Table of Contents

The Lasting Shadow: Πώς περιβαλλοντικές εκθέσεις στο σχήμα εγκυμοσύνης

Το προγεννητικό περιβάλλον είναι ένας ισχυρός καθοριστικός παράγοντας της δια βίου υγείας. Ένα ταχέως αναπτυσσόμενο σώμα αποδείξεων, που βασίζεται στην υπόθεση Αναπτυξιακής Προέλευσης της Υγείας και Νόσων (DOHAD), αποδεικνύει ότι η έκθεση κατά τη διάρκεια κρίσιμων παραθύρων εμβρυϊκής ανάπτυξης μπορεί να προγραμματίσει μεταβολικά σημεία και ευαισθησία σε ασθένειες στους απογόνους. Μεταξύ των πλέον σχετικών μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων είναι η αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 (T2D) και μεταβολικού συνδρόμου σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Ενώ η γενετική προδιάθεση παίζει ρόλο, η «έκθεση» — η συνολική περιβαλλοντική έκθεση από τη σύλληψη και μετά ⁇ αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως ένας σημαντικός μετασχηματισμός της έρευνας. Αυτό το άρθρο διερευνά τις βασικές περιβαλλοντικές εκθέσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης που ανεβάζουν τον κίνδυνο διαβήτη στους απογόνους, τους βιολογικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται, και τις ενεργές στρατηγικές για την πρόληψη, αξιοποιώντας την τελευταία επιδημιολογική και μηχανιστική έρευνα.

Βασικοί περιβαλλοντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη του εμβρύου και τον προγραμματισμό του διαβήτη

Πολλές μελέτες έχουν εντοπίσει συγκεκριμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες που, όταν συναντώνται in utero, σχετίζονται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης παχυσαρκίας, αντίστασης στην ινσουλίνη και διαβήτη τύπου 2 στην παιδική ηλικία και την ενηλικίωση.

Ενδοκρινικά-διασπώμενα χημικά (EDC)

Οι ενδοκρινικές διαταραγμένες χημικές ουσίες είναι συνθετικές ή φυσικές ενώσεις που παρεμβαίνουν στη σύνθεση ορμονών, την έκκριση, τη μεταφορά, τη δέσμευση, ή τη δράση. Επειδή η ανάπτυξη του εμβρύου είναι εξαιρετικά ευαίσθητη σε ορμονικές ενδείξεις, οι EDCs μπορούν να μεταβάλουν βαθιά τον μεταβολικό προγραμματισμό.

Δισφαινόλη A (BPA)

Η BPA βρίσκεται σε πολυανθρακικά πλαστικά, εποξειδικές ρητίνες που επενδύουν κουτιά τροφίμων και θερμικές αποδείξεις χαρτιού. Ένα σημαντικό σώμα επιδημιολογικών στοιχείων[ δείχνει ότι οι συγκεντρώσεις BPA στα ούρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συσχετίζονται με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (BMI), αντίσταση στην ινσουλίνη, και μεταβαλλόμενο μεταβολισμό της γλυκόζης στα παιδιά. Πειραματικά μοντέλα επιβεβαιώνουν ότι η BPA διαταράσσει τη λειτουργία των β- κυττάρων του παγκρέατος και τη σήμανση ινσουλίνης, οδηγώντας σε μακράς διάρκειας δυσανεξία στη γλυκόζη.

Φθαλικά

Τα phthalate χρησιμοποιούνται ως πλαστικοποιητές σε αμέτρητα καταναλωτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων της συσκευασίας τροφίμων, των ειδών προσωπικής φροντίδας και των ιατρικών συσκευών. Μια μεγάλη προοπτική μελέτη κοόρτης[] ανέφερε ότι τα υψηλότερα επίπεδα φθαλικού μεταβολίτη της μητέρας συσχετίστηκαν με μεγαλύτερες πιθανότητες διαβήτη της κύησης και, με τη σειρά τους, αυξημένο κίνδυνο παιδικής παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη. Μηχανιστικά, οι φθαλικές ενώσεις μπορούν να ενεργοποιήσουν τους υπεροξειδωτικούς πολλαπλασιαστικούς υποδοχείς (PPARs), ειδικά PPARγ, που παίζει κεντρικό ρόλο στην αδιπάρογένεση και την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Φυτοφάρμακα και πολυχλωριωμένα διφαινύλια (PCB)

Επίμονοι οργανικοί ρύποι όπως το φυτοφάρμακο DDT (και ο μεταβολίτης του DDE) και τα PCB συσσωρεύονται σε λιπώδη ιστό και διασχίζουν τον πλακούντα. Τα επίπεδα του μητρικού ορού της DDE έχουν συνδεθεί σταθερά με την αύξηση της γλυκόζης νηστείας και τον αυξημένο κίνδυνο διαβήτη σε ενήλικες απογόνους.

Ρύπανση του αέρα

Η έκθεση σε λεπτά σωματίδια (PM2.5), διοξείδιο του αζώτου (NO2) και άλλους σχετικούς με την κυκλοφορία ατμοσφαιρικούς ρύπους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ένας καθιερωμένος παράγοντας κινδύνου για τις ανεπιθύμητες εκβάσεις γεννήσεων. Η αναδυόμενη έρευνα δείχνει μια άμεση σχέση με τη μεταβολική υγεία των απογόνων. Για παράδειγμα, μελέτες από το [ ευρωπαϊκό πρόγραμμα Έκθεσης σε Πρόωρη Ζωή (HELIX) διαπίστωσε ότι η υψηλότερη έκθεση σε προγεννητικό PM2.5 συσχετίστηκε με αυξημένη παιδική ηλικία BMI και υψηλότερα επίπεδα λεπτίνης, δείκτη της πιθανότητας. Το οξειδωτικό στρες και συστημική φλεγμονή που προκαλείται από τη ρύπανση του αέρα μπορεί να μειώσει την πλακούντα λειτουργία, να μειώσει την παροχή θρεπτικών και οξυγόνου στο έμβρυο, και να οδηγήσει σε περιορισμό της ανάπτυξης ενδομητρίνων — μια κατάσταση που συνδέεται παραδόξως με μεταγενέστερη παχυσαρκία και διαβήτη μέσω «απορροή-up» προτύπων ανάπτυξης.

Μητρικό κάπνισμα και νικοτίνη

Ο καπνός καπνού περιέχει χιλιάδες τοξικές χημικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένης της νικοτίνης, του μονοξειδίου του άνθρακα και βαρέων μετάλλων. Ακόμα και μετά την καταγραφή κοινωνικοοικονομικών παραγόντων, τα παιδιά των οποίων οι μητέρες καπνιστές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχουν σημαντικά υψηλότερους κινδύνους ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2. Η Μελέτη Ελέγχου του Τομπάκου και Μεταβολικών Υγιεινών[ ακολούθησε απογόνους στην ενηλικίωση και ανέφερε έναν σχεδόν διπλασιασμό της επίπτωσης του διαβήτη μεταξύ αυτών που εκτέθηκαν προγεννητικά. Οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν μειωμένο βάρος γέννησης ακολουθούμενο από επιταχυνόμενη αύξηση του μεταγεννητικού βάρους, άμεση τοξικότητα στην ανάπτυξη παγκρεατικών β-κυττάρων και έμμονες επιγενετικές αλλαγές στα γονίδια που ρυθμίζουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Μητρική Διατροφή και Διαιτητικό Παράγοντες

Η μητρική διατροφή είναι μια ισχυρή περιβαλλοντική έκθεση. Η υψηλή πρόσληψη εξευγενισμένων σακχάρων, τρανς λίπη και χαμηλής περιεκτικότητας σε ίνες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συνδέονται με μεγαλύτερη σύνθεση απογόνων και αντοχή στην ινσουλίνη. Η υπόθεση «τριππώδης φαινότυπος» υποδηλώνει ότι ο υποσιτισμός in utero (όπως φαίνεται στις μελέτες του Ολλανδικού Χειμώνα της Πείνας) επίσης προγραμματίζει μια προδιάθεση προς το μεταβολικό σύνδρομο όταν το μεταγεννητικό περιβάλλον είναι θρεπτικά πλούσιο. Αντίθετα, μια διατροφή πλούσια σε λαχανικά, ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, και υγιείς πρωτεΐνες εμφανίζεται προστατευτική.

Βιολογικοί μηχανισμοί που συνδέουν τις περιβαλλοντικές εκθέσεις με τον κίνδυνο διαβήτη

Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μεταφράζουν τον κίνδυνο για ασθένειες είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη στοχευμένων παρεμβάσεων. \" έρευνα έχει φωτίσει αρκετές διασυνδεδεμένες οδούς που μεσολαβούν σε αυτόν τον προγραμματισμό.

Επιγενετικές τροποποιήσεις

Οι κύριοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν τη μεθυλίωση του DNA, τις τροποποιήσεις ιστονών και τη μη κωδικοποίηση των RNAs. Η εμβρυϊκή επιγονιδιαιμία είναι εξαιρετικά πλαστική και ανταποκρίνεται στις περιβαλλοντικές ενδείξεις. Για παράδειγμα, η έκθεση της μητέρας στην BPA έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA στο Agoui γονίδιο σε ποντίκια, μετατοπίζοντας χρώμα παλτό και αυξάνοντας τον κίνδυνο παχυσαρκίας — μια κλασική επίδειξη της αλληλεπίδρασης περιβάλλοντος-απιγένιου. Στον άνθρωπο, η προγεννητική έκθεση στη μόλυνση του αέρα έχει συσχετιστεί με διαφορική μεθυλίωση των γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της ενέργειας, συμπεριλαμβανομένου RXRA (retinoid X receptor alpha), η οποία παίζει ρόλο στην έκκριση ινσουλίνης και στην αδιπογένεση. Αυτά τα επιγενετικά σημάδια μπορούν να επιμένουν σε κυτταρική διαίρεση, επηρεάζουν τη μεταβολική λειτουργία καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής και, ακόμη και σε ορισμένες περιπτώσεις, ακόμη και σε κάποιες περιπτώσεις, που έχουν περάσει στην επόμενη γενιά.

Οξειδωτικό στρες και χρόνια φλεγμονή

Πολλές περιβαλλοντικές τοξίνες, συμπεριλαμβανομένων των PM2.5, τα συστατικά του καπνού τσιγάρου, και ορισμένα EDFs, παράγουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) σε πλακούντα και εμβρυϊκούς ιστούς. Το οξειδωτικό στρες ενεργοποιεί παράγοντες μεταγραφής όπως NF- κB, προωθώντας μια προφλεγμονώδη κατάσταση. Αυξημένες κυτταροκίνες όπως TNF- α, IL- 6, και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη μπορεί να διασχίσει τον πλακούντα και να παρεμβάλει με το σήμα ινσουλίνης προωθώντας τη φωσφορυλίωση σερίνης του υποστρώματος υποδοχέα ινσουλίνης-1 (IRS-1). Αυτό οδηγεί σε μειωμένη δράση ινσουλίνης στο αναπτυσσόμενο έμβρυο και θέτει το στάδιο για τη διά βίου αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον, η φλεγμονή του πλακούντα μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της μεταφοράς θρεπτικών συστατικών, διαταράσοντας τις εμβρυϊκές αυξητικές τροχιές.

Διαμορφωμένη παγκρεατική ανάπτυξη και λειτουργία Beta-Cell

Το πάγκρεας υφίσταται κρίσιμα αναπτυξιακά στάδια κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου. Οι τοξικές για το περιβάλλον ουσίες μπορούν να επηρεάσουν άμεσα τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση των β- κυττάρων. Μελέτες με τη χρήση ανθρώπινων νησιδίων και μοντέλων βλαστοκυττάρων έδειξαν ότι η BPA και οι φθαλικές ενώσεις μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης σε απόκριση στη γλυκόζη. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η προγεννητική έκθεση στα φυτοφάρμακα οδηγεί σε μειωμένη β-κυτταρική μάζα στους απογόνους. Η απώλεια της λειτουργικής β-κυτταρικής μάζας είναι βασικός οδηγός της εξέλιξης του διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, οι περιβαλλοντικοί στρεσογόνοι μπορούν να προκαλέσουν ενδοπλασματικό δικτυωτό (ER) στρες στα β-κύτταρα, προωθώντας την ανεπτυγμένη απόκριση των πρωτεϊνών και τελικά τον θάνατο των κυττάρων.

Διακοπή του Μικροβιώματος Μητρικού και Φετεινού Κνήκου

Τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η έκθεση του περιβάλλοντος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να μεταβάλει τόσο τις μικροβιακές κοινότητες των μητέρων όσο και των απογόνων. Για παράδειγμα, η πρόσληψη από τη μητέρα τεχνητών γλυκαντικών ή η έκθεση σε ορισμένα φυτοφάρμακα μπορεί να μετατοπίσει τη σύνθεση του μητρικού μικροβίου, το οποίο επηρεάζει την κάθετη μετάδοση των βακτηρίων στο βρέφος κατά τη γέννηση και το θηλασμό.

Κρίσιμα παράθυρα ευπαθούς κατάστασης

Η χρονική στιγμή μιας περιβαλλοντικής προσβολής είναι εξίσου σημαντική με τη φύση της έκθεσης. Ο αναπτυσσόμενος οργανισμός είναι ιδιαίτερα ευάλωτος σε περιόδους ταχείας κυτταρικής διαίρεσης, διαφοροποίησης και οργανογένεσης. Η περίοδος προεμφύτευσης (πρώτες δύο εβδομάδες), η εμβρυϊκή περίοδος (εβδομάδες 3- 8), και η πρώιμη εμβρυϊκή περίοδος (εβδομάδες 9-2) αντιπροσωπεύουν τα βασικά παράθυρα. Η έκθεση κατά τη διάρκεια αυτών των φάσεων μπορεί να προκαλέσει μόνιμες δομικές ή λειτουργικές αλλαγές. Η καθυστερημένη κυοφορία και η πρώιμη μεταγεννητική ζωή είναι επίσης κρίσιμη για την επέκταση των β-κυττάρων στο πάγκρεας και την ωρίμανση των ιστών. Για παράδειγμα, το μητρικό κάπνισμα κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου έχει πιο έντονη επίδραση στην αντίσταση στην ινσουλίνη από το κάπνισμα στο πρώτο τρίμηνο, πιθανόν λόγω της επίδρασής του στην επιταχυνόμενη μεταγεννητική ανάπτυξη. Η κατανόηση αυτών των παραθύρων βοηθά στην εστίαση προληπτικών μέτρων στις πιο ευαίσθητες εποχές.

Επιδράσεις των μεταγενεών και των διαγενεατικών

Οι επιπτώσεις της διαγενεακής δραστηριότητας αναφέρονται στην άμεση έκθεση της εγκύου (F0) που επηρεάζει το παιδί της (F1) και τα εγγόνια της (F2) μέσω της μετάδοσης μέσω της γεννητικής σειράς. Οι επιδράσεις της διαγενεακής σειράς (που επηρεάζουν την F3 και πέραν αυτής) συμβαίνουν όταν η έκθεση δεν έχει άμεση εμπειρία από τις μεταγενέστερες γενιές, υποδεικνύοντας ότι το σήμα διαιωνίζεται μέσω σταθερών επιγενετικών σημάτων. Μελέτες σε ζώα με βινκλοζολίνη (μυκητοκτόνο) και BPA έχουν αναφέρει αυξημένη παχυσαρκία και αντοχή στην ινσουλίνη σε αρουραίους F3 γενιάς. Ενώ οι μελέτες σε ανθρώπους εξακολουθούν να είναι περιορισμένες, ορισμένες κοόρτες έχουν υπαινιγμό ότι το κάπνισμα στη γιαγιά ή η έκθεση σε λιμό μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο διαβήτη στα εγγόνια, υπογραμμίζοντας τη διαρκή κληρονομιά του προγεννητικού περιβάλλοντος.

Προληπτικές στρατηγικές και συστάσεις για τη δημόσια υγεία

Δεδομένης της διάχυτης φύσης αυτών των εκθέσεων και των βαθύτερων συνεπειών τους, απαιτείται μια προσέγγιση πολλαπλών επιπέδων — από την ατομική κλινική συμβουλευτική μέχρι τις ευρείες ρυθμιστικές πολιτικές.

Ατομικές Ενέργειες για Προσδοκώμενες Μητέρες

  • Μειώστε την έκθεση σε EDCs: Επιλέξτε φρέσκα ή κατεψυγμένα τρόφιμα σε κονσέρβες· αποθηκεύστε τρόφιμα σε δοχεία από γυαλί ή ανοξείδωτο χάλυβα· αποφύγετε τα πλαστικά με κωδικούς ανακύκλωσης 3 (φθαλικά άλατα) και 7 (συχνά BPA)· χρησιμοποιήστε προϊόντα προσωπικής φροντίδας χωρίς άρωμα ή «χωρίς φθαλικά».
  • Ελέγχεται η ποιότητα του αέρα εσωτερικού χώρου: Χρησιμοποιήστε έναν καθαριστή αέρα φίλτρου HEPA· αποφύγετε την καύση κεριών ή θυμιάματος· αερίστε επαρκώς κατά το μαγείρεμα.
  • Βελτιστοποιήστε τη διατροφή: Εμφανίστε ολόκληρα τρόφιμα, άπαχο πρωτεΐνες, υγιή λίπη, και λαχανικά υψηλής ινώδους προέλευσης· εξετάστε τη συμπλήρωση με φολικό, βιταμίνη D, και ωμέγα-3 μετά από διαβούλευση με έναν πάροχο υγειονομικής περίθαλψης.
  • Αποφύγετε εντελώς τον καπνό και τον καπνό από δεύτερο χέρι.
  • Ελάχιστη εξωτερική άσκηση κατά τη διάρκεια των ημερών υψηλής ρύπανσης (έλεγχος δεικτών ποιότητας αέρα).
  • Νερό φιλτραρισμένο με νερό για τη μείωση της έκθεσης σε φυτοφάρμακα και βαρέα μέταλλα.

Κλινική Καθοδήγηση για τους Παρόχους Υγείας

Οι μαίες, οι μαίες και οι πάροχοι πρωτοβάθμιας φροντίδας θα πρέπει να αξιολογούν τακτικά τους κινδύνους περιβαλλοντικής έκθεσης κατά τη διάρκεια προγεννητικών επισκέψεων. Απλή εξέταση ερωτήσεων σχετικά με το κάπνισμα, το επάγγελμα, τη χρήση πλαστικών και την κατανάλωση επεξεργασμένων τροφίμων μπορεί να εντοπίσει ασθενείς υψηλού κινδύνου. Οι πάροχοι μπορούν να προσφέρουν σύντομη συμβουλευτική για ασφαλέστερες εναλλακτικές λύσεις και παραπομπές σε προγράμματα διακοπής του καπνίσματος.

Πολιτική και ρυθμιστικά μέτρα

Οι συστημικές αλλαγές είναι απαραίτητες για τη μείωση των περιβαλλοντικών προσμείξεων στην πηγή τους. Αυτό περιλαμβάνει αυστηρότερη ρύθμιση της χημικής παραγωγής, απαγόρευση ή περιορισμό BPA και φθαλικών ενώσεων σε υλικά που έρχονται σε επαφή με τρόφιμα, όρια στις εκπομπές ρύπων του αέρα, και επιβολή των προτύπων των καθαρών υδάτων. Η Η Υπηρεσία Προστασίας του Περιβάλλοντος των ΗΠΑ είναι ένα βήμα, αλλά χρειάζονται πιο ολοκληρωμένες δοκιμές και παρακολούθηση. Οι κυβερνήσεις θα πρέπει επίσης να επενδύσουν στην έρευνα για το απορρυπαντικό και να υποστηρίξουν εκστρατείες δημόσιας υγείας που εκπαιδεύουν τις οικογένειες σχετικά με τους μεταβαλλόμενους κινδύνους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Μελλοντικές οδηγίες για την έρευνα

Ενώ η γνώση για την έκθεση στο προγεννητικό περιβάλλον και τον κίνδυνο για διαβήτη έχει αυξηθεί σημαντικά, εξακολουθούν να υπάρχουν κρίσιμα κενά.

  • Ενσωματώστε πολυ-ομική προσεγγίσεις (επηγεωνομική, μεταγραφική, μεταβολομικές) σε συνορίες μητέρας-παιδιού για τον εντοπισμό προγνωστικών βιοδείκτες της μετέπειτα νόσου.
  • Εξετάστε τις επιδράσεις των μειγμάτων έκθεσης, καθώς οι άνθρωποι δεν εκτίθενται ποτέ σε μεμονωμένες χημικές ουσίες σε απομόνωση.
  • Ερευνήστε το ρόλο των μη χημικών στρεσογόνων, όπως το ψυχοκοινωνικό στρες και ο θόρυβος, που μπορεί να εντείνουν ή να ενισχύσουν τις χημικές τοξικότητες.
  • Διεξαγωγή τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών περιβαλλοντικών παρεμβάσεων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (π.χ. καθαριστές αέρα, διατροφικές τροποποιήσεις) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς τους στη βελτίωση της μεταβολικής υγείας των απογόνων.
  • Επεκτείνετε διαμήκεις μελέτες που ακολουθούν τους απογόνους καλά στην ενηλικίωση και ακόμη και σε όλες τις γενιές για να συλλάβει το πλήρες βάρος της έκθεσης σε πρώιμο χρόνο ζωής.

Συμπέρασμα

Οι EDCs, η ατμοσφαιρική ρύπανση, ο καπνός καπνού και η κακή διατροφή της μητέρας δεν είναι απλώς παράγοντες-είναι ενεργοί προγραμματιστές της ευαισθησίας του διαβήτη. Οι μηχανισμοί — από επιγενετικές τροποποιήσεις σε αλλοιωμένες μικροβιοτάς του εντέρου — αποκαλύπτουν τη βιολογική αξιοπιστία πίσω από τους επιδημιολογικούς δεσμούς. Ενώ η πρόκληση είναι τρομακτική, η δυνατότητα πρόληψης είναι εξίσου ισχυρή. Ενδυναμώνοντας τις μέλλουσες μητέρες με γνώση, υποστηρίζοντας τους κλινικούς με εργαλεία ελέγχου, και υποστηρίζοντας για ισχυρότερη προστασία του περιβάλλοντος, μπορούμε να μειώσουμε το γενεαλογικό βάρος του διαβήτη. Κάθε εγκυμοσύνη είναι ένα παράθυρο αυξημένης ευπάθειας, αλλά και ένα παράθυρο εξαιρετικής δυνατότητας παρέμβασης. Οι επιλογές που κάνουμε — ως άτομα και ως κοινωνία — επανασυντονίζονται πολύ πέρα από την αίθουσα παράδοσης.