Was sind SGLT2-Inhibitoren?

Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren sind eine Klasse von oralen Medikamenten, die für die Behandlung von Typ-2-Diabetes entwickelt wurden. Die Hauptwirkstoffe sind Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin und Ertugliflozin. Diese Medikamente zielen auf ein spezifisches Protein im proximalen gewundenen Tubulus der Niere ab, das normalerweise den größten Teil der gefilterten Glukose wieder in den Blutkreislauf aufnimmt. Durch die Hemmung dieses Proteins ermöglichen SGLT2-Inhibitoren die Ausscheidung von überschüssiger Glukose im Urin, wodurch der Blutzuckerspiegel unabhängig von der Insulinsekretion oder -wirkung gesenkt wird.

Der Vorteil von SGLT2-Inhibitoren liegt in ihrem insulinunabhängigen Mechanismus, da sie die Insulinfreisetzung nicht stimulieren, ist das Risiko einer Hypoglykämie bei der Verwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin relativ gering. Darüber hinaus führt die durch diese Medikamente induzierte Glukosurie zu einer milden osmotischen Diurese, die zu einer bescheidenen Senkung des Blutdrucks und des Körpergewichts beiträgt. Diese zusätzlichen Vorteile haben SGLT2-Inhibitoren in vielen Behandlungsalgorithmen zu einer bevorzugten Zweit- oder Drittlinienoption gemacht, insbesondere für Patienten mit etablierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder chronischen Nierenerkrankungen.

Jenseits der Glukosekontrolle: Herz-Kreislauf- und Nierenvorteile

Große kardiovaskuläre Endpunktstudien wie ]EMPA-REG-OUTCOME für Empagliflozin und CANVAS für Canagliflozin haben eine signifikante Reduktion von schweren nachteiligen kardiovaskulären Ereignissen (MACE), Krankenhausaufenthalten bei Herzinsuffizienz und Fortschreiten von Nierenerkrankungen gezeigt. Diese Vorteile scheinen zumindest teilweise unabhängig von der glykämischen Kontrolle zu sein und sollen Verbesserungen der Hämodynamik, Verringerung von Entzündungen und oxidativem Stress sowie Modulation der Myokardenergetik beinhalten. Folglich werden SGLT2-Inhibitoren jetzt für Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierten kardiovaskulären oder Nierenerkrankungen empfohlen, unabhängig von den HbA1c-Werten.

Ketoazidose verstehen

Ketoazidose ist ein metabolischer Notfall, der durch eine Anhäufung von Ketonkörpern (Beta-Hydroxybutyrat, Acetoacetat und Aceton) im Blut gekennzeichnet ist, was zu einer metabolischen Azidose führt. Bei der klassischen diabetischen Ketoazidose (DKA), die am häufigsten bei Typ-1-Diabetes auftritt, ermöglicht das Fehlen von Insulin eine unkontrollierte Lipolyse und Fettsäureoxidation, wodurch hohe Ketone entstehen. Hyperglykämie begleitet diesen Zustand normalerweise aufgrund von gleichzeitigem Insulinmangel und erhöhter Leberglukoseproduktion.

Die Ketoazidose, die mit SGLT2-Inhibitoren assoziiert ist, tritt jedoch oft in einer atypischen Form auf, die als euglykämische diabetische Ketoazidose (euDKA) bekannt ist. In euDKA können die Blutzuckerspiegel nur leicht erhöht sein - oft unter 200-250 mg / dL -, während der Patient eine signifikante metabolische Azidose und Ketonmia hat. Dies kann die Diagnose verzögern, da Kliniker typischerweise Ketoazidose mit hohem Blutzucker assoziieren. Die Pathophysiologie von euDKA bei der Einstellung des Einsatzes von SGLT2-Inhibitoren ist komplex und beinhaltet eine reduzierte Nierenketon-Clearance, eine erhöhte Ketonproduktion aufgrund von relativem Insulinmangel und Glucagonüberschuss und eine Verschiebung in Richtung Fettsäurestoffwechsel.

Warum SGLT2-Inhibitoren Ketoazidose fördern können

Der Mechanismus, durch den SGLT2-Inhibitoren das Risiko einer Ketoazidose erhöhen, ist multifaktoriell. Erstens, indem sie die Plasmaglukose durch Harnausscheidung senken, reduziert das Medikament die Menge an Glukose, die für die Zellenergie zur Verfügung steht. Dies kann eine kompensatorische Zunahme der Lipolyse und Ketogenese auslösen, insbesondere wenn gleichzeitig die Insulindosen reduziert werden. Zweitens senken SGLT2-Inhibitoren direkt die Nierenschwelle für die Ketonresorption, was bedeutet, dass Ketone im Blut zurückgehalten werden, anstatt ausgeschieden zu werden. Drittens können diese Medikamente die Glucagonsekretion von Alphazellen in der Bauchspeicheldrüse erhöhen, was die hepatische Ketogenese weiter stimuliert.

So kann jede Situation, die einen Patienten zu Insulinmangel oder erhöhter Ketonproduktion prädisponiert - wie Krankheit, verminderte Kalorienaufnahme, schwere Bewegung, übermäßiger Alkoholkonsum oder größere Operationen - euDKA bei einem SGLT2-Benutzer präzipitieren.

Risikofaktoren und Inzidenz

Die Gesamtinzidenz von DKA bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren verwenden, ist gering. Postmarketing-Studien und Meta-Analysen schätzen sie auf etwa 0,1% bis 0,5% pro Patientenjahr, was vergleichbar ist mit dem Hintergrundrisiko in Typ-2-Diabetes-Populationen, die diese Wirkstoffe nicht einnehmen.

Patientenpopulationen mit erhöhtem Risiko

  • Typ-1-Diabetes-Patienten: Obwohl SGLT2-Inhibitoren in den meisten Regionen nicht für Typ-1-Diabetes zugelassen sind, wurde die Verwendung von Off-Label mit einer signifikant höheren Inzidenz von DKA in Verbindung gebracht.
  • Insulindefiziente Personen: Bei Typ-2-Diabetes sind Patienten mit fortgeschrittenem Beta-Zell-Insuffizienz, die große Dosen Insulin benötigen, einem höheren Risiko ausgesetzt. Abrupte Insulindosisreduktionen beim Starten eines SGLT2-Inhibitors können Ketose auslösen.
  • Perioperative Patienten: Präoperatives Fasten, Dehydration und Veränderungen von Insulin oder oralen Medikamenten erzeugen einen perfekten Sturm für den Aufbau von Ketonen. Viele Fachgesellschaften empfehlen, SGLT2-Inhibitoren 24 bis 48 Stunden vor der elektiven Operation zurückzuhalten.
  • Akute Krankheit: Gastroenteritis, Infektionen und andere akute Erkrankungen, die Erbrechen, Durchfall oder reduzierte orale Aufnahme verursachen, können schnell zu Dehydration und Ketogenese führen.
  • Alkohol Binges: Starker Alkoholkonsum kann die Gluconeogenese unterdrücken und die Lipolyse verbessern, was das Risiko einer Ketoazidose erhöht.
  • [FLT: 0] Low-Carb- oder ketogene Diäten: [FLT: 1] Patienten, die sehr kohlenhydratarme Diäten befolgen, befinden sich bereits in einem katabolen Zustand mit höheren Ausgangsketonspiegeln; Hinzufügen eines SGLT2-Inhibitors kann sie über die Schwelle in die klinische Ketoazidose schieben.

Klinische Präsentation und Diagnose

Die Symptome von euDKA ähneln denen der klassischen DKA, können jedoch aufgrund der fehlenden ausgeprägten Hyperglykämie subtiler sein.

  • Übelkeit und Erbrechen
  • Bauchschmerzen
  • Müdigkeit, Schwäche oder Unwohlsein
  • Veränderter mentaler Status (Verwirrung, Schläfrigkeit)
  • Schnelles, tiefes Atmen (Kussmaul-Atmungen)
  • Fruchtiger Atemgeruch (Aceton)

Da der Blutzuckerspiegel nur leicht erhöht sein kann (z. B. 150-250 mg/dL), müssen die Ärzte einen hohen Verdachtsindex haben. Die diagnostische Aufarbeitung sollte die Messung von Serumketonen (beta-Hydroxybutyrat wird bevorzugt), arterielle oder venöse Blutgasanalyse und Serumelektrolyte umfassen. Ein venöser pH-Wert unter 7,3 oder Bicarbonat unter 15 mEq/L in Kombination mit erhöhten Serumketonen und einer Vorgeschichte von SGLT2-Inhibitoren bestätigt die Diagnose, auch wenn die Glukose nicht deutlich erhöht ist.

Risikominderungsstrategien

Da SGLT2-Inhibitoren erhebliche kardiovaskuläre und renale Vorteile bieten, besteht der beste Ansatz nicht darin, sie vollständig zu vermeiden, sondern sorgfältige Risikominderungsstrategien umzusetzen.

Bewertung vor der Einleitung

  • Patientenauswahl: Vermeiden Sie die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (off-label) und bei Patienten mit einer Geschichte von wiederkehrendem DKA oder schwerem Insulinmangel. Bei Typ-2-Diabetes ist die endogene Insulinreserve des Patienten zu beurteilen; Patienten mit schlechter glykämischer Kontrolle über mehrere Insulindosen und sehr hohe Glukosevariabilität sind möglicherweise keine idealen Kandidaten.
  • Erziehen Sie Patienten über Symptome: Vor Beginn der Medikation beraten Sie Patienten über die Anzeichen von Ketonaufbau (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Atemnot) und weisen Sie sie an, die Blutketonspiegel zu überprüfen, wenn Symptome auftreten.
  • Diskutieren Sie diätetische Überlegungen: Raten Sie von strengen kohlenhydratarmen oder ketogenen Diäten während Sie SGLT2-Inhibitoren einnehmen, und warnen Sie vor übermäßigem Alkoholkonsum.
  • Plan für die Operation: Planen Sie Wahlverfahren mit einem Plan, um den SGLT2-Inhibitor mindestens 24 Stunden (einige Richtlinien empfehlen 48 Stunden) vor der Operation zu halten und erst wieder aufzunehmen, nachdem der Patient postoperativ normal isst und trinkt.

Laufende Überwachung

  • Routineüberwachung: Fragen Sie bei jedem Nachsorgebesuch nach Krankheiten, Krankenhausaufenthalten oder Symptomen, die auf Ketoazidose hindeuten.
  • Da SGLT2-Inhibitoren den Verlust von Harnelektrolyten, insbesondere Natrium und Kalium, erhöhen, sind regelmäßige Kontrollen von Serumelektrolyten vorsichtig, insbesondere bei älteren Patienten oder solchen, die Diuretika einnehmen.
  • Überprüfen Sie andere Medikamente: Die gleichzeitige Verwendung von Insulinsekretoragogen (z. B. Sulfonylharnstoffen) oder Insulin selbst erfordert sorgfältige Dosisanpassungen beim Starten eines SGLT2-Inhibitors, um Hypoglykämie zu vermeiden. Eine übermäßig aggressive Reduzierung der Insulindosen kann paradoxerweise das Ketoserisiko erhöhen, so dass Insulin langsam titriert wird.

Sick-Day-Regeln

Wenn ein Patient mit einem SGLT2-Hemmer eine akute Erkrankung entwickelt, die die orale Einnahme beeinträchtigt (z. B. Erbrechen, Durchfall, hohes Fieber oder Infektion), ist sofortiges Handeln erforderlich:

  • Vorübergehendes Absetzen: Halten Sie den SGLT2-Inhibitor so lange, bis der Patient die normale Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme vollständig wiederhergestellt hat.
  • Hydration und Kalorienzufuhr: Ermutigen Sie klare Flüssigkeiten und kleine, häufige Mahlzeiten, die Kohlenhydrate enthalten, um die Ketogenese zu unterdrücken.
  • Monitor Ketone: Urin oder Blut Ketone alle 4-6 Stunden während der Krankheit überprüfen. Wenn Ketone über 1,0 mmol / l steigen, erhöhen Kohlenhydrataufnahme und Hydrat aggressiv.
  • Insulin oder andere Medikamente anpassen: Niemals vollständig Insulin bei Typ-1-Diabetes stoppen; bei Typ-2-Diabetes, Basalinsulin beibehalten, wenn der Patient es verwendet, da Insulin hilft, die Ketonproduktion zu unterdrücken.
  • Suche dringend medizinische Versorgung: Wenn der Patient keine Flüssigkeiten vertragen kann, anhaltendes Erbrechen hat oder einen veränderten mentalen Status entwickelt, sollten sie in die Notaufnahme gehen.

Behandlung von vermuteter SGLT2-assoziierter Ketoazidose

Wenn ein Patient mit Verdacht auf euDKA auftritt, folgt das Management den Standard-DKA-Protokollen mit einigen Modifikationen.

  1. Setzen Sie den SGLT2-Inhibitor sofort fort.
  2. [FLT: 0] Verwalten Sie intravenöse Flüssigkeiten [FLT: 1] (normalerweise normale Kochsalzlösung), um die Dehydratation zu korrigieren und die Ketonresorption zu reduzieren.
  3. ] Bieten Sie intravenöses Insulin (vorzugsweise über kontinuierliche Infusion) an, um die Ketogenese abzuschalten, auch wenn der Blutzuckerspiegel nicht extrem hoch ist. Da der Glukosespiegel nur mäßig erhöht sein kann, ist es wichtig, eine Hypoglykämie zu vermeiden; erwägen Sie gleichzeitig die Verabreichung von Dextrose (z. B. D5W oder D10W), sobald Glukose unter 200 mg / dL fällt.
  4. [FLT: 0] Korrekte Elektrolyt-Ungleichgewichte [FLT: 1] - insbesondere Kalium, das bei Insulingabe schnell abnehmen kann.
  5. Monitor Ketonspiegel alle 2-4 Stunden bis zur Auflösung (beta-Hydroxybutyrat normalisiert und Anionenlücke geschlossen).
  6. Starten Sie den SGLT2-Inhibitor erst wieder an, wenn die zugrunde liegende Ursache behoben ist und der Patient keine anhaltenden Risikofaktoren hat.

Klinische Kontroversen und Evidenzlücken

Trotz umfangreicher Forschungen sind mehrere Aspekte der SGLT2-Inhibitor-assoziierten Ketoazidose nach wie vor umstritten. Eine ungelöste Frage ist, ob das Risiko bei allen Wirkstoffen in der Klasse einheitlich ist. Einige Post-hoc-Analysen deuten darauf hin, dass das Risiko bei Canagliflozin im Vergleich zu Empagliflozin etwas höher sein kann, aber der absolute Unterschied ist gering und verwirrend ist schwer auszuschließen.

Ein weiterer umstrittener Bereich ist die Idee, dass die routinemäßige Ketonüberwachung bei allen asymptomatischen Patienten mit SGLT2-Inhibitoren DKA verhindern könnte. Die Evidenz zeigt, dass die meisten Episoden durch intercurrente Erkrankungen oder Medikationsänderungen ausgelöst werden, und das routinemäßige Screening von Ketonen bei stabilen ambulanten Patienten selten Ereignisse vorhersagt, was zu unnötigen Ängsten und Kosten führt.

Schließlich ist die optimale Dauer der SGLT2-Inhibitor-Haltezeit vor der Operation nicht einheitlich vereinbart. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat eine Warnung herausgegeben, in der empfohlen wird, SGLT2-Inhibitoren mindestens 3 Tage vor der elektiven Operation abzusetzen. Andere Gesellschaften, wie das American College of Surgeons und die American Diabetes Association, haben leicht unterschiedliche Zeitlinien (24-48 Stunden) angeboten. Angesichts der langen pharmakodynamischen Wirkung einiger SGLT2-Inhibitoren (z. B. Canagliflozin einmal täglich) ist eine vorsichtige 3-Tage-Haltezeit angemessen, aber es sind weitere Beweise erforderlich, um diese Empfehlung zu verfeinern. Für weitere Details können Kliniker die Sicherheitsankündigung der FDA zu SGLT2-Inhibitoren und Ketoazidose konsultieren.

Leitlinie Empfehlungen

Die American Diabetes Association (ADA) Standards of Care (online verfügbar) empfehlen, SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit einer DKA-Anamnese zu vermeiden, sie 24 bis 48 Stunden vor der geplanten Operation abzusetzen und Patienten anzuweisen, während einer akuten Erkrankung vorübergehend abzusetzen. Die European Society of Cardiology (ESC) nimmt diese Vorsichtsmaßnahmen ebenfalls in ihre Richtlinien zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf.

Inzwischen betont der ADA/EASD Konsensus-Bericht über pharmakologisches Management die Patientenaufklärung als Eckpfeiler der Prävention. Patienten sollten beigebracht werden, frühe Symptome der Ketose zu erkennen und wann sie das Medikament halten müssen. Schriftliche Krankentagespläne sollten jedem Patienten zur Verfügung gestellt werden, der einen SGLT2-Inhibitor beginnt.

Schlussfolgerung

SGLT2-Inhibitoren bleiben ein wertvolles Werkzeug bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes, bieten signifikante Reduktionen bei kardiovaskulären Ereignissen, Herzinsuffizienz Hospitalisierungen und Nierenerkrankung Progression. Das Risiko von Ketoazidose, während niedrig, ist real und erfordert Aufmerksamkeit von beiden verschreibenden und Patienten. Durch das Verständnis der Pathophysiologie von euDKA, die Identifizierung von Hochrisiko-Personen, die Umsetzung strukturierter sick-day-Protokolle und die Gewährleistung einer klaren Patientenkommunikation, können Gesundheitsdienstleister maximieren die Vorteile dieser Medikamentenklasse bei gleichzeitiger Minimierung der Wahrscheinlichkeit von schweren Nebenwirkungen.

Laufende Forschung verfeinert weiterhin unser Verständnis, welche Patienten am anfälligsten sind und wie diese Komplikation am besten verhindert und behandelt werden kann. „Vorerst ermöglicht ein ausgewogener Ansatz – die Verschreibung von SGLT2-Inhibitoren an geeignete Kandidaten, die Aufrechterhaltung der Wachsamkeit und schnelles Handeln, wenn rote Fahnen auftreten – eine sichere und effektive Verwendung dieser leistungsstarken Medikamente.

Für weitere Lektüre, die umfassende Überprüfung von Burke et al. (2020) in Current Diabetes Reports bietet eine ausgezeichnete Zusammenfassung der Beweise für SGLT2-Inhibitor-assoziierte Ketoazidose.