Einführung: Die Kreuzung von Insulin Pharmakokinetik und automatisierte Lieferung

Die Lösung der Aufgabe besteht darin, die Blutzuckerwerte in einem Zielbereich zu halten, der typischerweise 70-180 mg/dl beträgt, während die kognitive Belastung des Benutzers verringert wird. Die Leistungsfähigkeit eines geschlossenen Kreislaufsystems hängt jedoch stark vom verwendeten Insulin ab. Das pharmakokinetische Profil des Insulins - sein Beginn, seine Spitze und seine Dauer - muss mit den Erwartungen des Algorithmus übereinstimmen. Wenn das Insulin zu langsam, zu unvorhersehbar oder zu lang wirkt, kann der Algorithmus keine sichere und enge glykämische Kontrolle aufrechterhalten. Dieser Artikel bietet eine detaillierte Untersuchung, welche Insulintypen mit geschlossenen Kreislaufsystemen kompatibel sind, warum schnell wirkende Insuline der Standard sind und die Risiken, die mit der Verwendung von Off-Label- oder inkompatiblen Formulierungen verbunden sind.

Grundlagen der Closed Loop Insulin Delivery

Ein geschlossenes Regelkreissystem funktioniert als kontinuierlicher Regelkreis. Der kontinuierliche Glukosemonitor misst alle ein bis fünf Minuten interstitielle Glukosewerte. Diese Daten werden in einen Regelalgorithmus eingespeist, der die entsprechende Insulindosis berechnet und die Pumpe anweist, diese zu liefern. Der Algorithmus kann auf einer dedizierten Steuerung, einer Smartphone-Anwendung oder direkt auf der Pumpe selbst gehostet werden. Je nach Automatisierungsgrad werden Systeme als hybrider geschlossener Regelkreis klassifiziert, bei dem der Benutzer immer noch manuell Mahlzeiten verabreicht - oder als vollständig geschlossener Regelkreis, der sich noch entwickelt und darauf abzielt, alle Insulinbedürfnisse, einschließlich Mahlzeiten, automatisch zu bewältigen.

Ab 2025 gehören zu den am weitesten verbreiteten von der FDA zugelassenen Hybrid-Closed-Loop-Systemen das Medtronic MiniMed 780G mit SmartGuard-Technologie, das Tandem t:slim X2 mit Control-IQ und das Insulet Omnipod 5. Jedes System verwendet einen anderen Kontrollansatz - proportional-integrale Ableitung, modellprädiktive Steuerung oder Fuzzy-Logik -, aber alle haben die gleiche grundlegende Anforderung: Das Insulin muss schnell genug handeln, um Hyperglykämie zu korrigieren und Hypoglykämie in Echtzeit zu verhindern. Der Algorithmus kann nicht Stunden warten, bis das Insulin wirksam wird; es erfordert eine vorhersehbare und schnelle pharmakokinetische Reaktion, um die Stabilität zu erhalten.

Klassifizierung von Insulinen und ihre Relevanz für die Pumptherapie

Insulinpräparate werden nach ihrem Auftreten, ihrem Höhepunkt und ihrer Wirkungsdauer kategorisiert. Das Verständnis dieser Kategorien ist für die Auswahl des richtigen Insulins für ein geschlossenes System unerlässlich.

  • Schnelle Insulinanaloga: Dazu gehören Insulin lispro (Humalog), Insulin aspart (NovoLog/NovoRapid), Insulin glulisine (Apidra) und schneller wirkendes Insulin aspart (Fiasp). Der Beginn beträgt 5-15 Minuten, der Peak tritt nach 1-2 Stunden auf und die Dauer beträgt 3-5 Stunden. Diese Insuline sind für die subkutane Verabreichung konzipiert und haben konsistente, reproduzierbare Absorptionsprofile.
  • Kurz wirkendes regelmäßiges Insulin: Der Beginn ist etwa 30 Minuten, der Höhepunkt bei 2-4 Stunden und die Dauer 5-8 Stunden. Regelmäßiges Insulin wurde in frühen Insulinpumpen verwendet, wurde jedoch aufgrund seiner langsameren und weniger vorhersehbaren Wirkung weitgehend durch schnell wirkende Analoga ersetzt.
  • Zwischenwirkendes Insulin: Beispiele sind NPH (Neutral Protamine Hagedorn) Insulin. Beginnen ist 2-4 Stunden, Peak bei 4-12 Stunden und Dauer 12-18 Stunden. NPH hat eine signifikante Variabilität in der Absorption und ist nicht für den Pumpengebrauch geeignet.
  • Lang wirkendes Insulin: Zu dieser Kategorie gehören Insulin glargine (Lantus, Toujeo), Insulin detemir (Levemir) und Insulin degludec (Tresiba), die einen Beginn von 2-4 Stunden, keinen ausgeprägten Peak und eine Dauer von 20-42 Stunden haben. Sie sind für die einmal täglich oder zweimal täglich stattfindende Basalinjektionstherapie konzipiert und nicht für die Pumpenabgabe formuliert.
  • Konzentrierte Insuline: Beispiele sind Insulin lispro U-200, Insulin degludec U-200 und reguläres Insulin U-500. Diese enthalten höhere Konzentrationen von Insulin pro Milliliter und sind für die subkutane Injektion bei insulinresistenten Patienten bestimmt. Sie sind nicht für die Verwendung in Standard-Insulinpumpen zugelassen, da die Basalzufuhrschritte der Pumpe für U-100-Konzentration kalibriert sind und die Verwendung von konzentriertem Insulin das Risiko von Dosierfehlern erhöht.

Bei geschlossenen Kreislaufsystemen ist die Auswahl im Wesentlichen auf schnell wirkende Insulinanaloga beschränkt, da der Algorithmus eine präzise, wiederholbare und schnelle Insulinwirkung erfordert, um auf die minutengenauen Schwankungen des Glukosespiegels zu reagieren, die während des Tages auftreten.

Warum schnell wirkendes Insulin die Grundlage der Closed Loop Therapie ist

Der Closed-Loop-Algorithmus führt kontinuierliche Anpassungen der Basalinsulinabgaberate durch, die bei steigender Glukose erhöht, abnimmt oder aussetzt, wenn Glukose fällt. Das System kann auch automatische Korrekturbolusse liefern. Damit diese Einstellungen sowohl sicher als auch effektiv sind, muss das Insulin eine sehr kurze Verzögerung zwischen Abgabe und messbarer Wirkung haben. Schnell wirkende Insuline werden speziell für diesen Zweck entwickelt.

Klinische Studien und Studien aus der realen Welt haben durchweg gezeigt, dass hybride Closed-Loop-Systeme mit schnell wirkenden Insulinanaloga signifikant höhere Zeit-in-Reichweite und niedrigere Hypoglykämieraten als eine offene Pumpentherapie erzielen. Die pharmakokinetische Konsistenz moderner schnell wirkender Analoga ermöglicht es dem Algorithmus, zuverlässige Modelle von Insulin an Bord zu erstellen, was für die Vorhersage von Glukosetrends und die Vermeidung von Überlieferungen von entscheidender Bedeutung ist. Zum Beispiel verwendet der Medtronic 780G SmartGuard-Algorithmus das gesamte tägliche Insulin des Benutzers und die Aktionskurve des spezifischen Insulins, um abzuschätzen, wie viel Insulin zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv bleibt. Wenn sich die Insulinaktionskurve ändert - wie es bei einem anderen Insulintyp der Fall wäre - werden die Vorhersagen des Algorithmus ungenau, was zu einer suboptimalen Kontrolle führt.

Eine weitere praktische Überlegung ist die Stabilität von Insulin bei Körpertemperatur. Insulinpumpen halten ein Reservoir, das mehrere Tage am Körper getragen wird. Schnell wirkende Insuline werden so formuliert, dass sie bei Körpernähe für zwei bis sieben Tage stabil bleiben, auch wenn der Benutzer täglichen Aktivitäten nachgeht. Lang wirkende Insuline sind dagegen unter diesen Bedingungen nicht stabil; sie können sichtbare Aggregate bilden, ihre Absorptionseigenschaften verändern und Okklusionsalarme verursachen. Die physikalische Stabilität von Insulin in der Pumpenumgebung ist eine nicht verhandelbare Voraussetzung für eine zuverlässige automatisierte Abgabe.

Die Unverträglichkeit von langwirksamen und intermediär wirkenden Insulinen

Langwirksame Insuline sind für die einmal- oder zweimal tägliche Injektionstherapie konzipiert. Sie erzielen einen längeren, flachen Effekt durch spezifische Mechanismen - Fällung an der Injektionsstelle für Glargin, Bindung an Albumin für Detemir und Degludec -, die sie aus mehreren Gründen für geschlossene Schleifensysteme völlig ungeeignet machen.

Langsamer Beginn: Selbst wenn es über eine Pumpe abgegeben würde, würde ein lang wirkendes Insulin stundenlang keine wirksamen Werte erreichen. Die Anpassungen des Algorithmus hätten keine unmittelbare Wirkung und das System würde nicht auf schnelle Glukoseveränderungen reagieren. Diese Verzögerung könnte zu einer verlängerten Hyperglykämie führen und das Risiko einer diabetischen Ketoazidose erhöhen.

Mangel an Peaking und verlängerter Dauer: Der Algorithmus beruht auf der Fähigkeit, kleine Insulinimpulse zu liefern, die schnell absorbiert und dann aus dem Kreislauf entfernt werden. Lang wirkende Insuline akkumulieren sich und erzeugen einen Reservoireffekt, der nicht schnell abgeschaltet werden kann. Wenn das System zu viel liefert - entweder aufgrund eines Algorithmusfehlers oder einer Fehlkalibrierung des Benutzers - erhöht die verlängerte Dauer der Aktion das Risiko einer späten, schweren Hypoglykämie, auch während des Schlafes.

Physische Instabilität in Pumpen: Insulin glargine zum Beispiel bildet Mikropräzipitate in seiner Fläschchenformulierung. Wenn sie in ein Pumpenreservoir gegeben werden, können diese Präzipitate den Infusionsset-Schlauch verstopfen, was zu einer unvorhersehbaren Abgabe oder vollständigen Okklusion führt. Insulin degludec und Detemir sind auch nicht für den Pumpengebrauch formuliert und werden im Laufe der Zeit bei Körpertemperatur abgebaut, was zu einer verminderten Potenz und veränderten Pharmakokinetik führt.

Regulierungs- und Sicherheitswarnungen: Kein großer Hersteller von geschlossenen Systemen empfiehlt oder unterstützt die Verwendung von langwirksamen oder intermediär wirkenden Insulinen in ihren Pumpen. Die Verwendung dieser Insuline außerhalb des Etiketts macht die Herstellergarantie unwirksam und, was noch wichtiger ist, bringt den Patienten einem ernsthaften Schaden aus. Die FDA hat klare Leitlinien herausgegeben, dass nur schnell wirkende Insulinanaloga in zugelassenen künstlichen Bauchspeicheldrüsensystemen verwendet werden sollten.

Experimentelle Forschungen haben die Verwendung von verdünntem langwirksamem Insulin in Pumpen für spezifische klinische Situationen untersucht, aber dies bleibt außerhalb der üblichen Praxis und ist nicht mit den aktuellen automatisierten Algorithmen kompatibel. Der Konsens unter den Experten für Diabetes-Technologie ist klar: Langwirksame Insuline haben keinen Platz in geschlossenen Kreislaufsystemen.

Aktuelle FDA-zugelassene Systeme und ihre genehmigten Insuline

Medtronic MiniMed 780G

Das Medtronic MiniMed 780G-System ist für den Einsatz mit Insulin lispro (Humalog) und Insulin aspart (NovoLog/NovoRapid) zugelassen. In einigen Regionen ist schneller wirkendes Insulin aspart (Fiasp) auch für den Einsatz mit dem 780G zugelassen, obwohl die Kennzeichnung von Land zu Land unterschiedlich ist. Medtronic warnt ausdrücklich davor, in ihren Pumpen eine konzentrierte Insulinformulierung - einschließlich U-500, U-200 oder U-300 - zu verwenden. Der SmartGuard-Algorithmus des Systems ist speziell auf das pharmakokinetische Profil von U-100-schnell wirkenden Analoga abgestimmt.

Tandem t:slim X2 mit Control-IQ

Das Tandem t:slim X2 mit Control-IQ-Technologie ist für Insulin lispro, Insulin aspart und schneller wirkendes Insulin aspart (Fiasp) zugelassen. Tandem führte groß angelegte klinische Studien durch - einschließlich der zentralen Control-IQ-Studie - unter Verwendung dieser Insuline, und der Algorithmus wurde auf der Grundlage ihrer pharmakokinetischen Profile abgestimmt. Die Verwendung eines anderen Insulintyps führt zu unvorhersehbaren glykämischen Ergebnissen und kann gegen die Nutzungsbedingungen verstoßen. Tandem empfiehlt auch, U-200 oder andere konzentrierte Formulierungen zu verwenden.

Insulet Omnipod 5

Das Insulet Omnipod 5 System ist für Insulin Lispro und Insulin Aspart zugelassen. Schnell wirkendes Insulin Aspart (Fiasp) kann auch auf der Grundlage klinischer Daten und Kennzeichnung in vielen Ländern verwendet werden. Der Algorithmus des Omnipod 5 ist für schnell wirkende Insuline konzipiert, und der SmartBolus Rechner des Systems stützt sich auf die Wirkungskurve dieser Insuline. Konzentrierte Insuline werden nicht empfohlen, da die Basalzufuhr der Pumpe - typischerweise 0,05 Einheiten pro Stunde - für eine sichere automatisierte Titration mit U-200- oder U-500-Formulierungen zu grob sind.

Alle drei Systeme erfordern U-100-schnell wirkendes Insulin, wobei die Algorithmen eine spezifische Insulin-Wirkungskurve annehmen und diese mit einer anderen Formulierung ändern, wodurch die Kontrolle abgebaut und das Risiko erhöht wird.

Herausforderungen und Risiken der Off-Label-Insulin-Verwendung in geschlossenen Loop-Systemen

Regelmäßiges Insulin in Pumpen

Einige Benutzer mit Insulinresistenz oder solche mit begrenztem Zugang zu schnell wirkenden Analoga können die Verwendung von regulärem Insulin (U-100 R) in ihrem geschlossenen System in Betracht ziehen. Während regelmäßiges Insulin eine kürzere Dauer als lang wirkende Insuline hat, ist sein Beginn langsamer - etwa 30 Minuten - und sein Peak ist weniger ausgeprägt. Algorithmen, die für schnell wirkende Analoga entwickelt wurden, interpretieren den verzögerten Effekt als Insulinresistenz und können die Dosis eskalieren, was zu einer Kaskade von Überlieferung und später Hypoglykämie führen kann. Unter Experten besteht Konsens darüber, dass regelmäßiges Insulin in modernen hybriden geschlossenen Systemen nicht verwendet werden sollte.

Konzentrierte Insuline (U-500, U-200)

Konzentrierte Insuline sind für Patienten mit schwerer Insulinresistenz bestimmt, die hohe Dosen benötigen. Die Verwendung von U-500-Insulin in einer Pumpe, die für U-100 ausgelegt ist, birgt eine ernste Dosierungsgefahr: Wenn der Benutzer oder der Algorithmus eine Dosis auf der Grundlage von U-100-Einheiten programmiert, wird die tatsächlich abgegebene Dosis fünfmal höher sein. Dies kann zu einer tiefen, lebensbedrohlichen Hypoglykämie führen. Selbst wenn der Benutzer die Konzentration korrekt berücksichtigt, sind die Basalinkremente der Pumpe möglicherweise nicht gut genug, um eine sichere automatisierte Titration zu ermöglichen. Kein Hersteller von geschlossenen Systemen unterstützt die Verwendung von konzentrierten Insulinen.

Inhalatives Insulin

Inhaliertes Insulin (Afrezza) ist ein schnell wirkendes Insulin, das durch Inhalation in die Lunge abgegeben wird. Es hat einen ultraschnellen Beginn von 12-15 Minuten und eine kurze Dauer von etwa 2-3 Stunden. Es kann jedoch nicht in einer Pumpe verwendet werden, da es keine subkutane Formulierung ist. Es gibt keine geschlossenen Schleifensysteme, die inhaliertes Insulin enthalten, und die aktuellen Algorithmen sind für die subkutane Verabreichung ausgelegt. Inhaliertes Insulin spielt derzeit keine Rolle bei der pumpenbasierten automatisierten Verabreichung.

Insulinstabilität und Lagerung Überlegungen für Pumpenbenutzer

Insulin in einem Pumpenreservoir ist Körpertemperatur ausgesetzt - typischerweise um 37°C an der Hautoberfläche - und kontinuierlicher Bewegung. Hitze und Agitation können Insulin im Laufe der Zeit abbauen, wodurch seine Potenz verringert und sein pharmakokinetisches Profil verändert wird. Schnell wirkende Analoga wie Insulin Lispro und Insulin Aspart sind bis zu sieben Tage in einem Pumpenreservoir bei Körpertemperatur stabil, obwohl das Infusionsset selbst alle 2-3 Tage gewechselt werden muss, um das Risiko einer Infektion oder Okklusion zu verringern.

Schneller wirkendes Insulin Aspart (Fiasp) hat ein etwas kürzeres Stabilitätsfenster; der Hersteller empfiehlt, das Reservoir alle sechs Tage auszutauschen. Die Benutzer müssen diese Richtlinien strikt befolgen. Die Verwendung von Insulin über das empfohlene Stabilitätsfenster hinaus kann zu einem allmählichen Verlust der glykämischen Kontrolle und einem erhöhten Risiko einer Hyperglykämie führen. Anzeichen für abgebautes Insulin sind unerwartete Glukoseanstiege, erhöhte Häufigkeit von Okklusionsalarmen oder sichtbare Trübung oder Partikel im Reservoir.

Langwirksame Insuline abbauen sich bei Körpertemperatur schneller und können innerhalb von 24 bis 48 Stunden in einem Pumpenreservoir sichtbare Aggregate bilden. Dieser Abbau verändert die Absorptionseigenschaften und macht die Insulinwirkung unvorhersehbar. Schon aus diesem Grund sollten langwirksame Insuline niemals in einer Pumpe verwendet werden.

Zukünftige Richtungen: Ultraschnelle Insuline und Systeme der nächsten Generation

Pharmaunternehmen entwickeln weiterhin ultraschnelle Insuline mit noch schnellerem Einsetzen und kürzerer Wirkungsdauer. Schneller wirkendes Insulin aspart (Fiasp) ist bereits zugelassen und wird in vielen geschlossenen Kreislaufsystemen verwendet. Weitere Kandidaten sind BioChaperone Lispro und inhalative Insulinformulierungen, die für die Kompatibilität mit automatisierten Verabreichungssystemen entwickelt werden. Ultraschnelle Insuline können es ermöglichen, dass geschlossene Algorithmen eine bessere postprandiale Kontrolle erreichen, indem sie die Verzögerung zwischen der Entscheidung des Algorithmus und der Wirkung des Insulins reduzieren. Dies könnte die Zeit bei Hyperglykämie nach den Mahlzeiten verkürzen und möglicherweise das Risiko einer Hypoglykämie senken, da der Algorithmus schneller korrigieren kann.

Ein weiteres aktives Forschungsgebiet sind dual-hormonelle Closed-Loop-Systeme, die sowohl Insulin als auch Glucagon liefern. In diesen Systemen fördert eine zweite Pumpe Glucagon - ein Hormon, das den Blutzuckerspiegel erhöht -, um einer schweren Hypoglykämie entgegenzuwirken. Während solche Systeme immer noch ein schnell wirkendes Insulin als primäres Hormon benötigen, bietet die Zugabe von Glucagon einen Sicherheitspuffer, der die Insulinwirkungsanforderungen leicht entspannen kann. Klinische Studien mit dual-hormonellen Systemen haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, aber diese Systeme sind außerhalb der Forschungsumgebungen noch nicht weit verbreitet.

Längerfristig könnten Insuline speziell für den Pumpengebrauch formuliert werden, mit maßgeschneiderten Absorptionsraten und verbesserter thermischer Stabilität. Forscher untersuchen auch die Verwendung intelligenter Insulinmoleküle, die ihre Aktivität basierend auf der Glukosekonzentration verändern. Auf absehbare Zeit bleiben jedoch U-100-schnell wirkende Insulinanaloga der Standard für alle zugelassenen Closed-Loop-Systeme.

Praktische Empfehlungen für Anwender und Kliniker

  1. Zugelassene Insuline einhalten: Verwenden Sie nur schnell wirkende Insulinanaloga, die von Ihrem Pumpenhersteller zugelassen sind - LISPRO (Humalog), Aspart (NovoLog) oder Glulisin (Apidra). Schnell wirkendes Insulin Aspart (Fiasp) ist für die Verwendung in Tandem- und Omnipod-Systemen nach Kennzeichnung zugelassen. Überprüfen Sie immer die Kompatibilität mit Ihrem spezifischen Gerät.
  2. Ersetzen Sie Reservoirs und Infusionssets nach Zeitplan: Ändern Sie die Infusionssets alle 2-3 Tage, um die Absorptionsvariabilität und das Infektionsrisiko zu reduzieren. Ersetzen Sie Reservoirs gemäß den Stabilitätsrichtlinien des Insulinherstellers - alle 6-7 Tage für schnell wirkende Standardinsuline und alle 6 Tage für Fiasp.
  3. Mischen Sie keine Insuline: Mischen Sie niemals ein lang wirkendes, intermediär wirkendes oder konzentriertes Insulin mit einem schnell wirkenden Insulin im selben Reservoir. Der Algorithmus nimmt ein festes pharmakokinetisches Profil an; Mischen führt zu unvorhersehbarer Wirkung und Verlust der glykämischen Kontrolle.
  4. Inspizieren Sie regelmäßig Infusionsstellen auf Anzeichen von Lipohypertrophie - gehärtete, fettige Klumpen, die durch wiederholte Injektionen an derselben Stelle verursacht werden -, die die Insulinaufnahme beeinflussen können. Drehen Sie die Stellen konsequent und verwenden Sie neue Stellen, wenn Sie unerwartete Glukosemuster bemerken.
  5. Konsultieren Sie Ihr Gesundheitsteam: Jede Änderung des Insulintyps oder der Insulinkonzentration sollte mit Ihrem Endokrinologen oder zertifizierten Diabetes-Pädagogen besprochen werden. Versicherungsformeln können auch die Abdeckung auf bestimmte Insuline beschränken, die mit Ihrer Pumpenmarke kompatibel sind.
  6. Vermeiden Sie die Verwendung von nicht zugelassenen Insulinen in einem geschlossenen System die Garantie des Herstellers und birgt ernste Risiken, einschließlich schwerer Hypoglykämie, Hyperglykämie, diabetischer Ketoazidose und Infusionsset-Occlusion. Experimentieren Sie nicht mit Off-Label-Insulinen ohne direkte ärztliche Aufsicht.

Schlussfolgerung

Die Insulinabgabesysteme mit geschlossenem Kreislauf haben die Behandlung von Typ-1-Diabetes grundlegend verbessert, indem sie die Insulinabgabe auf der Grundlage von Echtzeit-Glukosedaten automatisierten. Das in diesen Systemen verwendete Insulin ist kein kleines Detail - es ist das entscheidende Element, das bestimmt, ob der Algorithmus sicher und effektiv arbeiten kann. Schnell wirkende Insulinanaloga - Lispro, Aspart, Glulisin und schneller wirkendes Aspart - sind die einzigen Insuline, die für den Einsatz in aktuellen Hybrid-Closed-Loop-Systemen zugelassen sind. Ihre pharmakokinetischen Profile entsprechen den dynamischen Anforderungen des Kontrollalgorithmus, was präzise und rechtzeitige Korrekturen ermöglicht. Lang wirkende, intermediär wirkende und konzentrierte Insuline sind inkompatibel und können ernsthafte, potenziell lebensbedrohliche Schäden verursachen, wenn sie in einem geschlossenen Kreislauf verwendet werden.

Im Zuge der technologischen Entwicklung können ultraschnelle Insuline die Palette kompatibler Optionen erweitern, und Dual-Hormon-Systeme bieten möglicherweise zusätzliche Sicherheitsmargen. Vorerst stellt die strikte Einhaltung der Herstellerempfehlungen - unter Verwendung nur zugelassener U-100-schnell wirkender Insuline und nach ordnungsgemäßen Änderungsplänen für Reservoir und Infusion - die bestmöglichen Ergebnisse sicher. Immer einen Arzt konsultieren, bevor Sie Änderungen an Ihrem Insulinregime oder Ihren Pumpeneinstellungen vornehmen. Weitere Informationen finden Sie in der FDA-Übersicht über künstliche Bauchspeicheldrüsensysteme , eine vergleichende Studie von Insulintypen in geschlossenen Systemen und die pharmakokinetische Überlegungen für Insulinpumpentherapie .