Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) hat sich als zentraler Regulator der Energiehomöostase und der metabolischen Anpassung herausgebildet, der intensives Interesse von Forschern und Klinikern gleichermaßen auf sich zog. Zunächst identifiziert im Jahr 2000 als Mitglied der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Familie (FGF), zeichnete sich FGF21 schnell durch seine starken Wirkungen auf den Glukose- und Lipidstoffwechsel aus. Im Gegensatz zu klassischen FGFs, die als lokale parakrine Faktoren fungieren, verhält sich FGF21 als endokrines Hormon, das hauptsächlich von der Leber, dem Fettgewebe und dem Skelettmuskel abgesondert wird und auf entfernte Organe wirkt, um metabolische Reaktionen während des Fastens, der Fütterung und des Stresses zu koordinieren. In den letzten zwei Jahrzehnten haben sich vermehrt Beweise für die Verbindung zwischen den zirkulierenden FGF21-Spiegeln und der Pathophysiologie von Typ-2-Diabetes (T2D) und Fettleibigkeit, wobei FGF21 sowohl als Biomarker für metabolische Dysfunktion als auch als vielversprechendes

Entdeckung und Biologie von FGF21

FGF21 gehört zur endokrinen Unterfamilie der FGF, zu der auch FGF19 und FGF23 gehören. Es wird durch das FGF21-Gen auf dem Chromosom 19 beim Menschen kodiert. Das reife Protein besteht aus 181-209 Aminosäuren (speziesabhängig) und bindet nur in Gegenwart des Co-Rezeptors β-Klotho an FGF-Rezeptoren (FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c), einem Single-Pass-Transmembranprotein, das die FGF21-Wirkung auf Gewebe beschränkt, die sowohl FGFR als auch β-Klotho exprimieren. Diese einzigartige Anforderung verleiht Gewebespezifität, wodurch die metabolischen Wirkungen von FGF21 in erster Linie auf Fettgewebe, Leber, Bauchspeicheldrüse und das zentrale Nervensystem begrenzt werden.

Die FGF21-Expression wird durch eine Vielzahl physiologischer und pharmakologischer Reize induziert. In der Leber, Fasten, Aktivierung des peroxisome proliferator-aktivierten Rezeptors α (PPARα) und Aminosäureentzug lösen die FGF21-Sekretion aus. In Fettgewebe, Kälteexposition und β-adrenerge Signalisierung regulieren FGF21 über PPARγ und cAMP-Responseelement-bindendes Protein. Diese regulatorischen Mechanismen unterstreichen die Rolle von FGF21 als stressresponsives Hormon, das Kraftstoffwechsel, Ketogenese und Energieausgaben in Zeiten metabolischer Nachfrage orchestriert.

FGF21 als Biomarker bei Stoffwechselerkrankungen in Umlauf bringen

Zahlreiche Querschnitts- und Zukunftsstudien haben gezeigt, dass die zirkulierenden FGF21-Spiegel bei Personen mit Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant erhöht sind. Zum Beispiel berichtete eine wegweisende Studie von Kharitonenkov et al. (2008) bei transgenen Mäusen zuerst, dass FGF21 den Blutzucker und die Triglyceride reduziert, und nachfolgende Untersuchungen am Menschen bestätigten, dass die Plasma-FGF21-Konzentrationen positiv mit dem Body-Mass-Index (BMI), Fasteninsulin und Homöostasemodell-Bewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) korreliert sind. In jüngerer Zeit ergab eine Meta-Analyse von über 30 Studien, dass die Serum-FGF21-Spiegel bei Patienten mit T2D höher sind als bei euglykämischen Personen, und die Assoziation bleibt bestehen nach Anpassung an Alter und Geschlecht.

Die paradoxe Erhöhung von FGF21 bei Stoffwechselerkrankungen legt nahe, dass FGF21-Resistenzen vorhanden sind, ein Konzept, das der Insulinresistenz bei T2D entspricht. In einem resistenten Zustand reagieren Zielgewebe trotz erhöhter Zirkulationsspiegel nicht vollständig auf FGF21, was zu einer kompensatorischen Überproduktion führt. Die zugrunde liegenden Mechanismen der FGF21-Resistenz sind nicht vollständig verstanden, können aber eine Herabregulierung von β-Klotho, eine gestörte FGFR-Signalisierung oder Post-Rezeptor-Defekte beinhalten. Interessanterweise haben einige Studien berichtet, dass FGF21-Spiegel in bestimmten Populationen invers mit metabolischen Gesundheitsmarkern in Verbindung gebracht werden, was auf kontextabhängige Rollen hinweist, die weitere Untersuchungen erfordern.

FGF21 und die Progression von Diabetes

Im Zusammenhang mit Diabetes hat FGF21 mehrere positive Wirkungen auf den Glukosestoffwechsel. Tiermodelle haben gezeigt, dass die FGF21-Behandlung den Blutzuckerspiegel bei ob/ob-Mäusen, db/db-Mäusen und fettreichen Nagetieren senkt, ohne Hypoglykämie zu verursachen. Das Hormon fördert die Glukoseaufnahme in Adipozyten durch Hochregulierung des Glukosetransporters Typ 1 (GLUT1) und erhöht die Insulinsensitivität in Leber und Muskel. Darüber hinaus stimuliert FGF21 das Überleben von β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse und die Insulinsekretion, wie Studien zeigen, die eine reduzierte β-Zell-Apoptose und eine verbesserte Inselfunktion bei FGF21-Verabreichung zeigen. Diese Effekte werden durch Signalwege mit extrazellulärer signalregulierter Kinase (ERK), Akt und AMP-aktivierter Proteinkinase (AMPK) vermittelt.

Bei Menschen haben klinische Studien versucht, diese Vorteile auszunutzen. Eine Phase-1-Studie mit einem lang wirkenden FGF21-Analogon (PF-05231023) zeigte dosisabhängige Verbesserungen der Lipidprofile und bescheidene Reduktionen des Nüchterninsulins, obwohl die Glukose senkenden Effekte weniger ausgeprägt waren als bei Nagetieren. Neuere Analoga wie Efruxifermin (früher AMG 876 oder FGF21-Fc-Fusion) haben sich als vielversprechend bei der Reduzierung des Leberfetts und der Verbesserung der Marker des Glukosestoffwechsels bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) erwiesen, eine Erkrankung, die eng mit T2D verbunden ist. Diese Ergebnisse unterstreichen die nuancierte Rolle von FGF21 bei menschlichen Diabetes und die Notwendigkeit maßgeschneiderter therapeutischer Strategien.

FGF21 und Fettleibigkeit: Mechanismen und therapeutische Implikationen

Fettleibigkeit ist durch chronische, minderwertige Entzündungen, Insulinresistenz und veränderte Hormonsignale gekennzeichnet. Zirkulierende FGF21-Spiegel sind bei fettleibigen Personen durchweg erhöht, doch der Grad der Erhöhung korreliert oft mit der Schwere der metabolischen Anomalien. Interessanterweise reduziert der Gewichtsverlust - ob durch bariatrische Chirurgie, Kalorienrestriktion oder Pharmakotherapie - typischerweise die FGF21-Spiegel, was die Idee unterstützt, dass Hyper-FGF21ämie eine adaptive Reaktion auf metabolischen Stress ist, der bei anhaltender Aufrechterhaltung maladaptiv wird.

Neben seiner Rolle in peripheren Geweben wirkt FGF21 zentral im Gehirn, um den Energieaufwand und die Nahrungsaufnahme zu regulieren. In Nagermodellen erhöht die zentrale Verabreichung von FGF21 den Energieaufwand durch den sympathischen Abfluss zu braunem Fettgewebe (BAT), ein Prozess, der als Thermogenese bekannt ist. FGF21 induziert auch die Bräunung von weißem Fettgewebe (WAT), wodurch energiespeichernde weiße Fettzellen in energiespeichernde beige Zellen umgewandelt werden. Dieser Bräunungseffekt wird durch den β-Klotho-FGFR1c-Komplex im suprachiasmatischen Kern und im Hypothalamus vermittelt, was die Neuropeptid-Y- und Pro-Opiomelanocortin-Signalwege beeinflusst. Obwohl die Translation auf den Menschen unvollständig bleibt, haben PET-Bildgebungsstudien bestätigt, dass BAT metabolisch aktiv ist bei Erwachsenen, und FGF21-Spiegel korrelieren mit der BAT-Aktivität während der Kälteexposition.

Im zentralen Nervensystem reduziert FGF21 den Appetit und das belohnungsgetriebene Essverhalten. Eine Studie von Emanuelli et al. (2016) zeigte, dass FGF21 eine Präferenz für Kohlenhydrat gegenüber der Fettaufnahme auslöst, was auf eine Rolle bei der Makronährstoffauswahl hindeutet. Diese zentralen Effekte positionieren FGF21 als einen facettenreichen Regulator des Körpergewichts, der auf beiden Seiten der Energiebilanzgleichung wirkt - Aufnahme und Ausgaben.

FGF21 Resistance: Das Puzzle von erhöhten Ebenen mit verminderter Reaktion

Das Konzept der FGF21-Resistenz wurde vorgeschlagen, um die Trennung zwischen hochzirkulierendem FGF21 und persistenter Stoffwechselerkrankung zu erklären. Studien an ernährungsbedingten fettleibigen (DIO) Mäusen haben eine reduzierte FGF21-stimulierte Phosphorylierung von ERK und eine verminderte Expression von Zielgenen wie Egr1 und c-Fos im Fettgewebe gezeigt, gekoppelt mit niedrigeren β-Klotho-Proteinspiegeln. In ähnlicher Weise ergab eine hyperinsulinämische-euglykämische Klemmstudie beim Menschen, dass die FGF21-Infusion die Insulinsensitivität bei fettleibigen insulinresistenten Probanden nicht erhöhte, obwohl die FGF21-Spiegel um das Mehrfache anstiegen. Diese Beobachtungen deuten auf einen Zustand der gestörten FGF21-Signalisierung hin, der zum Fortschreiten des metabolischen Syndroms beitragen kann.

Mögliche Mechanismen des FGF21-Widerstands sind:

  • Downregulation von β-Klotho in Zielgeweben, wodurch die Rezeptoraktivierung reduziert wird.
  • Desensibilisierung von FGFR1c aufgrund chronischer Ligandenexposition.
  • Post-Rezeptor-Defekte mit beeinträchtigten MAPK/ERK- und PI3K/Akt-Signalwegen.
  • Competitive Hemmung von anderen FGF-Liganden oder veränderte Co-Faktor-Bindung.
  • Chronische Entzündung vermittelt durch TNF-α und IL-6, die die FGF21-Signalisierung unterdrücken können.

Das Verständnis der FGF21-Resistenz ist für die Entwicklung wirksamer Therapien von entscheidender Bedeutung. Analoga, die gegen proteolytischen Abbau resistent sind oder eine höhere Rezeptoraffinität besitzen, können einige Aspekte der Resistenz überwinden. Die Kombination von FGF21 mit Mitteln, die die β-Klotho-Expression wiederherstellen, wie PPARγ-Agonisten oder Metformin, könnte ebenfalls die Wirksamkeit verbessern.

Therapeutische Entwicklung: FGF21 Analoga und Rezeptor-Agonisten

Das therapeutische Potenzial von FGF21 wurde durch mehrere Ansätze verfolgt, darunter rekombinante FGF21-Varianten, Fusionsproteine mit verbesserter Halbwertszeit und kleine Molekülagonisten des β-Klotho-FGFR-Komplexes. Die frühe Entwicklung wurde durch die kurze Halbwertszeit von nativem FGF21 (ca. 0,5-2 Stunden) behindert, die auf die proteolytische Spaltung durch Enzyme wie Fibroblastenaktivierungsprotein (FAP) und Neprilysin zurückzuführen ist. Um dies zu beheben, wurden mehrere lang wirkende FGF21-Analoga entwickelt und in klinische Studien aufgenommen.

Efruxifermin

Efruxifermin (auch bekannt als EFX oder AMG 876) ist ein Fc-Fusions-FGF21-Analogon mit einer verlängerten Halbwertszeit von etwa 5-6 Tagen. In der Phase 2b-BALANCED-Studie für NASH reduzierte Efruxifermin den Leberfettgehalt signifikant, verbesserte Fibrose und senkte Triglyceride und LDL-Cholesterin. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Verbesserungen bei HOMA-IR und Fasteninsulin, was auf günstige Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel hindeutet. Es wurden unerwünschte Ereignisse, einschließlich leichter gastrointestinaler Symptome und erhöhter Appetit, berichtet, aber das Gesamtsicherheitsprofil war akzeptabel. Ein Phase-3-Programm wird derzeit mit Schwerpunkt auf NASH und damit verbundenen metabolischen Komorbiditäten durchgeführt.

Pegozafermin

Pegozafermin (vormals BI 456,906) ist ein Polyethylenglykol (PEG)-yliertes FGF21-Analogon, das entwickelt wurde, um die Nierenclearance zu reduzieren und die Pharmakokinetik zu verbessern. In der ENLIVEN Phase 2b-Studie erreichte Pegozafermin seinen primären Endpunkt der histologischen Verbesserung der NASH, mit signifikanten Reduktionen des Leberfetts und der Fibrose. Darüber hinaus reduzierte das Medikament das Körpergewicht um etwa 5-7 % in behandelten Gruppen und es wurden Verbesserungen bei Glukoseparametern beobachtet. Laufende Studien bewerten seine Langzeitwirkungen auf Diabetes und Fettleibigkeit.

BMS-986036

BMS-986036 (früher bekannt als FGF21-LRS) ist eine weitere PEGylierte FGF21-Variante. Phase-2-Daten zeigten eine Verringerung des Leberfetts und Verbesserungen der Serumtriglyceride bei Patienten mit NASH. Die Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle waren jedoch bescheiden, und das Programm wurde später zugunsten anderer Kandidaten depriorisiert. Dennoch bestätigen diese Studien FGF21 kollektiv als ein arzneibares Ziel für Stoffwechselerkrankungen.

Nicht-Peptid-Agonisten

Eine alternative Strategie beinhaltet kleinmolekulare Agonisten, die das β-Klotho-FGFR1c-Heterodimer aktivieren. Während sich diese Verbindungen noch in präklinischen Stadien befinden, bieten sie die Vorteile der oralen Bioverfügbarkeit und der reduzierten Immunogenität im Vergleich zu Biologika. Fortschritte in der Strukturbiologie haben die Entwicklung selektiver Sonden ermöglicht, die die FGF21-Bindung nachahmen. Frühe Berichte deuten darauf hin, dass solche Agonisten FGF21-ähnliche metabolische Effekte bei Nagetieren induzieren können, was Hoffnung auf zukünftige orale Therapien weckt.

Integration von FGF21 in die klinische Praxis

Bevor FGF21-basierte Therapien zum Mainstream werden, müssen mehrere Herausforderungen angegangen werden. Erstens kann die Heterogenität der FGF21-Resistenz bei Individuen eine personalisierte Dosierung oder Kombinationsschemata erfordern. Zweitens erfordert das Potenzial für gezielte Nebenwirkungen wie Knochenverlust oder kardiovaskuläre Ereignisse eine sorgfältige Überwachung. FGF21 ist bekannt, dass es die Knochenbildung hemmt und die Knochenresorption bei Nagetieren stimuliert, aber die menschlichen Daten sind begrenzt. Eine kürzlich durchgeführte Studie von Chen et al. (2022) fand keine signifikanten Veränderungen in der Knochenmineraldichte nach 24 Wochen der FGF21-Analogbehandlung bei Patienten mit NASH, obwohl längerfristige Studien erforderlich sind.

Zweitens könnte die Rolle von FGF21 als Biomarker in routinemäßige klinische Tests übersetzt werden. Während Enzym-verknüpfte Immunosorbent-Assays (ELISAs) für FGF21 im Handel erhältlich sind, fehlt es an Standardisierung in allen Labors. Die Festlegung von Referenzbereichen und die Validierung von FGF21 als Prädiktor für metabolische Ergebnisse würden seine Einbeziehung in Risikostratifizierungsalgorithmen erleichtern. Einige Forscher haben vorgeschlagen, das FGF21-zu-Insulin-Verhältnis als Marker für die FGF21-Empfindlichkeit analog zum HOMA-Index zu verwenden.

Drittens können Lebensstilinterventionen wie Bewegung und Ernährungsmodifikation den FGF21-Spiegel modulieren. Akutes Training, insbesondere hochintensives Intervalltraining, erhöht vorübergehend den FGF21, während chronisches Training ihn parallel zu einer verbesserten metabolischen Gesundheit senken kann. In ähnlicher Weise erhöhen Fasten oder sehr kalorienarme Diäten den FGF21, was möglicherweise zu den metabolischen Vorteilen des intermittierenden Fastens beiträgt. Zu verstehen, wie diese natürlichen Schwankungen sich mit der pharmakologischen FGF21-Verbesserung überschneiden, könnte zukünftige Kombinationsstrategien leiten.

Schlussfolgerung und Zukunftsperspektiven

Die konsequente Beobachtung erhöhter FGF21 unter diesen Bedingungen hat neben Resistenznachweisen die Entwicklung neuer Therapeutika zur Wiederherstellung der FGF21-Empfindlichkeit oder zur supraphysiologischen FGF21-Aktivität angeregt. Die vielversprechenden Ergebnisse von Phase-2-Studien mit FGF21-Analoga bei NASH, einer Krankheit, die eng mit Fettleibigkeit und T2D verbunden ist, legen nahe, dass diese Wirkstoffe bald das bestehende Arsenal für das Management metabolischer Erkrankungen ergänzen könnten.

Zukünftige Forschungsrichtungen umfassen die Aufklärung der molekularen Basis der FGF21-Resistenz, die Identifizierung von Biomarkern zur Vorhersage der Therapiereaktion und die Erforschung kombinatorischer Ansätze mit GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT2-Inhibitoren oder bariatrischen Operationen. Darüber hinaus wird die Rolle von FGF21 im zirkadianen Rhythmus, Alterung und nicht-metabolen Geweben (z. B. Herz, Niere) erst allmählich aufgedeckt. Während sich das Feld vorwärts bewegt, stellt FGF21 ein überzeugendes Paradigma dar, wie ein endokrines Stresshormon für einen therapeutischen Nutzen genutzt werden kann, was Millionen von metabolischen Störungen Hoffnung bietet.

  • FGF21 ist ein endokrines Hormon, das den Glukose- und Lipidstoffwechsel, den Energieverbrauch und den Appetit reguliert.
  • Erhöhte zirkulierende FGF21 bei Diabetes und Fettleibigkeit deutet auf einen Zustand der FGF21-Resistenz hin.
  • Therapeutische Strategien umfassen lang wirkende FGF21-Analoga und kleine Molekülagonisten.
  • Phase 2/3-Studien zeigen Verbesserungen bei Leberfett, Fibrose, Lipiden und glykämischen Markern.
  • FGF21 hat Potenzial sowohl als Biomarker und ein Wirkstoffziel für Stoffwechselerkrankungen.