Table of Contents

Ο υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός είναι μια βιοχημική διάγνωση που χαρακτηρίζεται από επίμονα χαμηλή ή μη ανιχνεύσιμη ορμόνη του θυρεοειδούς ορού (TSH) με φυσιολογική ελεύθερη θυροξίνη (T4) και τριϊωδοθυρονίνη (T3) επίπεδα. Σε αντίθεση με τον υπερθυρεοειδισμό, οι ασθενείς συνήθως στερούνται κλασικών συμπτωμάτων όπως παλμών, θερμοανεξίας ή απώλειας βάρους, καθιστώντας την ανίχνευση άπιαστη. Σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη, η κατάσταση έχει μοναδικές επιπτώσεις, επειδή η υπερβολή της θυρεοειδικής ορμόνης ρυθμίζει άμεσα το μεταβολισμό της γλυκόζης, την ευαισθησία της ινσουλίνης και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Με τον διαβήτη να επηρεάζει πάνω από 530 εκατομμύρια ενήλικες παγκοσμίως, η κατανόηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού και διαβήτη είναι απαραίτητη για τους κλινικούς. Αυτό το άρθρο παρέχει έναν περιεκτικό, τεκμηριωμένο οδηγό για τον τρόπο ανίχνευσης και θεραπείας του υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού σε διαβητικούς ασθενείς, τονίζοντας πρωτόκολλα διαλογής, διαγνωστικές αποχρώσεις, παθοφυσιολογικές και εξατομικευμένες στρατηγικές διαχείρισης.

Κατανόηση Υποκλινικού Υπερθυρεοειδισμού

Ορισμός και βιοχημικά κριτήρια

Η διάγνωση του υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού απαιτεί δύο βασικά ευρήματα εργαστηριακών δοκιμών: μια κατεσταλμένη TSH ορού (συνήθως κάτω από το κατώτερο όριο του εύρους αναφοράς, συχνά & lt;0.4 mIU/L) και τα φυσιολογικά επίπεδα του ελεύθερου T4 και του ελεύθερου T3. Αυτό το μοτίβο τη διακρίνει από τον υπερθυρεοειδισμό οπίου και ο ΤSH είναι χαμηλός και ο ελεύθερος T4/T3 είναι αυξημένος. Η κατάσταση αυτή διαστρωματοποιείται περαιτέρω με βαθμό καταστολής TSH: ήπια (TSH 0.1 ⁇ 0.4 mIU/L) έναντι σοβαρής (TSH <0.1 mIU/L).

Επικράτηση στον γενικό πληθυσμό και στον διαβήτη

Στη γενική κοινότητα, ο υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός επηρεάζει περίπου το 1 ⁇ 2% των ενηλίκων, με υψηλότερο επιπολασμό σε μεγαλύτερους ενήλικες και σε εκείνους με έλλειψη ιωδίου ή αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Μεταξύ των διαβητικών πληθυσμών, ο επιπολασμός είναι αυξημένος λόγω επικαλυπτόμενων αυτοάνοσων μηχανισμών ⁇ ιδιαίτερα στο διαβήτη τύπου 1, όπου η αυτοάνοση θυρεοειδική νόσος (η θυρεοειδίτιδα του Χασιμότο που αργότερα εξελίσσεται στον υπερθυρεοειδισμό) είναι συχνή. Μελέτες δείχνουν ότι μέχρι και 10 ⁇ 20% των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 έχουν μη φυσιολογική λειτουργία του θυρεοειδούς, με σημαντική αναλογία που δείχνει υποκλινική υπερθυρεοειδική κατάσταση.

Παθοφυσιολογία και σύνδεση με τον διαβήτη

Οι θυρεοειδικές ορμόνες ασκούν βαθιά επίδραση στο μεταβολισμό των υδατανθράκων. Η τριιωδοθυρονίνη (T3) αυξάνει την ηπατική γλυκονεογένεση, ενισχύει τη γλυκογονόλυση και επιταχύνει την απορρόφηση της γλυκόζης του εντέρου. Επίσης ενισχύει την περιφερική κάθαρση της ινσουλίνης και, επιπλέον, ενισχύει την αντίσταση στην ινσουλίνη με τη μείωση του σήματος της ινσουλίνης στους σκελετικούς μυς και στους λιπώδεις ιστούς. Ακόμα και ήπια υπερθυροξιναιμία μπορεί να μετατοπίσει την ομοιοστασία της γλυκόζης προς την υπεργλυκαιμία. Επιπλέον, οι θυρεοειδικές ορμόνες αυξάνουν το βασικό μεταβολικό ρυθμό, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια βάρους και αυξημένη όρεξη ⁇ επιπλέον συμπλέκεται γλυκαιμική διαχείριση. Σε διαβητικούς ασθενείς, αυτές οι μεταβολικές σπασμωδικές ενώσεις υπάρχουν ελαττώματα ινσουλίνης, συχνά απαραίτητες προσαρμογές στα αντιδιαβητικά φάρμακα.

Πώς να ανιχνεύσετε τον υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό στα Διαβητικά

Συστάσεις και συχνότητα ελέγχου

Οι μεγάλες ενδοκρινικές κοινωνίες συνιστούν την τακτική εξέταση της TSH σε όλους τους ενήλικες με διαβήτη τύπου 1 κατά τη διάγνωση και στη συνέχεια κάθε χρόνο, δεδομένης της ισχυρής συσχέτισης με αυτοάνοση θυρεοειδή νόσο. Για διαβήτη τύπου 2, η συναίνεση είναι λιγότερο ομοιόμορφη, αλλά πολλοί ειδικοί συμβουλεύουν τη μέτρηση της TSH στην αρχική τιμή και κάθε 1 ⁇ 2 χρόνια, ιδιαίτερα αν υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. προχωρημένη ηλικία, κολπική μαρμαρυγή, ιστορικό του goiter, ή οικογενειακό ιστορικό της θυρεοειδούς νόσου).Η Αμερικανική Ένωση Διαβήτη (ADA) ]]Τα πρότυπα της Ιατρικής Φροντίδας στον Διαβήτη][] περιλαμβάνουν σύσταση για την εξέταση της δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς στη διάγνωση και περιοδικά στον διαβήτη τύπου 1, με επιλεκτική εξέταση στον τύπο 2.

Διαγνωστική επεξεργασία: Πέρα από την TSH

Όταν διαπιστώνεται μια κατεσταλμένη TSH, το πρώτο βήμα είναι να επαναληφθεί η δοκιμή για την αποφυγή παροδικής καταστολής από την ασθένεια, φάρμακα (π.χ. γλυκοκορτικοειδή υψηλής δόσης, ντοπαμίνη, ανάλογα σωματοστατίνης), ή πρόσφατης σοβαρής νόσου (σθενές σύνδρομο εθυρεοειδούς). Αν επιμένουν, μετρούν ελεύθερα T4 και ελεύθερο T3 για να επιβεβαιώσουν τις φυσιολογικές τιμές. Είναι σημαντικό να χρησιμοποιούνται αξιόπιστες δοκιμασίες (π.χ. αιμοκάθαρση ισορροπίας ή υπερδιήθησης για ελεύθερο T4) και να ερμηνεύονται αποτελέσματα με ηλικιακά ανάλογα όρια αναφοράς, καθώς οι μεγαλύτεροι ενήλικες μπορεί να έχουν μια φυσιολογικά χαμηλότερη TSH. Επιπλέον δοκιμές περιλαμβάνουν αντισώματα υπεροξειδάσης του θυρεοειδούς (TPOAb) και αντισώματα υπερσφαιρίνης (TgAb) για να αξιολογηθούν οι υποκείμενες αυτοάνοσες θυρεοειδίτιδα, οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν παροδική θυρεοτοξικότητα (χασιτοξίνωση).

Προκλήσεις σε Διαβητικούς Ασθενείς

  • Γλυκολογικές διακυμάνσεις που κρύβουν συμπτώματα: Ταχυκαρδία σχετιζόμενη με το θυρεοειδές, αυξημένη όρεξη, ή ακούσια απώλεια βάρους μπορεί να αποδοθεί λανθασμένα στον πτωχό έλεγχο του διαβήτη ή άλλες συντροφίες.
  • Παρέμβαση με την παρακολούθηση της γλυκόζης: Μερικές αναφορές περιπτώσεων υποδεικνύουν ότι ο σοβαρός υπερθυρεοειδισμός μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια ορισμένων συνεχών οθονών γλυκόζης (CGMs), αν και η επίδραση σε υποκλινικές καταστάσεις είναι πιθανόν ελάχιστη.
  • Αλληλεπιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής:[[FLT: 1] Οι θειαζολιδινεδιόνες (πιοντική πιογλιταζόνη) και η μετφορμίνη έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της TSH σε ορισμένες μελέτες, δυνητικά συγχέοντας τα αποτελέσματα του ελέγχου.
  • Αυτόματη επικάλυψη: Στο διαβήτη τύπου 1, η ταυτόχρονη αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα συχνά παρουσιάζει διακυμάνσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς ⁇ οι ασθενείς μπορεί να κάνουν κύκλο μεταξύ υποκλινικού υπο- και υπερθυρεοειδισμού, απαιτώντας σειριακό έλεγχο.

Κλινική Αξιολόγηση: Εγκάρδια στοιχεία

Ενώ ο υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός είναι εξ ορισμού ασυμπτωματικός, προσεκτικός ιστορικός και φυσική εξέταση μπορεί να αποκαλύψει λεπτά ευρήματα: ήπια ταχυκαρδία ανάπαυσης (καρδιακή συχνότητα > 90 bpm), λεπτός τρόμος των χεριών, έντονα βαθιά αντανακλαστικά τένοντα, ή ελαφρώς διευρυμένη πίεση παλμών. Σε διαβητικούς ασθενείς, αναζητήστε ανεξήγητη επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου παρά την προσκόλληση, αυξημένες απαιτήσεις ινσουλίνης, ή νεοεμβολική μαρμαρυγή.

Επίδραση στη Διαχείριση Διαβήτη

Ομοιόσταση γλυκόζης και Ευαισθησία στην ινσουλίνη

Η κύρια ανησυχία σε διαβητικούς ασθενείς με υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό είναι η επίδραση της ήπιας υπερβολής της θυρεοειδικής ορμόνης στον γλυκαιμικό έλεγχο. Αρκετές προοπτικές μελέτες δείχνουν ότι η καταπιεσμένη TSH (ιδιαίτερα κάτω από 0. 1 mIU/ L) σχετίζεται με σημαντική αύξηση των επιπέδων γλυκόζης και HbA1c νηστείας στο πλάσμα, ανεξάρτητα από άλλους συνιδρυτές. Ο μηχανισμός περιλαμβάνει αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και επιταχυνόμενη κάθαρση ινσουλίνης.

Καρδιαγγειακός Κίνδυνος

Ο υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός είναι ένας καθιερωμένος παράγοντας κινδύνου για κολπική μαρμαρυγή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ενήλικες. Ακόμη και η χαμηλής ποιότητας καταστολή της TSH (0.1 ⁇ 0.4 mIU/L) φέρει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης προσπίπτοντος κολπικής μαρμαρυγής σε σύγκριση με άτομα του ευθυρεοειδούς. Για διαβητικούς ασθενείς που έχουν ήδη αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, αυτή η αρρυθμία μπορεί να οδηγήσει σε εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια ή θρομβοεμβολικά επεισόδια. Επιπλέον, η υπέρβαση της θυρεοειδούς ορμόνης αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό, την αριστερή κοιλιακή μάζα και τη συστηματική αγγειακή αντίσταση, δυνητικά επιδεινώνοντας την υπέρταση και την καρδιακή ανεπάρκεια. Η Αμερικανική Ένωση Θυρεοειδών (ATA) κατευθυντήριες γραμμές συνιστά θεραπεία για τον υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, παράγοντες κινδύνου ή >65 ετών ⁇ όλες οι κατηγορίες που εφαρμόζονται συχνά στον διαβητικό πληθυσμό.

Υγεία των οστών και άλλες σκέψεις

Η χρόνια έκθεση στην περίσσεια της θυρεοειδούς ορμόνης επιταχύνει τον κύκλο εργασιών των οστών, οδηγώντας σε μειωμένη οστική πυκνότητα, ιδιαίτερα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Οι διαβητικοί, ειδικά εκείνοι με διαβήτη τύπου 2, συχνά έχουν επηρεάσει την ποιότητα των οστών παρά τη φυσιολογική ή υψηλή BMD, και ο αυξημένος κίνδυνος από υπερθυρεοειδισμό αυξάνει την ευαισθησία κατάγματος. Άλλες πιθανές επιπτώσεις περιλαμβάνουν αυξημένη απέκκριση ασβεστίου στα ούρα (κίνδυνος νεφρολιθίασης), έξαρση της διαβητικής γαστροπάρεσης (λόγω αυξημένης γαστρεντερικής κινητικότητας), και νευροψυχιατρικά συμπτώματα όπως άγχος ή ευερεθιστότητα, τα οποία μπορεί να είναι λανθασμένα σε δυσφορία του διαβήτη.

Στρατηγικές Θεραπείας για Υποκλινικό Υπερθυρεοειδισμό

Κατώτατο όριο σκλήρυνσης και σκλήρυνσης κινδύνου

Η ΑΤΑ και η Ευρωπαϊκή Ένωση Θυρεοειδών (ETA) υποδηλώνουν ότι η θεραπεία πρέπει να εξετάζεται όταν η TSH είναι επίμονα κάτω από 0, 1 mIU/L, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών, σε ασθενείς με καρδιακή νόσο ή σε εκείνους με συμπτώματα που αποδίδονται σαφώς στη θυροτοξίκωση. Για διαβητικούς ασθενείς, το όριο για παρέμβαση μπορεί να είναι χαμηλότερο λόγω της καθιερωμένης επίδρασης στη γλυκοδημική ρύθμιση.

Παρατήρηση και παρακολούθηση

Για ασθενείς χαμηλού κινδύνου ⁇ νεαρή ηλικία, TSH μεταξύ 0.1 ⁇ 0.4 mIU/L, χωρίς καρδιαγγειακές παθήσεις, και σταθερό διαβήτη ⁇ μια στρατηγική ενεργού παρακολούθησης είναι λογική. Αυτό περιλαμβάνει επαναλαμβανόμενη TSH, δωρεάν T4, και T3 κάθε 3 ⁇ 6 μήνες, μαζί με την παρακολούθηση της HbA1c, καρδιακό ρυθμό, και το βάρος. μέτρα τρόπου ζωής, όπως η αποφυγή της υπερβολής ιωδίου, η εξασφάλιση επαρκούς πρόσληψης ασβεστίου και βιταμίνης D, και η βελτιστοποίηση των φαρμάκων διαβήτη μπορεί να βοηθήσει στην άμβλυνση των επιδράσεων. Ωστόσο, η αυτόματη ομαλοποίηση συμβαίνει μόνο σε περίπου 30% των περιπτώσεων πάνω από 2-5 χρόνια, έτσι απαιτείται συνεχής παρακολούθηση.

Αντιθυρεοειδικά φάρμακα

Όταν ενδείκνυται η θεραπεία, οι φαρμακολογικές επιλογές πρώτης γραμμής περιλαμβάνουν thionamides: methimazole (προτείνεται σε μη έγκυνους ενήλικες) ή προπυλθειοουρακίλη[[FLT: 3]] (δεύτερη γραμμή λόγω ηπατοτοξικότητας). Η μεθιμαζόλη αναστέλλει τη σύνθεση της υπεροξειδάσης του θυρεοειδούς, μειώνοντας τη σύνθεση της θυρεοειδούς ορμόνης. Η χορήγηση είναι συνήθως χαμηλή (5 ⁇ 10 mg ημερησίως) για την επίτευξη σταθερής κανονικοποίησης της TSH. Σε διαβητικούς ασθενείς, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας και της πλήρους μέτρησης του αίματος, καθώς τα θειομίδια μπορούν να προκαλέσουν ακοκκιοκυττάρωση (σπάνια) ή ηπατοτοξικότητα.

Ραδιενεργό ιώδιο (RAI) Θεραπεία

Η RAI είναι μια οριστική θεραπεία για αυτόνομη λειτουργία του θυρεοειδούς, όπως στη νόσο Graves ή τοξικό οζώδες βλεννογόνο. Γενικά προορίζεται για ασθενείς με επίμονο ή σοβαρό υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό (TSH & lt;0.1) που δεν επιτυγχάνουν ύφεση με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, ή όταν αντενδείκνυται χειρουργική επέμβαση. Σε διαβητικούς ασθενείς, η RAI είναι ασφαλής αλλά απαιτεί ειδικές προφυλάξεις: η γλυκαιμία πρέπει να ελέγχεται καλά πριν και μετά τη θεραπεία, και θα πρέπει να αξιολογείται οποιαδήποτε υποκείμενη θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια (Η οφθαλμοπάθεια του Γραβού).

Χειρουργική Παρέμβαση

Η θυρεοειδεκτομή ενδείκνυται για μεγάλους πυγμάχους που προκαλούν συμπτώματα συμπίεσης, ύποπτα οζίδια ή όταν η RAI είναι ανεπιθύμητη (π.χ. ενεργός θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια, προγραμματισμένη εγκυμοσύνη ή προτίμηση του ασθενούς). Η μερικό ή σχεδόν ολική θυρεοειδεκτομή ενέχει κινδύνους υποτροπιάζουσας βλάβης του λαρυγγικού νεύρου και υποπαραθυρεοειδισμού. Για τους διαβητικούς, η περιεγχειρητική περίοδος απαιτεί σχολαστική διαχείριση της γλυκόζης και πρόληψη λοιμώξεων. Η χειρουργική επέμβαση προσφέρει το πλεονέκτημα της άμεσης διόρθωσης του υπερθυρεοειδισμού και της παθολογικής επιβεβαίωσης, αλλά σπάνια είναι πρώτης γραμμής μόνο για τον υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό.

Ειδικές παρατηρήσεις για Διαβητικούς Ασθενείς

  • Προσαρμογή των φαρμάκων για τον διαβήτη: Κατά την έναρξη της αντιθυρεοειδικής θεραπείας, τα επίπεδα των ορμονών του θυρεοειδούς μειώνονται, γεγονός που μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία εάν η ινσουλίνη ή οι σουλφονυλουρίες δεν μειωθούν.
  • Χρήση β- αποκλειστών: Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να συγκαλύψουν συμπτώματα υπογλυκαιμίας (ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών) και να καταπιέσουν τον καρδιακό ρυθμό, παρεμβαίνοντας στην ανίχνευση υπογλυκαιμίας.
  • Ανοιχτική λειτουργία: Η RAI και ορισμένα αντιθυρεοειδικά φάρμακα απεκκρίνονται νεφρικά· στη χρόνια νεφρική νόσο, μπορεί να χρειαστούν προσαρμογές της δόσης. Συνιστάται διαβούλευση με νεφρολόγο ή ενδοκρινολόγο.
  • Συνδυασμένη θεραπεία: Αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι οι αναστολείς του SGLT2 μπορεί να έχουν ρόλο στην αντιμετώπιση κάποιων μεταβολικών επιδράσεων της υπερβολής της θυρεοειδούς ορμόνης (π.χ., μείωση του οξειδωτικού στρες, προώθηση της απώλειας βάρους), αλλά αυτό δεν είναι ακόμη πρότυπο φροντίδας.

Μακροχρόνια Παρακολούθηση και Πρόγνωση

Μετά την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επαναλαμβανόμενες δοκιμασίες της λειτουργίας του θυρεοειδούς κάθε 4- 6 εβδομάδες μέχρι να σταθεροποιηθεί η TSH στο φυσιολογικό εύρος, στη συνέχεια κάθε 6-12 μήνες. Σε διαβητικούς, η ταυτόχρονη αξιολόγηση της HbA1c, της γλυκόζης νηστείας, και των απαιτήσεων της φαρμακευτικής αγωγής είναι απαραίτητη. Η επανεμφάνιση του υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού είναι δυνατή, ιδιαίτερα σε αυτοάνοση νόσο. Για όσους επιλέγουν την παρατήρηση, ο κίνδυνος εξέλιξης του υπερθυρεοειδισμού είναι περίπου 5- 10% ετησίως. Τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα βελτιώνονται με τη θεραπεία. Μία μεγάλη μελέτη κοόρτης[] διαπίστωσε ότι η θεραπεία του υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού μείωσε τη συχνότητα κολπικής μαρμαρυγής και της καρδιακής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους με διαβήτη.

Συμπέρασμα

Η υποκλινική υπερθυρεοειδισμός σε διαβητικούς ασθενείς αντιπροσωπεύει μια κλινικά σημαντική, αλλά συχνά παραγνωρισμένη οντότητα. Η βιοχημική σήμανση - καταπιεσμένη TSH με φυσιολογική ελεύθερη T4/T3 ⁇ μπορεί να επιδεινώσει σιωπηλά την υπεργλυκαιμία, την αντίσταση στην ινσουλίνη και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η ανίχνευση απαιτεί συστηματική εξέταση στη διάγνωση του διαβήτη και στη συνέχεια περιοδικά, με προσεκτική ερμηνεία των εργαστηριακών αποτελεσμάτων. Οι αποφάσεις θεραπείας πρέπει να εξισορροπούν την ηλικία του ασθενούς, τον καρδιαγγειακό και οστικό κίνδυνο, και την πολυπλοκότητα του διαβήτη. Μια πολυπροκλημένη προσέγγιση ⁇ συμπεριλαμβανομένων αντιθυρεοειδικών φαρμάκων, β- αποκλειστών και τροποποιήσεων του τρόπου ζωής ⁇ μπορεί να αποκαταστήσει αποτελεσματικά τον ευθυρεοειδισμό και να βελτιώσει τον έλεγχο του διαβήτη. Στενή συνεργασία μεταξύ ενδοκρινολόγων και διαβητολόγων είναι απαραίτητη για την πλοήγηση στις προσαρμογές της φαρμακευτικής και την πρόληψη των δυσμενών αποτελεσμάτων. Ενσωματώνοντας τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές και εξατομικευμένες στρατηγικές, οι κλινικοί μπορούν να μετρήσουν τη διπλή επιβάρυνση του υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού και του διαβήτη, βελτιώνοντας τελικά την ποιότητα ζωής και τη μακροπρόθεσμης υγείας των ασθενών και τη μακροπρόθεσμης υγείας.