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Verständnis von SGLT2-Inhibitoren: Eine umfassende Sicherheitsanalyse auf der Grundlage klinischer Studienergebnisse

Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren stellen einen der bedeutendsten therapeutischen Fortschritte in der modernen Medizin dar. Ursprünglich als Glukosesenker gegen Typ-2-Diabetes mellitus entwickelt, haben sich diese Medikamente zu grundlegenden Behandlungen für Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankungen entwickelt, unabhängig vom Diabetes-Status. Neben ihrer anfänglichen metabolischen Indikation haben sich diese Wirkstoffe als krankheitsmodifizierende Therapien in einem breiten Spektrum von kardiometabolischen und Nierenerkrankungen herausgebildet. Da ihre Verwendung sich auf verschiedene Patientengruppen ausdehnt, ist das Verständnis ihres umfassenden Sicherheitsprofils für Kliniker, Patienten und Gesundheitssysteme weltweit immer wichtiger geworden.

Dieser Artikel bietet eine eingehende Untersuchung des Sicherheitsprofils von SGLT2-Inhibitoren auf der Grundlage umfangreicher klinischer Studiendaten, Evidenz aus der realen Welt und der neuesten Forschungsergebnisse bis 2025. Wir untersuchen häufige und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, untersuchen Sicherheitsüberlegungen in bestimmten Populationen und diskutieren praktische Strategien zur Optimierung der Patientenergebnisse bei gleichzeitiger Minimierung von Risiken.

Wirkmechanismus und therapeutische Evolution von SGLT2-Inhibitoren

Um das Sicherheitsprofil von SGLT2-Inhibitoren vollständig zu verstehen, ist es wichtig zu verstehen, wie diese Medikamente funktionieren. Sie wirken auf die proximalen gewundenen Tubuli, um die Glukose- und Natriumresorption zu hemmen, wodurch Glukosurie und Natriurese bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gefördert werden. Dieser Mechanismus führt zu Glukoseausscheidung durch Urin, was zu einer bescheidenen Senkung des Blutzuckerspiegels, des Gewichtsverlusts und des Blutdrucks führt.

Die Klasse umfasst mehrere zugelassene Wirkstoffe: Canagliflozin (von der FDA im März 2013 als erster SGLT2-Inhibitor zugelassen), Dapagliflozin, Empagliflozin und Ertugliflozin. In jüngerer Zeit wurde Sotagliflozin, ein dualer SGLT1/SGLT2-Inhibitor, zugelassen, was die therapeutische Landschaft erweitert. Im Gegensatz zu früheren Wirkstoffen, die ausschließlich in der Niere wirken, hemmt Sotagliflozin auch SGLT1 in der Darmschleimhaut, wodurch die postprandiale Glukoseaufnahme abgestumpft und möglicherweise Darm-bedingte Entzündungen reduziert werden.

Vom Diabetes-Management zum Herz-Kreislauf- und Nierenschutz

Neben ihrer Rolle im Diabetes-Management haben SGLT2-Inhibitoren in klinischen Studien hervorragende kardiovaskuläre Vorteile gezeigt, die das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität signifikant reduzieren. Die wegweisende EMPA-REG-OUTCOME-Studie zeigte eine 35% ige Reduktion des Krankenhausaufenthalts bei Herzinsuffizienz mit Empagliflozin, ein Ergebnis, das die Art und Weise, wie Kliniker diese Medikamente betrachten, grundlegend veränderte.

Bis heute wurden SGLT2-Inhibitoren in 13 groß angelegten klinischen Endpunktstudien mit mehr als 90.000 Patienten untersucht, die durchweg Vorteile für mehrere Organsysteme gezeigt haben und SGLT2-Inhibitoren als Multisystem-Stoffwechselmittel mit Anwendungen etabliert haben, die weit über ihre ursprüngliche Glukose senkende Indikation hinausgehen.

Gesamtsicherheitsprofil: Was die wichtigsten klinischen Studien zeigen

Eine der beruhigendsten Erkenntnisse aus klinischen Studiendaten ist, dass SGLT2-Inhibitoren ein günstiges Gesamtsicherheitsprofil aufweisen. In den großen klinischen Studien ist die Gesamtrate schwerer unerwünschter Ereignisse bei SGLT2-Inhibitoren tatsächlich niedriger als bei Placebo-Komparatoren. Diese Verbesserung erreichte statistische Signifikanz in den Studien CREDENCE, DECLARE-TIMI 58 und DAPA-CKD. Diese Erkenntnis ist besonders bemerkenswert, da sie darauf hindeutet, dass die kardiovaskulären und renalen Vorteile dieser Medikamente nicht durch eine Zunahme schwerwiegender unerwünschter Ereignisse ausgeglichen werden.

SGLT2-Inhibitoren weisen insgesamt einen klinischen Nutzen und ein günstiges Sicherheitsprofil bei akuter Herzinsuffizienz auf, obwohl ihre Auswirkungen auf die Rückübernahmeraten begrenzt sind.

Real-World Evidence versus Clinical Trial Daten

Während klinische Studien kontrollierte Umgebungen für die Bewertung der Sicherheit bieten, bieten reale Daten wichtige ergänzende Erkenntnisse. Verschiedene SGLT2-Inhibitoren weisen unterschiedliche Nebenwirkungsprofile auf. Darüber hinaus legen die Ergebnisse nahe, dass unerwünschte Ereignisse in einer breiteren Population in der realen Welt wahrscheinlicher auftreten als in einer hochgradig integrativen Untergruppe klinischer Studien. Diese Beobachtung unterstreicht die Bedeutung von Post-Marketing-Überwachungs- und Real-World-Pharmakovigilanz-Studien zum Verständnis des vollständigen Sicherheitsprofils dieser Medikamente.

Häufige Nebenwirkungen: Häufigkeit, Management und klinische Bedeutung

Während SGLT2-Inhibitoren im Allgemeinen gut verträglich sind, treten mehrere häufige Nebenwirkungen mit vorhersehbarer Häufigkeit auf.

Genitalinfektionen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit SGLT2-Inhibitoren sind Urogenitalinfektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen (HWI) und genitalen mykotischen Infektionen, die als direkte Folge des Wirkmechanismus des Medikaments auftreten - erhöhte Glukose im Urin schafft ein günstiges Umfeld für das Bakterien- und Pilzwachstum.

Sicherheitsprofile waren günstig: Schwere unerwünschte Ereignisraten waren vergleichbar mit Placebo (ca. 12% gegenüber 13%), Genitalinfektionen traten bei etwa 2,5% gegenüber 0,5% und symptomatische Hypotonie bei 7% gegenüber 5% der Teilnehmer auf. Während Genitalinfektionen häufiger bei SGLT2-Inhibitoren auftreten, sind sie typischerweise mild und reagieren gut auf Standard-antimykotische oder antibakterielle Behandlungen.

Ärzte sollten Patienten über die richtige Hygienepraxis und die frühen Anzeichen von Urogenitalinfektionen aufklären. Frauen scheinen ein höheres Risiko für diese Infektionen zu haben als Männer, wahrscheinlich aufgrund anatomischer Unterschiede. Patienten mit einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Urogenitalinfektionen können eine genauere Überwachung oder prophylaktische Strategien erfordern.

Volumenabbau und Hypotonie

SGLT2-Inhibitoren fördern die osmotische Diurese durch eine erhöhte Glukoseausscheidung im Urin, was zu Volumenabbau, Dehydratation und orthostatischer Hypotonie führen kann Diese Effekte sind im Allgemeinen mild, können jedoch bei bestimmten Patientengruppen, insbesondere bei älteren Erwachsenen, bei denen gleichzeitig Diuretika eingenommen werden, und bei Patienten mit Grundhypotie klinisch signifikant sein.

Das Risiko einer Volumenverarmung ist in der Regel während der ersten Wochen der Therapie am höchsten, da sich der Körper an die harntreibenden Wirkungen des Medikaments anpasst. Patienten sollte empfohlen werden, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten und Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder übermäßigen Durst zu melden. In einigen Fällen kann eine vorübergehende Anpassung der gleichzeitigen harntreibenden Therapie erforderlich sein, wenn eine Behandlung mit SGLT2-Hemmern eingeleitet wird.

Erhöhte Urination

Polyurie (erhöhter Urination) ist eine erwartete pharmakologische Wirkung von SGLT2-Inhibitoren aufgrund einer erhöhten Glukoseausscheidung und osmotischen Diurese. Obwohl diese Nebenwirkung typischerweise nicht schädlich ist, kann sie die Lebensqualität beeinträchtigen und bei einigen Patienten zum Abbruch der Behandlung beitragen. Die Wirkung ist in der Regel während der ersten Wochen der Therapie am ausgeprägtesten und neigt dazu, sich im Laufe der Zeit zu verringern, wenn sich der Körper anpasst.

Patienten, die über diesen erwarteten Effekt aufgeklärt werden, können die Adhärenz verbessern. Patienten zu raten, ihre Medikamente morgens statt abends einzunehmen, kann dazu beitragen, nächtliches Wasserlassen und Schlafstörungen zu minimieren.

Ernste unerwünschte Ereignisse: Verständnis und Minderung seltener, aber wichtiger Risiken

Während die meisten Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren mild und überschaubar sind, wurden durch klinische Studien und Überwachung nach dem Inverkehrbringen mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen festgestellt.

Diabetische Ketoazidose und Euglykämische DKA

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) bei Verwendung von SGLT2-Hemmern war besorgniserregend. Das absolute Risiko ist gering, aber die Folgen können schwerwiegend sein. Besonders besorgniserregend ist die euglykämische diabetische Ketoazidose (euDKA), ein metabolischer Notfall, der durch eine schwere metabolische Azidose und Ketose bei Abwesenheit einer signifikanten Hyperglykämie gekennzeichnet ist. Dieser metabolische Notfall, der durch eine schwere metabolische Azidose und Ketose bei Abwesenheit einer signifikanten Hyperglykämie gekennzeichnet ist, stellt ein diagnostisches Dilemma dar, das die Sicherheit des Patienten weiterhin gefährdet.

Der Mechanismus hinter SGLT2-Inhibitor-assoziiertem DKA ist komplex und multifaktoriell. Neue Daten zur Expression von humanen α-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, zur hochregulierten renalen Natrium-Monocarboxylat-Transporter (SMCT) und zur neu aufgeklärten Arginin-Vasopressin-Rezeptorachse (AVP)-V1b verbinden Dehydration mechanistisch mit Hyperglucagonämie. Dieses Verständnis hat wichtige Implikationen für Risikostratifizierung und Präventionsstrategien.

Risikofaktoren und Präventionsstrategien

Mehrere klinische Situationen erhöhen das Risiko von DKA bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren einnehmen:

  • Akute Krankheit, Infektion oder physiologischer Stress
  • Reduzierte Nahrungsaufnahme oder verlängertes Fasten
  • Insulin-Dosisreduktion oder -Versäumnis
  • Chirurgie oder Verfahren, die Fasten erfordern
  • Übermäßiger Alkoholkonsum
  • Pankreatische Störungen

Zu den Minderungsstrategien gehören das Absetzen des Wirkstoffs bei akuter Erkrankung, das Absetzen des Wirkstoffs 3 Tage vor jedem Eingriff, der Fasten, Darmvorbereitung oder eine Krankenhauseinweisung erfordert, und das Neustarten des Wirkstoffs bei guter Gesundheit.

Perioperatives Management: Evolving Evidence

Die perioperative Behandlung von SGLT2-Inhibitoren war ein Bereich aktiver Forschung und Diskussion. In den Jahren 2024 und 2025 wurden widersprüchliche Datensätze veröffentlicht: groß angelegte retrospektive Analysen, die auf Sicherheit hindeuten, im Gegensatz zu hochpräzisen Fallserien, die auf ein ernstes Risiko hindeuten.

Eine wegweisende Studie von Dixit und Kollegen, die Anfang 2025 in JAMA Surgery veröffentlicht wurde, hat das Dogma der strikten Zurückhaltung von SGLT2-Inhibitoren in Frage gestellt. Sie analysierten eine landesweite Kohorte von über 34.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die sich einer Notfalloperation unterzogen. Die Prämisse war, dass Patienten, die sich einer Notfalloperation unterziehen, nicht in der Lage wären, die von der FDA empfohlene 3-tägige Absetzenzeit einzuhalten. Dieses "natürliche Experiment" lieferte wertvolle Daten aus der realen Welt zur perioperativen Sicherheit.

Trotz dieser sich entwickelnden Daten empfehlen die meisten Experten weiterhin, SGLT2-Inhibitoren mindestens 3 Tage vor der elektiven Operation abzusetzen, insbesondere Verfahren, die eine Vollnarkose oder ein verlängertes Fasten erfordern.

Akute Nierenverletzung: Schutz oder schädlich?

Die Beziehung zwischen SGLT2-Inhibitoren und akuten Nierenverletzungen (AKI) war ein Bereich beträchtlicher Forschung und einiger Kontroversen. Beobachtungsberichte deuteten zunächst auf ein erhöhtes Risiko einer akuten Nierenverletzung hin, was in der Nephrologie-Gemeinschaft Besorgnis aufkommen ließ, doch nachfolgende klinische Studien und reale Beweise haben eine schützende Wirkung gegen AKI vorgeschlagen.

Die anfänglichen Bedenken bezüglich AKI rührten von der Beobachtung her, dass SGLT2-Inhibitoren kurz nach der Einleitung eine vorübergehende Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) verursachen. Dieser anfängliche Einbruch in die eGFR wird jedoch jetzt als hämodynamischer Effekt verstanden, der mit einem verringerten intraglomerulären Druck und nicht mit einer echten Nierenschädigung zusammenhängt.

Groß angelegte klinische Studien haben durchweg gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren das Risiko einer Nierenerkrankungsprogression verringern. Die Nierenvorteile sind erheblich, mit einer Verringerung des Risikos einer Nierenerkrankungsprogression um 37 % und mit ähnlichen Nierenvorteilen bei oder ohne gleichzeitig existierenden Diabetes. Diese Schutzwirkung erstreckt sich auf die Verringerung des Risikos von AKI in den meisten klinischen Kontexten.

Kliniker sollten sich bewusst sein, dass die anfängliche Abnahme der eGFR nach Beginn eines SGLT2-Inhibitors erwartet wird und typischerweise keinen Abbruch des Medikaments rechtfertigt. in Situationen akuter Volumenabnahme, schwerer Krankheit oder gleichzeitiger nephrotoxischer Medikamenteneinnahme kann jedoch ein vorübergehender Abbruch ratsam sein.

Knochenbrüche: Beurteilung der Beweise

Erste Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Knochenbrüche mit SGLT2-Inhibitoren ergaben sich aus der CANVAS-Studie, die einen numerischen Anstieg der Frakturraten mit Canagliflozin zeigte, jedoch haben nachfolgende Studien und Meta-Analysen diesen Befund in der gesamten Klasse der SGLT2-Inhibitoren nicht konsistent bestätigt.

Der Mechanismus, durch den SGLT2-Inhibitoren die Knochengesundheit beeinflussen könnten, ist nicht vollständig verstanden, kann jedoch Veränderungen der Kalzium- und Phosphathomöostase, Veränderungen der Knochenmineraldichte oder ein erhöhtes Sturzrisiko aufgrund von Volumenabbau und Hypotonie beinhalten.

Patienten mit hohem Risiko für Frakturen (wie solche mit Osteoporose, Stürze in der Vorgeschichte oder fortgeschrittenes Alter) sollten über Strategien zur Sturzprävention beraten werden und von der Überwachung der Knochendichte profitieren.

Amputationen am unteren Gliedmaßen: Ein Klasseneffekt oder ein agentenspezifisches Anliegen?

Die CANVAS-Studie äußerte auch Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Amputationen der unteren Extremitäten, insbesondere Zehen- und Mittelfußamputationen, bei Verwendung von Canagliflozin. Dieser Befund führte zu einer Warnung der FDA für Canagliflozin. In nachfolgenden Studien mit anderen SGLT2-Inhibitoren wurde dieses erhöhte Risiko jedoch nicht durchweg nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass es sich möglicherweise nicht um einen Klasseneffekt handelt.

Die dem potenziellen Amputationsrisiko zugrunde liegenden Mechanismen sind unklar: Die vorgeschlagenen Erklärungen umfassen eine Volumenverarmung, die zu einer verringerten peripheren Perfusion führt, oder die Möglichkeit, dass der Befund auf Zufalls- oder Störfaktoren in der CANVAS-Studienpopulation zurückzuführen ist.

Aktuelle Empfehlungen legen nahe, dass Patienten mit Risikofaktoren für eine Amputation (wie periphere Gefäßerkrankungen, Neuropathie, diabetische Fußgeschwüre oder frühere Amputation) vor Beginn der SGLT2-Hemmertherapie sorgfältig untersucht werden sollten. Diese Patienten benötigen sorgfältige Fußpflege, regelmäßige Fußuntersuchungen und sofortige Aufmerksamkeit auf Fußprobleme. Die erheblichen kardiovaskulären und renalen Vorteile von SGLT2-Hemmern überwiegen jedoch oft das unsichere Amputationsrisiko, selbst bei Hochrisikopatienten.

Sicherheit in spezifischen Patientenpopulationen

Das Sicherheitsprofil von SGLT2-Inhibitoren kann sich in verschiedenen Patientengruppen unterscheiden, wobei das Verständnis dieser Nuancen für die Individualisierung von Behandlungsentscheidungen und die Optimierung der Ergebnisse unerlässlich ist.

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen

SGLT2-Inhibitoren haben bemerkenswerte kardiovaskuläre Vorteile in verschiedenen Patientenpopulationen gezeigt. Im Vergleich zu Placebo reduzierten SGLT2-Inhibitoren das Risiko eines Ersten Herzinsuffizienzaufenthalts oder Herz-Kreislauf-Todes um 24% bei Herzinsuffizienz, 23% bei Typ-2-Diabetes mellitus und 23% bei chronischen Nierenerkrankungen. Diese Vorteile wurden in mehreren Studien und Patientenuntergruppen konsistent beobachtet.

In 2024-2025, SGLT2-Inhibitoren zeigten erweiterte kardiovaskuläre Vorteile über chronische Versorgung, jetzt zeigen Versprechen in akuten und hoch-Risiko-Einstellungen wie Myokardinfarkt, akute dekompensierte Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz mit erhaltenen Ejektivfraktion.

SGLT2-Inhibitoren sind mit verbesserten kardiovaskulären Ergebnissen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt verbunden, einschließlich einer Verringerung des wiederkehrenden Myokardinfarkts, Krankenhausaufenthalten und Mortalität sowie Herzstillstand. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SGLT2-Inhibitoren früh im Verlauf von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Betracht gezogen werden sollten, nicht nur bei Patienten mit etablierten chronischen Erkrankungen.

Das Sicherheitsprofil von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist im Allgemeinen günstig. SGLT2-Inhibitoren waren mit einer verminderten Gesamtmortalität, einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und einer verbesserten glomerulären Filtrationsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe assoziiert. Die kardiovaskulären Vorteile überwiegen deutlich die Risiken bei den meisten Patienten mit etablierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

SGLT2-Inhibitoren haben die Behandlung chronischer Nierenerkrankungen revolutioniert, was erhebliche Vorteile bei der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs und der Verringerung des Risikos von Nierenversagen bietet. Die Entwicklung von Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-Inhibitoren stellt einen wichtigen Wendepunkt bei den Bemühungen dar, die Nierenfunktion zu erhalten und kardiovaskuläre Ereignisse und Krankenhausaufenthalte bei Patienten mit hohem Risiko zu verhindern. Diese Wirkstoffe haben nun ihre ursprüngliche Glukose senkende Indikation überschritten und bieten eine Reihe klinischer Vorteile bei Menschen mit und ohne Diabetes und bei unterschiedlichen Nierenfunktionen.

Das Sicherheitsprofil von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit CKD ist im Allgemeinen ausgezeichnet. Der anfängliche vorübergehende Rückgang der eGFR nach Beginn der Therapie wird erwartet und deutet nicht auf Nierenschäden hin. Tatsächlich ist dieser hämodynamische Effekt mit einem langfristigen Nierenschutz verbunden. Patienten mit fortgeschrittener CKD (eGFR unter 20-25 ml/min/1,73 m2) wurden aufgrund der verringerten Glukose senkenden Wirksamkeit historisch von der Verwendung von SGLT2-Inhibitoren ausgeschlossen, aber neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Herz-Kreislauf- und Nierenvorteile auch bei sehr niedrigen Nierenfunktionen bestehen bleiben.

Die Nierenfunktion sollte nach Einleitung der SGLT2-Inhibitoren überwacht werden, es wird jedoch eine Abnahme der eGFR von bis zu 10-15% erwartet, die nicht zum Absetzen führen sollte.

Ältere Erwachsene und gebrechliche Patienten

Ältere Erwachsene stellen einen wachsenden Anteil von Patienten dar, die von SGLT2-Inhibitoren profitieren könnten, da in dieser Population eine hohe Prävalenz von Herzinsuffizienz, CKD und Diabetes auftritt.

Da SGLT2-Inhibitoren in breitere, oft gebrechlichere Patientenpopulationen, einschließlich derjenigen mit akuter Herzinsuffizienz und fortgeschrittener CKD, übergehen, wurde ihr Sicherheitsprofil erneut untersucht.

Ältere Erwachsene haben ein höheres Risiko für Volumenabbau, Hypotonie, Stürze und Urogenitalinfektionen mit SGLT2-Hemmer. Diese Risiken können durch sorgfältige Patientenauswahl, niedrigere Startdosen gleichzeitiger Medikamente (insbesondere Diuretika), eine enge Überwachung während des Behandlungsbeginns und Patientenaufklärung über Hydratation und Sturzprävention gemindert werden.

Trotz dieser Überlegungen überwiegen die Vorteile von SGLT2-Inhibitoren bei älteren Erwachsenen oft die Risiken. Studien haben gezeigt, dass die kardiovaskulären und renalen Vorteile von SGLT2-Inhibitoren in älteren Patientenpopulationen erhalten bleiben und das Alter allein kein Hindernis für die Behandlung sein sollte.

Patienten mit Typ-1-Diabetes

Während SGLT2-Inhibitoren in den meisten Ländern nicht für den routinemäßigen Einsatz bei Typ-1-Diabetes zugelassen sind, verwenden einige Patienten mit Typ-1-Diabetes diese Medikamente off-label oder in bestimmten klinischen Studien.

Das erhöhte DKA-Risiko bei Typ-1-Diabetes hängt mit dem absoluten Insulinmangel und den metabolischen Auswirkungen der SGLT2-Hemmung auf die Ketonproduktion zusammen. Patienten mit Typ-1-Diabetes, die SGLT2-Hemmer verwenden, benötigen eine intensive Aufklärung über DKA-Prävention, häufige Ketonüberwachung und sorgfältiges Insulinmanagement. Angesichts dieser Sicherheitsbedenken und der fehlenden behördlichen Zulassung sollten SGLT2-Hemmer in der Regel nicht außerhalb klinischer Studien oder in hoch ausgewählten Fällen mit fachkundiger Aufsicht bei Typ-1-Diabetes verwendet werden.

Patienten ohne Diabetes

Eine der wichtigsten Entwicklungen in der SGLT2-Hemmertherapie war die Erkenntnis, dass ihre Vorteile sich auf Patienten ohne Diabetes erstrecken.Diese Medikamente senken das Risiko von Krankenhausaufenthalten und Herz-Kreislauf-Tod, unabhängig vom Diabetesstatus und der Ejektionsfraktion, wobei Vorteile sowohl bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion als auch bei konservierter Ejektionsfraktion beobachtet wurden.

Das Sicherheitsprofil von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten ohne Diabetes ist im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit Diabetes, mit einigen wichtigen Unterschieden. Das Risiko einer Hypoglykämie ist bei Patienten ohne Diabetes vernachlässigbar. Das Risiko einer DKA kann, obwohl immer noch gering, aufgrund der intakten Insulinsekretion leicht unterschiedlich sein.

Klinische Studien haben gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder CKD unabhängig vom Diabetes-Status sicher und wirksam sind, was zu erweiterten Indikationen und einer breiteren Verwendung dieser Medikamente in verschiedenen Patientenpopulationen führt.

Vergleichende Sicherheit unter verschiedenen SGLT2-Inhibitoren

Während SGLT2-Inhibitoren oft als eine Arzneimittelklasse mit ähnlichen Eigenschaften angesehen werden, bestehen zwischen einzelnen Wirkstoffen wichtige Unterschiede. Verschiedene SGLT2-Inhibitoren weisen unterschiedliche Nebenwirkungsprofile auf. Das Verständnis dieser Unterschiede kann Klinikern helfen, den am besten geeigneten Wirkstoff für einzelne Patienten auszuwählen.

Empagliflozin, Dapagliflozin und Canagliflozin: Vergleich der Beweise

Die drei am häufigsten untersuchten SGLT2-Inhibitoren - Empagliflozin, Dapagliflozin und Canagliflozin - wurden in zahlreichen groß angelegten klinischen Studien untersucht. Die Subgruppenanalyse der spezifischen SGLT2-Inhibitoren, Empagliflozin und Dapagliflozin, ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den beiden Medikamenten.

Es wurden jedoch einige Sicherheitsunterschiede beobachtet. Canagliflozin wurde in der CANVAS-Studie mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Extremitäten und Knochenbrüche in Verbindung gebracht, was zu spezifischen Warnhinweisen für dieses Mittel führte. Diese Risiken wurden bei Empagliflozin oder Dapagliflozin nicht durchweg beobachtet, was auf mögliche agentenspezifische Unterschiede hindeutet.

Das Risiko von DKA scheint ein Klasseneffekt zu sein, der bei allen SGLT2-Inhibitoren auftritt, obwohl das absolute Risiko gering bleibt. Genitalinfektionen sind auch bei allen Wirkstoffen üblich, wobei einige Studien auf etwas höhere Raten bei bestimmten Medikamenten hindeuten, obwohl diese Unterschiede im Allgemeinen gering sind.

Emerging Agents: Sotagliflozin und Next-Generation-Inhibitoren

Dieses Jahr markierte einen Wendepunkt in der Entwicklung von SGLT2-Inhibitoren von einer einheitlichen Klasse zu einer diversifizierten therapeutischen Plattform.

In einer großen kardiovaskulären Endpunktstudie, die in The Lancet Diabetes & Endocrinology (2025) veröffentlicht wurde, reduzierte Sotagliflozin das zusammengesetzte Risiko von Herzinfarkt, Schlaganfall und Herz-Kreislauf-Tod bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und kürzlichem Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz um fast 30%.

Die Evidenz, die den zusätzlichen klinischen Nutzen über die etablierten SGLT2-Inhibitoren hinaus unterstützt, ist nach wie vor begrenzt und heterogen, insbesondere bei kürzlich entwickelten Verbindungen. „Die Sicherheitsprofile scheinen innerhalb der Klasse weitgehend konsistent zu sein, obwohl sich die Langzeitdaten für Wirkstoffe der nächsten Generation noch in der Entwicklung befinden.

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Sotagliflozin, die mit seiner SGLT1-Hemmung im Darm zusammenhängen, stellen eine einzigartige Überlegung dar. Diarrhoe und andere gastrointestinale Symptome können bei Sotagliflozin im Vergleich zu selektiven SGLT2-Inhibitoren häufiger auftreten, obwohl diese Effekte im Allgemeinen mild und vorübergehend sind.

Drogeninteraktionen und Kontraindikationen

Das Verständnis potenzieller Wechselwirkungen und Kontraindikationen ist für die sichere Verschreibung von SGLT2-Inhibitoren unerlässlich. „Während diese Medikamente relativ wenige ernsthafte Wechselwirkungen haben, gibt es mehrere wichtige Überlegungen.

Wechselwirkungen mit Diuretika und antihypertensiven Medikamenten

SGLT2-Inhibitoren haben additive Wirkungen bei Diuretika und anderen antihypertensiven Medikamenten, was möglicherweise das Risiko von Volumenabbau und Hypotonie erhöht. Wenn die Therapie mit SGLT2-Inhibitoren bei Patienten, die Diuretika einnehmen, eingeleitet wird, sollten Kliniker eine vorübergehende Verringerung der diuretischen Dosis und die Überwachung des Blutdrucks und des Volumenstatus in Betracht ziehen.

Die Kombination von SGLT2-Inhibitoren mit Loop-Diuretika ist bei der Behandlung von Herzinsuffizienz üblich und bei entsprechender Überwachung im Allgemeinen sicher, Patienten sollten jedoch über Anzeichen einer Volumenverarmung aufgeklärt und empfohlen werden, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten.

Wechselwirkungen mit Insulin und anderen Glukose-verringernden Medikamenten

SGLT2-Inhibitoren haben eine additive Glukose-senkende Wirkung, wenn sie mit Insulin oder anderen antidiabetischen Medikamenten kombiniert werden. Dies kann zwar therapeutisch vorteilhaft sein, erhöht aber auch das Risiko einer Hypoglykämie, insbesondere in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen. Eine Dosisreduktion von Insulin oder Sulfonylharnstoffen kann erforderlich sein, wenn ein SGLT2-Inhibitor hinzugefügt wird, um eine Hypoglykämie zu verhindern.

Die Kombination von SGLT2-Inhibitoren mit Metformin ist üblich und im Allgemeinen gut verträglich, mit komplementären Wirkmechanismen und ohne wesentliche Sicherheitsbedenken; ebenso ist die Kombination mit DPP-4-Inhibitoren oder GLP-1-Rezeptoragonisten sicher und kann zusätzliche Vorteile bieten.

Absolute und relative Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen für SGLT2-Inhibitor Verwendung umfassen:

  • Geschichte der schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf SGLT2-Inhibitoren
  • Schwere Nierenschädigung (eGFR unter 20-25 ml/min/1,73 m2, je nach Erreger und Indikation)
  • Endstadium Nierenerkrankung, die Dialyse erfordert (obwohl dies untersucht wird)
  • Typ-1-Diabetes (in den meisten Ländern, da diese Medikamente für diese Indikation nicht zugelassen sind)

Relative Kontraindikationen oder Situationen, die Vorsicht erfordern, sind:

  • Vorgeschichte von wiederkehrenden Urogenitalinfektionen
  • Hohes Risiko für DKA (Pankreatische Störungen, sehr kohlenhydratarme Diäten, Alkoholmissbrauch)
  • Schwerer Volumenabbau oder Hypotonie
  • Geschichte der Amputation der unteren Extremitäten oder aktiver Fußgeschwüre (insbesondere bei Canagliflozin)
  • Schwangerschaft und Stillen (Sicherheit nicht festgelegt)

Praktische Strategien zur Optimierung der Sicherheit

Die Umsetzung praktischer Strategien zur Optimierung der Sicherheit kann dazu beitragen, die Vorteile von SGLT2-Inhibitoren zu maximieren und gleichzeitig Risiken zu minimieren.

Patientenauswahl und Risikobeurteilung

Vor der Einleitung der SGLT2-Inhibitor-Therapie sollten die Kliniker:

  • Beurteilen Sie die Nierenfunktion und stellen Sie sicher, dass der Patient die Kriterien für das spezifische Agens und die Indikation erfüllt
  • Überprüfen Sie die Vorgeschichte des Patienten auf Risikofaktoren für DKA, Urogenitalinfektionen oder andere unerwünschte Ereignisse
  • Bewerten Sie den Volumenstatus und den Blutdruck
  • Überprüfen Sie gleichzeitige Medikamente für mögliche Interaktionen
  • Beurteilen Sie die Fähigkeit des Patienten, unerwünschte Ereignisse zu erkennen und darauf zu reagieren
  • Berücksichtigen Sie individuelle Patientenfaktoren wie Alter, Gebrechlichkeit und Komorbiditäten

Patientenaufklärung und gemeinsame Entscheidungsfindung

Umfassende Patientenaufklärung ist für eine sichere Verwendung von SGLT2-Hemmern unerlässlich.

  • Die erwarteten Vorteile der Therapie, einschließlich Herz-Kreislauf- und Nierenschutz
  • Häufige Nebenwirkungen wie erhöhtes Urinieren und Urogenitalinfektionen
  • Anzeichen und Symptome von schweren unerwünschten Ereignissen, insbesondere DKA
  • Die Bedeutung der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation
  • Wann man das Medikament vorübergehend absetzt (kranke Tage, vor der Operation)
  • Richtige Genitalhygiene zur Verringerung des Infektionsrisikos
  • Die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung und Nachverfolgung

Gemeinsame Entscheidungsfindung, die Patientenpräferenzen und -werte berücksichtigt, ist angesichts der chronischen Natur der Behandlung und der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Einhaltung besonders wichtig.

Überwachung und Nachverfolgung

Eine angemessene Überwachung kann dabei helfen, unerwünschte Ereignisse frühzeitig zu erkennen und die Ergebnisse zu optimieren.

  • Nierenfunktion (eGFR und Kreatinin) zu Beginn, 2-4 Wochen nach Beginn und danach in regelmäßigen Abständen
  • Elektrolyte, insbesondere Kalium, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko für Hyperkalämie
  • Blutdruck und Volumenstatus, insbesondere in den ersten Wochen der Therapie
  • Glukosespiegel bei Patienten mit Diabetes, mit Anpassung anderer Glukose senkender Medikamente nach Bedarf
  • Fußuntersuchungen bei Patienten mit Amputationsrisiko
  • Beurteilung von Urogenitalinfektionen

Die Häufigkeit und Intensität der Überwachung sollte auf der Grundlage von Patientenrisikofaktoren und klinischem Kontext individualisiert werden.

Sick Day Management

Die Entwicklung eines klaren Plans zur Behandlung von Krankheitsfällen ist von entscheidender Bedeutung, um DKA und andere Komplikationen zu verhindern.

  • Akute Krankheit mit Fieber, Erbrechen oder Durchfall
  • Unfähigkeit, eine ausreichende orale Aufnahme aufrechtzuerhalten
  • Situationen, die ein längeres Fasten erfordern
  • Vor der geplanten Operation oder Verfahren (in der Regel 3 Tage vorher)

Patienten sollten geraten werden, ihren Gesundheitsdienstleister während der Krankheitstage zu kontaktieren, um zu erfahren, wann sie das Medikament neu starten und wie sie ihre anderen Medikamente behandeln sollen.

Besondere Überlegungen in akuten Pflegeeinstellungen

Die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren in akuten Pflegeeinrichtungen, einschließlich hospitalisierter Patienten und Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, stellt einen sich entwickelnden Bereich der klinischen Praxis mit wichtigen Sicherheitsüberlegungen dar.

Initiation bei akutem Herzversagen

SGLT2-Inhibitoren wurden mit verminderter Gesamtmortalität, Verschlechterung der Herzinsuffizienz und glomerulärer Filtrationsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe assoziiert.

Die Zugabe von Empagliflozin zur Standardtherapie wurde gut vertragen und brachte klinische Vorteile, die denen bei Patienten mit chronisch dekompensierter Herzinsuffizienz ähneln.

Wenn SGLT2-Inhibitoren bei hospitalisierten Patienten initiieren, sollten Kliniker hämodynamische Stabilität, ausreichende Nierenfunktion und das Fehlen akuter metabolischer Störungen sicherstellen.

Management nach Myokardinfarkt

Neue Erkenntnisse unterstützen die Sicherheit und Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt. SGLT2-Inhibitoren sind mit verbesserten kardiovaskulären Ergebnissen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt verbunden, einschließlich einer Verringerung des wiederkehrenden Myokardinfarkts, Krankenhausaufenthalten und Mortalität sowie Herzstillstand.

Der Zeitpunkt der Einleitung nach einem Myokardinfarkt sollte auf der Grundlage der hämodynamischen Stabilität, der Nierenfunktion und anderer klinischer Faktoren individualisiert werden.

Beseitigung von Hindernissen für eine angemessene Nutzung

Trotz ihrer nachgewiesenen Vorteile und des allgemein günstigen Sicherheitsprofils bleiben SGLT2-Inhibitoren in der klinischen Praxis unzureichend ausgenutzt. Trotzdem bleiben SGLT2-Inhibitoren von der medizinischen Gemeinschaft unzureichend ausgelastet. Eine mögliche Barriere für eine verbesserte Aufnahme kann die Sorge um Nebenwirkungen sein.

Die Beseitigung dieser Barrieren erfordert einen vielschichtigen Ansatz:

Klinikerausbildung

Gesundheitsdienstleister benötigen eine kontinuierliche Aufklärung über das Sicherheitsprofil von SGLT2-Inhibitoren, einschließlich:

  • Verständnis, dass die Gesamt-schwerwiegende unerwünschte Ereignisrate niedriger ist mit SGLT2-Inhibitoren als Placebo
  • In Anerkennung dessen, dass viele anfängliche Bedenken (wie das AKI-Risiko) in groß angelegten Studien nicht bestätigt wurden
  • Lernen von praktischen Strategien zur Prävention und Verwaltung von unerwünschten Ereignissen
  • Bleiben Sie auf dem Laufenden mit sich entwickelnden Beweisen und Richtlinien

Interventionen auf Systemebene

Gesundheitssysteme können den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren unterstützen durch:

  • Klinische Entscheidungsunterstützungstools, die in elektronische Patientenakten integriert sind
  • Qualitätsverbesserungsinitiativen für berechtigte Patienten
  • Formularmanagement, das den Zugang zu diesen Medikamenten sicherstellt
  • Materialien und Ressourcen zur Patientenaufklärung
  • Protokolle für die Überwachung und die Folgemaßnahmen

Kostenhindernisse beseitigen

Die Kosten stellen nach wie vor ein erhebliches Hindernis für die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren in vielen Gesundheitssystemen dar.

  • Befürwortung von Versicherungsschutz und angemessenen Zuzahlungen
  • Patientenhilfeprogramme nutzen, wenn verfügbar
  • Aufklärung von Patienten und Kostenträgern über die langfristige Kosteneffizienz dieser Medikamente
  • Unterstützung von Strategien, die den Zugang zu evidenzbasierten Therapien verbessern

Zukünftige Richtungen und laufende Forschung

Die Forschung zur Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren entwickelt sich weiter, wobei mehrere wichtige Bereiche der laufenden Untersuchung:

Langfristige Sicherheitsdaten

Da SGLT2-Inhibitoren längerfristig und in breiteren Populationen eingesetzt werden, werden sich auch weiterhin Langzeitsicherheitsdaten ansammeln.

  • Sehr langfristige Auswirkungen auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko
  • Sicherheit im fortgeschrittenen Alter und Gebrechlichkeit
  • Auswirkungen auf das Krebsrisiko und die Ergebnisse
  • Kognitive Effekte und Demenzrisiko
  • Langzeit-Nieren-Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener CKD

Neuartige Indikationen und Populationen

Laufende Studien bewerten SGLT2-Inhibitoren in neuen klinischen Kontexten, darunter:

  • Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Bevölkerungsgruppen mit geringerem Risiko
  • Behandlung von Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom
  • Management von polyzystischen Nierenerkrankungen
  • Prävention und Behandlung von akuten Nierenverletzungen
  • Kardioprotektion bei Krebspatienten, die eine kardiotoxische Chemotherapie erhalten

Sicherheitsdaten aus diesen Studien werden dazu beitragen, die optimale Verwendung von SGLT2-Inhibitoren in verschiedenen klinischen Szenarien zu definieren.

Präzisionsmedizinansätze

Während die Kern-Nieren-Effekte über SGLT2-Inhibitoren hinweg konsistent bleiben, deuten die aufkommenden Unterschiede in Rezeptorprofilen, Absorptionsstellen und entzündlicher Modulation darauf hin, dass zukünftige Moleküle auf verschiedene klinische Phänotypen abzielen könnten. Präzisionspharmakologie ist bereits in Bewegung, mit Studien, in denen Mittel untersucht werden, die die SGLT2-Hemmung mit Natrium-Wasserstoff-Austauschblockade vermischen oder die Wirksamkeit auf bestimmte Genotypen zuschneiden.

Zukünftige Forschung kann Biomarker oder genetische Faktoren identifizieren, die vorhersagen, welche Patienten den größten Nutzen aus SGLT2-Inhibitoren ziehen werden oder welche Patienten ein höheres Risiko für spezifische unerwünschte Ereignisse haben.

Kombinationstherapien

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von SGLT2-Inhibitoren mit anderen neuartigen Therapien, wie GLP-1-Rezeptoragonisten, Feinrenon oder anderen neu entstehenden Wirkstoffen, ist ein aktives Forschungsgebiet.

Regulatorische Perspektiven und sich entwickelnde Leitlinien

Die Aufsichtsbehörden weltweit überwachen weiterhin die Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren und aktualisieren die Kennzeichnung und Empfehlungen auf der Grundlage neuer Erkenntnisse.

  • Warnungen vor DKA-Risiko in der gesamten Klasse
  • Spezifische Warnhinweise zum Amputationsrisiko für Canagliflozin
  • Erweiterte Indikationen für Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankungen
  • Updates zur Verschreibung von Informationen auf der Grundlage neuer Testdaten

Klinische Praxisleitlinien von großen Fachgesellschaften haben SGLT2-Inhibitoren schnell in Behandlungsalgorithmen integriert. Eine aktualisierte gemeinsame Richtlinie des American College of Cardiology und der American Heart Association empfiehlt nun, SGLT2-Inhibitoren für Patienten mit Herzinsuffizienz über das gesamte Spektrum der Ejektionsfraktion aufzunehmen, unabhängig vom Vorhandensein von Diabetes. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie enthält auch eine Klasse-I-Empfehlung, SGLT2-Inhibitoren für Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion zu verwenden, um das Risiko eines Krankenhausaufenthalts bei Herzinsuffizienz und Herz-Kreislauf-Tod unabhängig vom Typ-2-Diabetes-Status zu reduzieren.

Diese Leitlinienempfehlungen spiegeln die starke Evidenzbasis für Wirksamkeit und Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren in verschiedenen Patientenpopulationen wider.

Fazit: Balancing Vorteile und Risiken in der klinischen Praxis

SGLT2-Inhibitoren stellen einen wichtigen therapeutischen Fortschritt dar, mit einem allgemein günstigen Sicherheitsprofil, das durch umfangreiche Daten aus klinischen Studien und wachsende Erfahrungen in der realen Welt gestützt wird. In den großen klinischen Studien ist die Gesamtrate schwerer unerwünschter Ereignisse bei SGLT2-Inhibitoren tatsächlich niedriger als bei Placebo-Komparatoren. Dieses bemerkenswerte Sicherheitsprofil, kombiniert mit erheblichen Vorteilen für Herz-Kreislauf- und Nierenergebnisse, hat SGLT2-Inhibitoren als grundlegende Therapien für mehrere Krankheitszustände etabliert.

Während SGLT2-Inhibitoren mit spezifischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht werden – einschließlich Urogenitalinfektionen, Volumenverarmung und seltenen, aber schwerwiegenden Ereignissen wie DKA – können diese Risiken durch geeignete Patientenauswahl, Aufklärung, Überwachung und klinische Wachsamkeit effektiv gemanagt werden. Der Schlüssel zur Optimierung der Ergebnisse liegt darin, sowohl die Vorteile als auch die Risiken zu verstehen, evidenzbasierte Präventionsstrategien umzusetzen und Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage von Patienteneigenschaften und -präferenzen zu individualisieren.

Diese Daten deuten darauf hin, dass SGLT2-Inhibitoren positive Auswirkungen auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse haben, die unabhängig von der zu Beginn festgestellten atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder dem Diabetes-Status und über ein breites Spektrum der Nierenfunktion hinweg konsistent sind, einschließlich in der Teilmenge von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im fortgeschrittenen Stadium.

Gesundheitsdienstleister müssen die erheblichen kardiovaskulären und renalen Vorteile von SGLT2-Inhibitoren gegen potenzielle Risiken abwägen, insbesondere in gefährdeten Bevölkerungsgruppen. Für die meisten förderfähigen Patienten überwiegen die Vorteile jedoch deutlich die Risiken. Trotzdem bleiben SGLT2-Inhibitoren von der medizinischen Gemeinschaft nicht ausreichend genutzt. Die Beseitigung dieser Behandlungslücke durch klinische Ausbildung, systembasierte Interventionen und Patientenbindung ist unerlässlich, um sicherzustellen, dass förderfähige Patienten diese lebensrettenden Therapien erhalten.

Da die Forschung unser Verständnis der Sicherheit und Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren weiter ausdehnt, werden diese Medikamente wahrscheinlich eine immer wichtigere Rolle bei der Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen spielen. Laufende Wachsamkeit bei unerwünschten Ereignissen, fortgesetzte Forschung zu optimalen Anwendungsstrategien und das Engagement für evidenzbasierte Praxis werden sicherstellen, dass Patienten maximalen Nutzen aus diesen transformativen Therapien ziehen.

Für weitere Informationen über SGLT2-Inhibitoren und Herz-Kreislauf-Gesundheit, besuchen Sie die American Heart Association oder die National Kidney Foundation. Gesundheitsfachkräfte können auf detaillierte Verschreibungsinformationen und Sicherheitsupdates über die FDA-Website zugreifen. Patienten, die zusätzliche Ressourcen zum Management von Herzinsuffizienz suchen, können die Heart Failure Society of America erkunden, und diejenigen, die an Diabetes interessiert sind, können die American Diabetes Association besuchen.

Das Sicherheitsprofil von SGLT2-Inhibitoren wird weiter verfeinert, da neue Erkenntnisse auftauchen, aber die aktuellen Daten unterstützen ihre Verwendung als sichere und wirksame Therapien für Millionen von Patienten weltweit. Durch das Verständnis und die angemessene Verwaltung der mit diesen Medikamenten verbundenen Risiken können Kliniker SGLT2-Inhibitoren sicher verschreiben, um die Ergebnisse für Patienten mit Diabetes, Herzinsuffizienz und chronischen Nierenerkrankungen zu verbessern.