Pharmakokinetik von Afrezza

Afrezza (Insulin-Human-) Inhalationspulver ist ein schnell wirkendes Insulin, das über einen kleinen, atembetriebenen Inhalator direkt an die Lungenalveolen abgegeben wird. Im Gegensatz zu subkutanen Insulinen, die aus dem interstitiellen Raum absorbiert werden müssen, passiert Afrezza schnell die Alveolar-Kapillarmembran. Dieser einzigartige Verabreichungsweg ergibt ein pharmakokinetisches Profil, das die natürliche Insulinsekretion der ersten Phase nach der Kohlenhydrataufnahme bei gesunden Personen eng nachahmt. Die inhalierten Partikel sind trockene Pulverliposomen, die rekombinantes menschliches Insulin enthalten, das so konstruiert ist, dass es das Hormon fast sofort nach Erreichen der feuchten Umgebung der tiefen Lunge freisetzt.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Afrezza werden durch seine schnelle Absorption, seine kurze Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax und seine kurze Wirkungsdauer definiert. Nach einer einzigen Inhalation tritt Insulin innerhalb von 10-15 Minuten im Blutkreislauf auf. Die Serum-Spitzenkonzentrationen werden nach etwa 53 Minuten erreicht (Bereich 12-180 Minuten), und der Effekt sinkt um etwa 2,5-3 Stunden auf den Ausgangswert ab. Dieses Profil steht im scharfen Gegensatz zu subkutanen, schnell wirkenden Analoga wie Insulin lispro oder Insulin aspart, die typischerweise ein Einsetzen von 15-30 Minuten, ein Peak nach 1-2 Stunden und eine Dauer von 3-5 Stunden haben. Für Afrezza variiert der Bereich unter der inhalativen Dosis linear über den klinisch relevanten Bereich (4-48 Einheiten), was auf eine vorhersagbare systemische Exposition hinweist.

Absorption und Bioverfügbarkeit

Die pulmonale Absorption von Afrezza ist aufgrund der sehr großen Oberfläche der Alveolen, der Dünnheit der Alveolarkapillarmembran und der reichen Blutversorgung der Lunge schnell. Die absolute Bioverfügbarkeit von Afrezza beträgt etwa 27% gegenüber einer äquivalenten Dosis subkutan injiziertem regulärem Insulin. Dieser Wert kann jedoch durch die inspiratorische Flussrate des Patienten beeinflusst werden. Der Inhalator ist so konzipiert, dass er eine konsistente Dosis liefert, wenn der Benutzer einen starken, tiefen Atemzug nimmt. In klinischen Studien erzeugten PIF-Raten (Peak Inspiratory Flow) von 40-60 L/min reproduzierbare Arzneimittelablagerung, während langsamere oder schwächere Inhalationen sowohl die Rate als auch das Ausmaß der Absorption reduzierten. Die Hersteller weisen daher die Patienten an, eine vollständige Exhalation durchzuführen, ihre Lippen um das Mundstück zu versiegeln und so schnell und tief wie möglich zu inhalieren, gefolgt von einem 5 Sekunden Atemzug.

Die Nahrungsaufnahme unmittelbar vor oder nach der Inhalation scheint die Gesamtaufnahme von Afrezza nicht signifikant zu verändern, aber der Zeitpunkt der Inhalation in Bezug auf die Mahlzeitaufnahme ist für die glykämische Wirksamkeit entscheidend. Da der Wirkungseintritt schneller ist als der von injizierbaren prandialen Insulinen, müssen Patienten Afrezza zu Beginn der Mahlzeit - oder sogar bis zu fünf Minuten nach dem Beginn des Essens - einatmen, anstatt 15 bis 30 Minuten vor, wie es für einige ältere reguläre Insuline empfohlen wird.

Verteilung

Einmal im Blutkreislauf ist die Verteilung von Afrezza identisch mit der von endogenem Insulin. Es ist weit über die extrazelluläre Flüssigkeit verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 0,2 bis 0,4 l/kg. Etwa 20 bis 30 % des zirkulierenden Insulins sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich Albumin. Die Lunge selbst wirkt nicht als signifikantes Depot; nicht absorbiertes Insulin wird durch Lungenmakrophagen oder Schleimhauttransport abgebaut oder anschließend geschluckt. Die schnelle Entfernung aus dem Lungenkompartiment stellt sicher, dass der Insulineffekt vollständig durch das zirkulierende Medikament und nicht durch einen verlängerten Reservoireffekt angetrieben wird.

Metabolismus und Eliminierung

Afrezza wird durch die gleichen enzymatischen Wege metabolisiert, die endogenes Insulin abbauen. Beim Menschen ist die primäre Stelle des Insulinkatabolismus die Leber, wo das Hormon durch Insulin abbauendes Enzym (IDE) gespalten und dann in die Galle ausgeschieden wird. Die Nieren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle, indem sie freies Insulin im Glomerulus filtern und einen Großteil davon in proximalen Röhrenzellen resorbieren und abbauen. Die gesamte Körperclearance von Afrezza ähnelt der von subkutanem regulärem Insulin, etwa 600-800 ml / min. Die terminale Halbwertszeit ist etwa 1,2 Stunden - wesentlich kürzer als die Halbwertszeit von subkutanen schnell wirkenden Insulinen (3-5 Stunden). Diese kurze Halbwertszeit ist eine direkte Folge der schnellen Absorption kombiniert mit einer effizienten systemischen Clearance und liegt der kurzen pharmakodynamischen Wirkung des Arzneimittels zugrunde.

Da Afrezza ein Protein ist, unterliegt es keinen Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und dem Cytochrom P450. Allerdings könnte jede Erkrankung, die den hepatischen oder renalen Blutfluss verändert - wie z. B. fortgeschrittene Zirrhose oder Nierenenderkrankungen - die Insulinclearance theoretisch beeinflussen, obwohl in diesen Populationen keine speziellen Studien durchgeführt wurden. Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung ist Vorsicht geboten, da eine reduzierte metabolische Clearance die Dauer der Glukosesenkung verlängern kann Wirkung, die möglicherweise das Risiko einer späten Post-Meal-Hypoglykämie erhöht.

Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel

Die unterschiedliche Pharmakokinetik von Afrezza führt direkt zu einem einzigartigen pharmakodynamischen Profil: einem schnellen Beginn der Glukose-senkenden Wirkung, einem ausgeprägten Peak-Effekt, der mit der postprandialen Glukoseexkursion zusammenfällt, und einer schnellen Rückkehr zu einer nahezu grundlegenden Aktivität innerhalb von 2-3 Stunden. Dieses Muster ermöglicht es Afrezza, den Glukoseschub, der 30-90 Minuten nach einer Mahlzeit auftritt, bekannt als postprandiale Hyperglykämie, gezielt anzuvisieren. Klinische Studien haben durchweg gezeigt, dass Afrezza 2 Stunden postprandiale Glukoseexkursionen um 2,5-5,5 mmol / L (45-100 mg / dL) reduziert , abhängig von der Dosis und dem Kohlenhydratgehalt der Mahlzeit.

Postprandiale Glukosekontrolle

Die wichtigste klinische Wirkung der schnellen Wirkung von Afrezza ist seine Fähigkeit, den Glukose-Peak nach der Mahlzeit abzuschwächen. In einer Studie, die in Diabetes Care (2015) veröffentlicht wurde, erreichten Patienten mit Typ-1-Diabetes, die Afrezza zu den Mahlzeiten verwendeten, einen durchschnittlichen postprandialen Glukosespiegel von 8,0 mmol / L (144 mg / dL), verglichen mit 9,7 mmol / L (174 mg / dL) für Patienten, die subkutanes Insulin aspart verwendeten. Die Verringerung der Glukoseexkursion war in den ersten zwei Stunden nach der Inhalation am ausgeprägtesten.

Hypoglykämierisiko und Timing

Einer der Hauptvorteile von Afrezza ist das geringe Risiko einer Zwischenmahlzeithypoglykämie. Da die Insulinaktivität innerhalb von 3 Stunden wieder zum Ausgangswert zurückkehrt, gibt es wenig Resteffekt, der ein spät einsetzendes hypoglykämisches Ereignis verursacht. In der gleichen Diabetes Care Studie war die Inzidenz einer nächtlichen Hypoglykämie bei Afrezza (2,1 Ereignisse pro Patientenjahr) signifikant niedriger als bei Insulin aspart (5,3 Ereignisse pro Patientenjahr). Jedoch kann frühe postprandiale Hypoglykämie - innerhalb der ersten 2 Stunden nach einer Mahlzeit - auftreten, wenn die Dosis im Verhältnis zum Kohlenhydratgehalt der Mahlzeit zu hoch ist oder wenn der Patient nach dem Einatmen das Essen verzögert. Da die Wirkung von Afrezza um 53 Minuten anhält, kann eine Fehlanpassung zwischen Insulinwirkung und Kohlenhydrataufnahme einen schnellen Rückgang der Glukose verursachen. Daher sind sorgfältige Kohlenhydratzählung und Dosisanpassung unerlässlich.

Patienten, die eine intensive Insulintherapie mit mehreren täglichen Injektionen (MDI) oder Insulinpumpen verwenden, haben oft Probleme mit einer spät einsetzenden Hypoglykämie aus dem "Schwanz" von basalen oder schnell wirkenden Analoga. Afrezzas kurze Dauer umgeht dieses Problem vollständig und ist damit eine besonders attraktive Option für Personen mit unvorhersehbaren Mahlzeitenplänen, für Personen, die postprandiale Übungen durchführen oder die eine wiederkehrende späte Post-Meal-Hyperlykämie haben. Klinische Richtlinien der American Diabetes Association erkennen jetzt inhalatives Insulin als eine praktikable Alternative für die Mahlzeitenabdeckung an, insbesondere bei Patienten, die eine nadelfreie Option bevorzugen oder eine injektionsbedingte Lipohypertrophie erleben.

Vergleichende Wirksamkeit mit anderen Prandialinsulinen

Kopf-an-Kopf-Studien haben Afrezza mit Insulin lispro, Aspart und normalem Humaninsulin verglichen. Bei Typ-1-Diabetes lieferte Afrezza eine vergleichbare glykämische Gesamtkontrolle (gemessen durch HbA1c-Reduktion) mit subkutanen, schnell wirkenden Analoga mit einem kleinen, aber statistisch signifikanten Anstieg der Nüchternglukose (etwa 0,3-0,5 mmol / l), der auf den Mangel an basaler Restwirkung zurückzuführen sein kann. Da Afrezza jedoch nur für die prandiale Abdeckung gedacht ist, müssen Patienten immer ein Hintergrundbasalinsulin verwenden. Bei Typ-2-Diabetes, bei dem die endogene Insulinsekretion noch vorhanden sein kann, hat sich gezeigt, dass Afrezza allein - oder in Kombination mit oralen Mitteln - HbA1c über 24 Wochen um 0,4-0,8% senkt, ähnlich wie bei subkutanem Insulin während der Mahlzeiten.

Es ist erwähnenswert, dass die pharmakokinetische Variabilität von Afrezza etwas höher ist als die von subkutanen Insulinen, vor allem wegen der Unterschiede in der Lungenfunktion, PIF und Ablagerungsmuster von Dosis zu Dosis. Dennoch beträgt der Variationskoeffizient für die Glukose-senkende Wirkung von Afrezza (gemessen an der Glukose-Infusionsrate in euglykämischen Klemmstudien) etwa 30-40%, was vergleichbar ist mit der Variabilität, die mit subkutanen Insulinanalogen in realen Umgebungen beobachtet wird.

Klinische Überlegungen für eine optimale Anwendung

Um die Vorteile von Afrezza zu maximieren und gleichzeitig Risiken zu minimieren, müssen Gesundheitsdienstleister Patienten sorgfältig auswählen, eine gründliche Inhalationstechnik erteilen und eine angemessene Überwachung sicherstellen.

Patientenauswahl und Kontraindikationen

Afrezza ist bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung, wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma oder Lungenfibrose, kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für Bronchospasmus besteht. Spirometrie (FEV1) muss vor Beginn, nach 6 Monaten Therapie und jährlich danach durchgeführt werden. Wenn der FEV1 eines Patienten um ≥ 20% gegenüber dem Ausgangswert abnimmt, sollte Afrezza abgesetzt werden. Raucher und kürzliche Quitter (innerhalb der letzten 6 Monate) sind ebenfalls ausgeschlossen, weil Rauchen die Lungendurchlässigkeit und Insulinabsorption unvorhersehbar verändert. Für Patienten mit gut kontrolliertem Asthma, die keine inhalativen Kortikosteroide verwenden, wird Afrezza nicht empfohlen. Schwangere Frauen mit Diabetes wurden nicht in die zulassungsrelevanten Studien einbezogen, so dass das Medikament als Schwangerschaftskategorie C eingestuft wird; nur wenn eindeutig erforderlich.

Ideale Kandidaten für Afrezza sind nichtrauchende Erwachsene mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, die eine normale Lungenfunktion haben und eine nadelfreie Alternative suchen. Das Medikament ist besonders nützlich für Personen, die Angst vor Injektionen haben, für Personen mit einer Lipodytrophie, die die Rotation der Injektionsstelle stört, und für Personen mit einem unregelmäßigen Tagesablauf, der das Insulin-Timing vor der Mahlzeit erschwert. Kinder unter 18 Jahren wurden nicht untersucht und Afrezza ist nicht für die pädiatrische Anwendung zugelassen.

Inhalationstechnik und Dosistitration

Die richtige Inhalationstechnik ist wohl der wichtigste Faktor für eine konsistente Pharmakokinetik. Patienten sollten angewiesen werden: (1) vollständig vom Inhalator auszuatmen; (2) das Mundstück in den Mund zu legen und die Lippen fest zu versiegeln; (3) kraftvoll und tief einzuatmen; (4) den Atem für 5 Sekunden anzuhalten; und (5) vom Inhalator auszuatmen. Das Gerät emittiert eine Kartusche pro Dosis und jede Kartusche enthält 4, 8 oder 12 Einheiten Insulin. Die Dosis wird durch Einsetzen der entsprechenden Kartusche ausgewählt. Die Dosierung sollte auf der Grundlage der Glukose-Selbstüberwachung titriert werden, wobei eine Anfangsdosis von 4 Einheiten für Patienten mit Typ-1-Diabetes oder 4-8 Einheiten für Typ-2-Diabetes, angepasst, um die angestrebten postprandialen Werte von 2 Stunden zu erreichen.

Da Afrezza auf Einheitsbasis weniger wirksam ist als subkutanes Insulin (Bioverfügbarkeit ~ 27%), beziehen sich die gekennzeichneten "Einheiten" auf die Menge des Arzneimittels, das eine ungefähre pharmakodynamische Äquivalenz zu 1 Einheit subkutanem Insulin ergibt. In der Praxis benötigen viele Patienten eine etwas höhere inhalative Dosis als ihre vorherige subkutane prandiale Dosis. Ein vom Hersteller vorgeschlagener Umwandlungsalgorithmus: Für diejenigen, die auf injizierbares schnell wirkendes Insulin reagieren, beginnen Sie mit der gleichen Anzahl von Einheiten von Afrezza; Für diejenigen, die auf reguläres Insulin reagieren, wird die Dosis um 20% reduziert.

Überwachung und nachteilige Auswirkungen

Die Selbstüberwachung des Blutzuckers (SMBG) ist vor allem in den ersten Wochen und nach Dosisanpassungen unerlässlich. Patienten sollten den Blutzucker unmittelbar vor den Mahlzeiten, 2 Stunden nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen überprüfen. Die häufigste nachteilige Wirkung ist Husten (bei bis zu 15-25% der Patienten, in der Regel mild und vorübergehend). Andere Lungenereignisse sind Halsschmerzen und Dysphorie (unangenehmer Geschmack). Schwere, aber seltene Nebenwirkungen sind akuter Bronchospasmus und Lungenfunktionsabfall. Gemäß den Empfehlungen der FDA sollte eine Basismessung des FEV1 dokumentiert werden, und Lungenfunktionstests sollten nach 6 Monaten und jährlich wiederholt werden.

Die schnelle Wirkung von Afrezza bedeutet, dass Hypoglykämie bei übermäßiger Dosis sehr schnell nach einer Mahlzeit auftreten kann. Patienten sollten schnell wirkende Glukosequellen (z. B. Glukosetabletten, Saft) leicht verfügbar halten und über die Symptome und die Behandlung der Hypoglykämie aufgeklärt werden. Da das Wirkungsfenster kurz ist, kann eine wiederholte Behandlung der Hypoglykämie unnötig sein, wenn die Glukosequelle eine nachhaltige Gegenregulation bietet. Dennoch ist es ratsam, die Glukose nach 15 Minuten erneut zu überprüfen.

Schlussfolgerung

Afrezzas einzigartiges pharmakokinetisches Profil - schnelle Lungenabsorption, kurze Zeit bis zur höchsten Konzentration und kurze 2–3 Stunden Wirkungsdauer - bietet ein neuartiges Werkzeug zur Behandlung postprandialer Hyperglykämie bei Diabetes. Durch die enge Nachahmung der natürlichen Insulinfreisetzung in der ersten Phase kann Afrezza Glukoseausflüge nach der Mahlzeit effektiv senken und gleichzeitig das Risiko einer spät einsetzenden Hypoglykämie verringern. Seine Verwendung erfordert jedoch eine sorgfältige Patientenauswahl (ausgenommen Lungenerkrankungen oder Rauchergeschichte), eine tadellose Inhalationstechnik und eine strenge Glukoseüberwachung, um eine frühe Post-Meal-Hypoglykämie zu vermeiden. Bei geeigneter Anwendung bietet Afrezza eine wertvolle nadelfreie Option für Typ-1- und Typ-2-Diabetes, verbessert die Patientenzufriedenheit und die Einhaltung der prandialen Insulintherapie. Zukünftige Forschung könnte seine Rolle in speziellen Populationen und die langfristige Sicherheit der Lungeninsulinabgabe weiter klären.

Zum weiteren Lesen siehe: FDA verschreibt Informationen für Afrezza; Klinische Studie zum Vergleich von Afrezza mit Insulin aspart (Diabetes Care, 2015); und Pharmakokinetisches Profil von Afrezza bei gesunden Freiwilligen (J Clin Pharmacol, 2015)).