със или непосредствено след хранене може да помогне на буферното локално дразнене. За лекарства, прилагани веднъж седмично, денят и времето на инжектиране могат да бъдат коригирани така че пиковите нива на лекарството да се появят по време на време, когато пациентът може да толерира симптомите по-добре.

Избягване на ребайзънта след дозиране:[ За пациенти, чиято кашлица е свързана с ГЕРД, съветвайки ги да останат изправени поне 30 .60 минути след приложението могат да намалят ретроспективните епизоди.

Подкрепящи и симптоматични мерки

Нефармакологичните и извънборсовите интервенции могат да осигурят значително облекчение.

  • Гърла бонбони и твърди бонбони: Смученето на бонбони стимулира производството на слюнка, която може да успокои сухо, раздразнено гърло. Ментол съдържащи бонбони имат лек анестетичен ефект.
  • Хидратори и парна вдишване:[ Сухото въздух може да влоши кашлица чрез изсушаване на дихателните лигавица. Използването на хладен микс овлажнител в спалнята или вдишване пара от купа с гореща вода може да помогне за поддържане на влага.
  • Хидрация:[ Консумация на топли течности като билков чай с мед може да покрие гърлото и да намали кашлица епизоди. Медът има леки противовъзпалителни и антимикробни свойства.
  • Избягване на дразнители:[ Цигарен дим (включително и вторичен дим), силни парфюми и замърсяване на въздуха може да изостри кашлица. Пациентите трябва да избягват тези задействания.
  • Диетарни модификации:[ Ако рефлуксът е фактор, допринасящ за това, избягването на големи хранения, пикантни храни, кофеин, и алкохол вечер може да намали постпрандиалната кашлица.

Фармакологични интервенции

Ако поддържащите мерки са недостатъчни, фармакологичните възможности могат да се разглеждат под медицинско ръководство.

Кашлица Подтискащи: Dextromethorphan е най-често срещаният свръх-отрицателен подтискащото кашлица. Действа върху центъра на кашлица в мозъка. За суха, непродуктивна кашлица, тя може да бъде ефективна. Бензонат, рецепта не-наркотичен подтискащото кашлица, работи с изтръпване стреч рецептори в белите дробове и дихателните пътища. И двете трябва да се използват за кратки срокове и по съвет на доставчик на здравеопазване.

Гърлата упойка спрейове: Местна упойка като фенол или бензокаин в орални спрейове може да осигури временно облекчение за дразнене на гърлото. Те обикновено са безопасни за краткотрайна употреба, но не трябва да се използват прекалено.

Анти-рефлукс Лекарства: За пациенти със съмнение, свързани с ГЕРБ кашлица, добавяне на инхибитор на протонната помпа (PPI) като омепразол или хистамин-2 блокер като фамотидин може да бъде от полза. Тези лекарства намаляват производството на стомашна киселина и могат да облекчат рефлуксните симптоми. Прокинетични агенти (напр. метоклоппирамид) не се препоръчват поради рискове от страничен ефект.

Орални антихистамини: [ Ако има съмнение за пост- носна капеща или алергична съставка, може да се опитат с антихистамини от второ поколение (напр. лоратадин, цетиризин).

Превключване или спиране на лечението

Когато кашлицата продължава въпреки оптимизирането и поддържащото лечение, може да се наложи промяна на лекарството.

Превключване в рамките на класа: Докато всички GLP-1 рецепторни агонисти могат да причинят кашлица, отделните пациенти могат да толерират един агент по-добре от друг. Например, пациент, който развива кашлица на семаглутид може да толерира лидраглутид или дулаглутид без проблем. Механизмът на кашлица може да бъде молекула-специфичен, и кръстосана реактивност не е гарантирана.

Превключване към други класове лекарства: Ако кашлицата продължава с множество агонисти на GLP- 1 или ако пациентът не може да понесе какъвто и да е агент в класа, трябва да се има предвид алтернативно лечение на диабета или затлъстяването. За диабет тип 2, SGLT2 инхибитори (напр., емпаглифлозин, дапаглифлозин) предлагат гликемични ползи и сърдечно-съдова/бъбречна защита, без да причиняват кашлица. DPP-4 инхибитори (напр. ситаглиптин) имат по- ниска честота на стомашно- чревни странични ефекти и могат да бъдат разумна алтернатива, въпреки че те са по-малко мощни за отслабване. За първичното лечение на затлъстяване, други опции включват илилистат, фентермин-топирамат, бупропион-налтрексон и метаболитна хирургия.

Диспродължение: В редки случаи, когато кашлицата е тежка, инвалидизираща, или придружена от засягащи симптомите, преустановяване на агониста на GLP-1. Кашлицата обикновено отзвучава в рамките на дни до седмици след спиране на лекарството. Пациентите никога не трябва да спират лекарството рязко без консултация с предписващия ги, тъй като основното състояние се лекува (диабети или затлъстяване) изисква текущо управление.

Кога да потърсиш медицински съвет

Макар че много случаи на GLP- 1 агонисти- индуцирана кашлица са доброкачествени и управляеми, има ситуации, които налагат бърза медицинска оценка.

Симптоми на червения флаг

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако кашлицата е придружена от някое от следните:

  • Дълбок дъх или затруднено дишане:[ Това може да означава бронхоспазъм, аспирация или алергична реакция.
  • Чест болка или стягане:[ Особено ако е смачкване, плеврит или излъчва към ръката или челюстта.
  • Кашляне на кръв (хемоптизис): Дори малко количество кръв изисква разследване.
  • Чиста или студени тръпки:[ Може да се посочи респираторна инфекция.
  • Стоенето или стридор: [] Може да показва ларинкса оток или засягане на гласовия мозък.
  • Признаци на анафилаксия:[ Подуване на устните, езика или гърлото; затруднено преглъщане; кошери; или замайване.

Тези симптоми предполагат процеси извън простите, индуцирани от лекарството кашлица и изискват бърза диагностика на изследвания, включително изследване на гърдите, белодробна функция тестове, и евентуално се отнасяне към пулсолог.

Устойчива кашлица над 8 седмици

Хронична кашлица с продължителност повече от 8 седмици, дава възможност за цялостна оценка, дори и при липса на червени знамена. Насоките на Американския колеж на Чест Лекарите препоръчват систематичен подход, който включва изключване на общи причини (астма, ГЕРД, синдром на горните дихателни пътища кашлица) преди да се придаде кашлица към лекарство. Рентгенова снимка на гърдите е разумен първоначален тест, и спирометрия с бронходилататор тестване може да помогне за идентифициране на окултна астма.

Въздействие върху качеството на живот

Дори и без тревожни симптоми, кашлица, която значително уврежда съня, производителността на работата, социалните взаимодействия или психичното здраве трябва да се адресира проактивно. Пациентите не трябва да страдат в мълчание. Клиницистите трябва да питат специално за кашлицата при последващи посещения и да използват валидирани инструменти като въпросника Leicester Кашлица за оценка на въздействието.

Заключение

Въпреки че основните механизми включват вагал активация, локално дразнене, и рефлукс, систематичен подход към управлението може да помогне на повечето пациенти да продължат лечението успешно. Започвайки с оптимизиране на дозата и поддържащи грижи, напредвайки към фармакологични интервенции и обмисляйки смяна на лекарствата само когато е необходимо, позволява на пациентите да извлекат метаболитните ползи от агонистите на GLP- 1 без ненужен дискомфорт.

Клиницистите трябва да поддържат висок индекс на подозрение за индуцирана от лекарства кашлица при пациенти на лечение с GLP-1, които представят с нова суха кашлица, особено след като изключат други общи причини. Образователното обучение на пациентите за потенциала за кашлица, доброкачествен характер в повечето случаи, както и наличието на стратегии за управление могат да намалят тревожността и да подобрят придържането към тях.

За по-подробна информация относно фармакологията на GLP-1 рецепторните агонисти читателите могат да се консултират с База данни на PubMed за партньорски проучвания. Насоките на клиничната практика от ] Американската асоциация по диабет предоставя основани на доказателства препоръки за управление на диабета. Информация за предписване на FDA за отделните агенти изброява всички докладвани неблагоприятни ефекти. За хронична оценка на кашлицата Американският колеж по лекари в областта на гръдните кош публикува подробни насоки и ]Майо клиника предлага ресурси, ориентирани към пациента за управление на кашлицата.