Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) ist ein metabolisches Hormon mit starken Auswirkungen auf Energiebilanz, Glukose-Homöostase und Lipidstoffwechsel. Entdeckt in den frühen 2000er Jahren, wird FGF21 hauptsächlich von der Leber ausgeschüttet, obwohl es auch in Fettgewebe, Bauchspeicheldrüse und Skelettmuskel exprimiert wird. Im Gegensatz zu vielen Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, die lokal als parakrine Signale wirken, fungiert FGF21 als endokriner Faktor, der durch den Blutkreislauf reist, um metabolische Reaktionen in entfernten Geweben zu regulieren. Seine einzigartige Fähigkeit, Aspekte der Nüchternphysiologie zu imitieren - wie erhöhte Fettsäureoxidation und verbesserte Insulinsensitivität - hat es zu einem zwingenden Ziel für die Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes gemacht. In den letzten zwei Jahrzehnten hat eine wachsende Zahl von Beweisen aus präklinischen Modellen und frühen Studien am Menschen FGF21 als Schlüsselspieler in der Stoffwechselregulierung und ein vielversprechender therapeutischer Kandidat für die Prävention und Behandlung von Stoffwechselerkrankungen etabliert

Verständnis FGF21: Struktur, Rezeptoren und Produktion

FGF21 ist ein 181-Aminosäureprotein der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Familie (FGF), das 22 Mitglieder beim Menschen umfasst. FGF21 zeichnet sich durch das Fehlen einer Heparin-bindenden Domäne aus, die es ermöglicht, der Sequestrierung in der extrazellulären Matrix zu entkommen und systemisch zu handeln. FGF21-Signale durch einen Rezeptorkomplex, der einen herkömmlichen FGF-Rezeptor (FGFR1c, FGFR2c oder FGFR3c) und den Co-Rezeptor β-klotho (KLB) umfasst. Die Expression von β-klotho ist weitgehend auf metabolische Gewebe wie Leber, Fettgewebe, Bauchspeicheldrüse und das zentrale Nervensystem beschränkt, wodurch die Gewebespezifität der FGF21-Signalisierung verliehen wird.

Die hepatische Produktion von FGF21 wird in Fasten-, Hunger- oder Ernährungsphasen wie einer fettreichen Ernährung dramatisch hochreguliert. Diese Hochregulierung wird durch den Transkriptionsfaktor peroxisome proliferator-active receptor α (PPARα) bewirkt, der an den FGF21-Genpromotor bindet. Darüber hinaus können andere Kernrezeptoren, einschließlich PPARγ und des Retinoid-X-Rezeptors, die FGF21-Expression im Fettgewebe modulieren. Unter normalen Bedingungen schwanken die zirkulierenden FGF21-Spiegel mit dem Ernährungszustand: Sie sind im gefütterten Zustand niedrig und steigen während des Fastens an und erreichen nach 24-48 Stunden Nahrungsentzug Spitzenwerte. Dieses Muster unterstützt die Ansicht von FGF21 als Fasten-induziertes Hormon, das metabolische Anpassungen an Energiedefizite orchestriert.

Über die Leber hinaus wird FGF21 auch in weißem und braunem Fettgewebe, der Bauchspeicheldrüse und dem Skelettmuskel produziert. Bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes sind die zirkulierenden FGF21-Konzentrationen oft zwei- bis dreimal höher als bei mageren, gesunden Personen. Diese Erhöhung wird als kompensatorische Reaktion auf metabolischen Stress angesehen, signalisiert aber auch die Entwicklung von FGF21-Resistenz - ein Zustand, in dem das Zielgewebe weniger auf das Hormon reagiert. Das Verständnis des Gleichgewichts zwischen FGF21-Produktion und Signalwirkung ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Therapeutika.

FGF21 und Energie-Homöostase: Auswirkungen auf Energieausgaben und Lipid-Metabolismus

Eine der am besten charakterisierten Wirkungen von FGF21 ist seine Fähigkeit, den Energieaufwand zu erhöhen. In Tiermodellen führt die Verabreichung von FGF21 zu einem signifikanten Anstieg des Sauerstoffverbrauchs und der Wärmeproduktion, ein Effekt, der in erster Linie durch die Bräunung von weißem Fettgewebe vermittelt wird. Bräunung bezieht sich auf die Umwandlung von energiespeichernden weißen Adipozyten in beige oder brite Adipozyten, die das entkoppelnde Protein 1 (UCP1) exprimieren. UCP1 ermöglicht es den Mitochondrien, den Protonengradienten als Wärme zu dissipieren, anstatt ATP zu produzieren, wodurch der Energieaufwand erhöht wird. FGF21 stimuliert die Bräunung sowohl direkt durch Einwirkung auf Adipozyten FGFR1/β-klotho-Komplexe als auch indirekt durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems und die Sekretion anderer Faktoren wie Irisin und Noradrenalin.

FGF21 fördert auch die Fettsäureoxidation in Leber und Fettgewebe. Während des Fastens signalisiert ein erhöhter FGF21 der Leber, dass sie die β-Oxidation von Fettsäuren aus der Fettgewebelipolyse erhöht. Dieser Prozess erzeugt Ketonkörper (Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat), die als alternative Brennstoffquellen für das Gehirn und andere Gewebe dienen. Bei fettleibigen Tieren reduziert die FGF21-Behandlung die Lebersteatose und senkt die zirkulierenden Triglyceride, teilweise durch Erhöhung der Expression von Genen, die an der Fettsäureoxidation beteiligt sind (z. B. CPT1A, ACOX1) und eine Verringerung der lipogenen Genexpression (z. B. SREBP-1c, FAS). Diese Effekte reduzieren gemeinsam die Fettmasse und verbessern die metabolische Gesundheit.

Darüber hinaus beeinflusst FGF21 den Lipidtransport durch die Verbesserung der Clearance von Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte (VLDL) und die Reduzierung der Cholesterinsynthese. Humanstudien mit FGF21-Analoga haben konsequent eine Verringerung der Triglyceride und des LDL-Cholesterins sowie eine Erhöhung des HDL-Cholesterins gezeigt. Die Kombination aus erhöhtem Energieaufwand, verbesserter Fettoxidation und verbessertem Lipidprofil positioniert FGF21 als ein starkes Mittel zur Bekämpfung der Adipositas-bedingten Dyslipidämie.

Die Rolle von FGF21 im zentralen Nervensystem

FGF21 kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und direkt auf das Gehirn wirken, insbesondere auf die Hypothalamus- und Hinterhirnbereiche, die an der Energiebilanz beteiligt sind. Die zentrale Verabreichung von FGF21 unterdrückt den Appetit und erhöht den Energieaufwand. Überraschenderweise führt die periphere Verabreichung von FGF21 jedoch oft nicht zu einer ausgeprägten Magersucht beim Menschen, sondern scheint die primäre Wirkung auf die Energiebilanz eher durch eine erhöhte Thermogenese als durch eine verringerte Kalorienzufuhr zu sein. Dennoch trägt die FGF21-Signalisierung im Gehirn zur Regulierung von zirkadianen Rhythmen, Stressreaktionen und Ernährungspräferenzen bei. Es wurde gezeigt, dass FGF21 die Präferenz für einfache Zucker und Alkohol reduziert, was darauf hindeutet, dass es helfen kann, das Verlangen nach kalorienreichen Lebensmitteln einzudämmen. Diese zentrale Aktion fügt eine weitere Schicht der metabolischen Kontrolle und des therapeutischen Potenzials hinzu.

Das Paradoxon der FGF21-Resistenz bei Fettleibigkeit

Obwohl die FGF21-Werte bei Fettleibigkeit ansteigen, sind die erwarteten metabolischen Vorteile oft abgeschwächt. Dieses Phänomen, bekannt als FGF21-Resistenz, spiegelt die bei Typ-2-Diabetes festgestellte gut etablierte Insulinresistenz wider. In resistenten Zuständen reagieren Zielgewebe wie weißes Fettgewebe und die Leber trotz hoher zirkulierender Konzentrationen nicht ausreichend auf FGF21. Die genauen Mechanismen, die der FGF21-Resistenz zugrunde liegen, sind komplex und multifaktoriell, was Rezeptorherabregulation, eine gestörte Verfügbarkeit von Co-Rezeptoren und intrazelluläre Signaldefekte einschließt.

Molekulare Mechanismen der Resistenz

Ein wesentlicher Faktor ist die Verringerung der β-Klonho-Expression im Fettgewebe. β-Klonho ist der obligate Co-Rezeptor für FGF21; ohne ihn kann FGF21 nicht effektiv an FGFR binden. Bei adipösen Mäusen und Menschen sind die β-Klonho-mRNA- und Proteinspiegel im subkutanen und viszeralen Fettgewebe verringert, was die FGF21-Signalisierung einschränkt. Darüber hinaus kann eine chronische Exposition gegenüber hohen FGF21-Spiegeln die Internalisierung und den Abbau des FGF21-Rezeptorkomplexes fördern. Es gibt auch Hinweise auf eine beeinträchtigte Downstream-Signalisierung, wie eine verminderte Phosphorylierung von ERK1/2 und STAT3 und eine erhöhte Aktivität von negativen Regulatoren wie SOCS3 (Suppressor der Zytokin-Signalisierung 3).

Entzündung ist ein weiterer wichtiger Faktor für die FGF21-Resistenz. Fettleibigkeit ist durch einen Zustand chronischer, minderwertiger Entzündungen mit erhöhtem Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) und anderen entzündlichen Zytokinen gekennzeichnet. Diese Zytokine können die FGF21-Signalwege stören, insbesondere durch die Aktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK) und der IκB-Kinase (IKK), die Insulin und die FGF21-Wirkung beeinträchtigen. Darüber hinaus kann endoplasmatischer Retikulumstress, der bei Fettleibigkeit häufig auftritt, die β-Klonho-Expression und die FGF21-Empfindlichkeit reduzieren.

Die Existenz von FGF21-Resistenzen hat wichtige Implikationen für die Therapie. Eine einfache Erhöhung der FGF21-Spiegel mit Nahrungsergänzungsmitteln oder Gentherapie kann unwirksam sein, wenn Zielgewebe nicht reagieren. Dies hat die Entwicklung von FGF21-Analoga und -Varianten mit erhöhter Potenz, längerer Halbwertszeit und der Fähigkeit, Resistenzmechanismen zu umgehen, vorangetrieben. Einige technisch entwickelte Versionen haben sich sogar in Modellen mit etablierter Resistenz als wirksam erwiesen, möglicherweise weil sie an ein breiteres Spektrum von FGFR-Subtypen binden oder mit β-klotho mit höherer Affinität interagieren.

FGF21 und Glukose-Metabolismus: Auswirkungen auf Diabetes

FGF21 hat tiefgreifende Auswirkungen auf die Glukose-Homöostase und ist damit ein vielversprechendes Ziel für die Diabetestherapie. Das Hormon verbessert die Insulinsensitivität, stimuliert die Glukoseaufnahme in peripheren Geweben und unterdrückt die Leberglukoseproduktion. Diese Aktionen werden durch koordinierte Signalisierung in Leber, Fettgewebe und Bauchspeicheldrüse vermittelt.

Auswirkungen auf die Leber

In der Leber unterdrückt FGF21 die Gluconeogenese, indem es die Expression von Schlüsselenzymen wie Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) und Glucose-6-Phosphatase (G6Pase) reduziert. Dieser Effekt wird teilweise durch die Aktivierung des ERK1/2-Signalwegs und die nachgeschaltete Hemmung der transkriptionellen Aktivität von CREB und FoxO1 vermittelt. FGF21 fördert auch die Glykogensynthese und hilft, Glukose als Reserve zu speichern. Zusammen senken diese Aktionen den hepatischen Glukoseausstoß und tragen zur Reduktion der Nüchternglukose bei. In Tiermodellen von Fettleibigkeit und Diabetes normalisiert die FGF21-Behandlung den Nüchternblutglukose und verbessert die orale Glukosetoleranz.

Darüber hinaus reduziert FGF21 die Lebersteatose, die häufig mit Insulinresistenz und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) assoziiert ist. Durch die Erhöhung der Fettsäureoxidation und die Verringerung der De-Novo-Liponogenese lindert FGF21 die Leberfettakkumulation - ein primärer Treiber der Leberinsulinresistenz. Klinische Studien mit FGF21-Analoga haben signifikante Reduktionen des Leberfettgehalts und Verbesserungen der Biomarker für Leberverletzungen wie Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) gezeigt. Dieser doppelte Vorteil - Glukosesenkung und Leberfettreduktion - stellt FGF21 als mögliche Therapie für Typ-2-Diabetes dar, die durch NAFLD kompliziert wird.

Auswirkungen auf das Fettgewebe

FGF21 stimuliert die Glukoseaufnahme im Fettgewebe durch Translokation des Glukosetransporters Typ 4 (GLUT4) zur Zellmembran. Dieser Effekt ist unabhängig von Insulin, wodurch FGF21 besonders wertvoll in Zuständen mit starker Insulinresistenz ist. In weißem Fettgewebe unterdrückt FGF21 unter bestimmten Bedingungen auch die Lipolyse, wodurch zirkulierende freie Fettsäuren reduziert werden, die sonst die Insulinresistenz verschlechtern würden (ein Phänomen, das als Lipotoxizität bekannt ist). Gleichzeitig fördert FGF21 die Expansion von metabolisch gesundem Fettgewebe, was helfen kann, Lipide von Leber und Muskel zu binden. In braunem und beigem Fettgewebe verbessert FGF21 die Glukoseaufnahme, um die Thermogenese zu fördern.

Auswirkungen auf die Bauchspeicheldrüse

FGF21-Rezeptoren und β-Klonho werden auf Inselzellen der Bauchspeicheldrüse exprimiert, einschließlich α- und β-Zellen. In Tierversuchen schützt FGF21 die β-Zellen vor Apoptose, die durch Glucolipotoxizität, oxidativen Stress und endoplasmatischen Retikulumstress induziert wird. Es stimuliert auch die Insulinsekretion unter Hyperglykämiebedingungen, obwohl die Wirkung im Vergleich zu Inkretinhormonen moderat ist. Wichtig ist, dass FGF21 die Glucagonsekretion von α-Zellen unterdrückt, was zu einer verbesserten Glukosetoleranz beitragen kann. Somit hat FGF21 eine doppelte Wirkung auf die Bauchspeicheldrüse: die Insulinsekretion zu verbessern und die β-Zellmasse zu erhalten, während die Glucagonfreisetzung reduziert wird. Diese pankreatischen Effekte sind additiv zu seinen Wirkungen auf Leber und Fettgewebe, was FGF21 zu einem Multiorganregulator des Glukosestoffwechsels macht.

Therapeutische Entwicklung: FGF21 Analoga in klinischen Studien

Aufgrund der breiten metabolischen Vorteile wurden mehrere FGF21-Analoga entwickelt und in klinischen Studien am Menschen getestet, die zur Verbesserung der Pharmakokinetik - natives FGF21 hat eine kurze Halbwertszeit von etwa 1-2 Stunden - und zur Steigerung der Potenz entwickelt wurden. Die meisten Analoga enthalten Modifikationen wie Pegylation, Fusion zu einer Antikörper-Fc-Domäne oder Aminosäuresubstitutionen zur Verringerung der Proteolyse oder zur Verbesserung der Rezeptorbindung.

Pegbelfermin (BMS‐986036)

Pegbelfermin ist ein pegyliertes rekombinantes menschliches FGF21-Analogon, das von Bristol-Myers Squibb entwickelt wurde. In Phase-2-Studien für nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) und Typ-2-Diabetes reduzierte Pegbelfermin den Leberfettgehalt signifikant, verbesserte Fibrosemarker und senkte HbA1c und Nüchternglukose. Die Patienten erlebten auch Gewichtsverlust und Verbesserungen der Lipidprofile. In einigen Studien wurden jedoch gastrointestinale Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit und Durchfall, festgestellt und das Medikament erfüllte nicht immer primäre Endpunkte für die Fibroseauflösung. Die Entwicklung von Pegbelfermin für NASH wurde schließlich nach den Ergebnissen der gemischten Phase 2b gestoppt, aber es lieferte einen Nachweis für die FGF21-basierte Therapie.

Efruxifermin (AKR‐001, vormals AMG 876)

Efruxifermin ist ein von Akero Therapeutics entwickeltes Fc‐FGF21-Fusionsprotein. In Phase 2b-Studien für NASH (z. B. die HARMONY-Studie) erreichte Efruxifermin signifikante Raten der NASH-Auflösung ohne Verschlechterung der Fibrose und verbesserte auch Leberfett, HbA1c und Körpergewicht. Einmal wöchentliche Dosen waren gut verträglich, mit milden bis mittelschweren gastrointestinalen Wirkungen. Akero geht nun mit Phase-3-Studien fort. Dieser Erfolg legt nahe, dass FGF21-Analoga zu einem Eckpfeiler der NASH- und Diabetesbehandlung werden können.

Andere Analoga in der Entwicklung

Mehrere andere FGF21-basierte Therapien sind in früheren Stadien. LL‐F22 (langwirksames FGF21) von LG Chem hat sich in Tiermodellen als vielversprechend erwiesen. NNC0194‐0499 ist ein langwirksames FGF21-Analogon von Novo Nordisk, das bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes getestet wurde; Ergebnisse zeigten Gewichtsverlust und Glukoseverbesserungen. Ein einzigartiger Ansatz ist die Entwicklung bispezifischer Moleküle, die sowohl FGF21 als auch GLP-1-Rezeptoren aktivieren, um einen kombinierten metabolischen Nutzen zu erzielen. Diese Wirkstoffe der nächsten Generation können eine noch höhere Wirksamkeit bei verbesserter Verträglichkeit bieten.

Herausforderungen und zukünftige Richtungen

Trotz der Versprechen von FGF21-basierten Therapien bleiben mehrere Herausforderungen bestehen. Erstens, FGF21-Resistenz bei Fettleibigkeit - sei es aufgrund der reduzierten β-Klonho-Expression, chronischer Entzündung oder Rezeptordesensibilisierung - kann die Wirksamkeit exogener FGF21-Analoga bei den am stärksten metabolisch beeinträchtigten Patienten einschränken. Einige Studien deuten darauf hin, dass FGF21-Analoga Resistenzen aufgrund ihrer anhaltenden Rezeptoraktivierung und höheren Potenz überwinden können, aber die langfristige Dauerhaftigkeit der Reaktion muss bestätigt werden.

Nebenwirkungen sind ein weiteres Problem. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien sind gastrointestinale (Übelkeit, Durchfall, Erbrechen), die im Allgemeinen mild sind, aber die Compliance beeinträchtigen können. Darüber hinaus kann FGF21 in präklinischen Modellen zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte führen, obwohl dieser Effekt bisher in Studien am Menschen nicht eindeutig beobachtet wurde. Langzeitsicherheitsdaten zu kardiovaskulären Ergebnissen und Knochengesundheit sind vor einer weit verbreiteten Anwendung erforderlich.

Dosierung und Verabreichung stellen ebenfalls Herausforderungen dar. Die meisten FGF21-Analoga erfordern wöchentliche subkutane Injektionen, die für Patienten im Vergleich zu oralen Medikamenten weniger attraktiv sein können. Die Entwicklung von länger wirkenden Versionen oder Formulierungen zur oralen Verabreichung (z. B. unter Verwendung von Peptiden mit verbesserter Stabilität oder Nanoträgern) könnte die Bequemlichkeit und Adhärenz verbessern.

Zukünftige Richtungen umfassen die Erforschung von Kombinationstherapien. Angesichts der komplementären Mechanismen von FGF21 zu GLP-1-Rezeptoragonisten, GIP-Agonisten und Thiazolidindionen kann die Ko-Verabreichung synergistische Effekte auf die Gewichtsabnahme und die glykämische Kontrolle erzeugen. Vorstudien an Nagetieren haben gezeigt, dass die Kombination von FGF21-Analoga mit GLP-1-Agonisten zu einem größeren Gewichtsverlust und einer besseren Glukosetoleranz führt als beide Mittel allein.

Darüber hinaus könnte das Verständnis der gewebespezifischen Regulation der FGF21-Signalisierung gezieltere Therapien ermöglichen. Zum Beispiel könnte die Verbesserung der FGF21-Aktion im Gehirn ohne Auswirkungen auf peripheres Gewebe den Appetit ohne Knochenverlust reduzieren. In ähnlicher Weise könnte die Entwicklung von voreingenommenen Agonisten, die bestimmte FGFR-Subtypen vorzugsweise aktivieren, positive metabolische Effekte von unerwünschten Nebenwirkungen trennen.

Schließlich wird die Rolle von FGF21 bei anderen Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischen Nierenerkrankungen und nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen aktiv untersucht. Die entzündungshemmenden und anti-apoptotischen Eigenschaften des Hormons können seinen Nutzen über Stoffwechselstörungen hinaus erweitern. In den kommenden Jahren wird wahrscheinlich eine Welle klinischer Daten auftreten, die das volle Potenzial und die Grenzen von FGF21-basierten Therapeutika klären wird.

Schlussfolgerung

Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 ist ein kritisches metabolisches Hormon, das Energiebilanz, Glukose-Homöostase und Lipidstoffwechsel integriert. Seine Wirkungen in Leber, Fettgewebe, Bauchspeicheldrüse und Gehirn machen es zu einem einzigartig starken Regulator des Ganzkörperstoffwechsels. Bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes stellt die FGF21-Resistenz eine Herausforderung dar, aber technisch hergestellte Analoga haben sich als beeindruckende Fähigkeit erwiesen, Leberfett zu reduzieren, die Insulinsensitivität zu verbessern und den Gewichtsverlust in klinischen Studien zu fördern. Obwohl Hindernisse wie gastrointestinale Nebenwirkungen und langfristige Sicherheit bestehen bleiben, ist die therapeutische Pipeline robust, wobei mehrere Wirkstoffe auf die Zulassung hinarbeiten. Die weitere Erforschung der molekularen Mechanismen der FGF21-Wirkung und -Resistenz wird diese Therapien verfeinern und neue Anwendungen ermöglichen. Angesichts ihrer zentralen Rolle in der metabolischen Gesundheit ist FGF21 bereit, ein Eckpfeiler der Behandlung für die globalen Epidemien von Fettleibigkeit und Diabetes zu werden.