Το σελήνιο είναι ένα ιχνοστοιχείο που έχει συγκεντρώσει αυξανόμενη προσοχή στη διατροφική επιστήμη για τις ισχυρές αντιοξειδωτικές του ιδιότητες. Για τα άτομα που διαχειρίζονται το διαβήτη, ο ρόλος του σελήνιου στην προστασία από αγγειακές βλάβες αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη περιοχή έρευνας και κλινικής εφαρμογής. Οι διαβητικές αγγειακές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της αθηροσκλήρωσης, της περιφερικής αρτηριακής νόσου, και της αμφιβληστροειδοπάθειας, οδηγούνται από παρατεταμένα υπεργλυκαιμίας που προκαλείται από οξειδωτικό στρες και φλεγμονή. Το σελήνιο, μέσω της ενσωμάτωσής του σε σεληνοπρωτεΐνες, εξουδετερώνει άμεσα αυτές τις παθολογικές διαδικασίες. Αυτό το άρθρο διερευνά τους μηχανισμούς, τα κλινικά στοιχεία και πρακτικές εκτιμήσεις που περιβάλλουν τις προστατευτικές επιδράσεις του σελήνιου έναντι διαβητικών αγγειακών βλαβών βλαβών.

Ο Ρόλος του Σεληνίου στην Ανθρώπινη Φυσιολογία

Το σελήνιο είναι ένα απαραίτητο μικροθρεπτικό που λειτουργεί κυρίως μέσω της ενσωμάτωσής του σε σεληνοπρωτεΐνη. Το ανθρώπινο γονιδίωμα κωδικοποιεί για 25 σεληνοπρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των υπεροξειδώσεων γλουταθειόνης (GPx), των αναγωγασών θειορεδοξίνης και της σεληνοπρωτεΐνης P. Αυτές οι πρωτεΐνες είναι κρίσιμες για τη διατήρηση της κυτταρικής ισορροπίας της ερυθροξίνης, του μεταβολισμού της θυρεοειδούς ορμόνης και της ανοσοποιητικής λειτουργίας.

Οι πιο καλά χαρακτηρισμένες σεληνοπρωτεΐνες είναι οι υπεροξειδώσεις γλουταθειόνης, οι οποίες χρησιμοποιούν γλουταθειόνη για τη μείωση του υπεροξειδίου του υδρογόνου και των οργανικών υδροξειδίων σε νερό και αλκοόλες, μειώνοντας έτσι το οξειδωτικό στρες. Το GPx1 εκφράζεται πανταχού και είναι ιδιαίτερα σημαντικό στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Οι αναγωγάσεις της θειορεδοξίνης ρυθμίζουν την κατάσταση του θειορεδοξίνης, μια βασική πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη σύνθεση του DNA και την κυτταρική σηματοδότηση. Η σεληνοπρωτεΐνη P χρησιμεύει ως πρωτεΐνη μεταφοράς για το σελήνιο, παραδίδοντάς το σε ιστούς όπως ο εγκέφαλος και οι όρχεις, ενώ έχει επίσης αντιοξειδωτικές ιδιότητες από μόνη της.

Η βέλτιστη κατάσταση σεληνίου απαιτείται για την πλήρη έκφραση αυτών των σεληνοπρωτεΐνης. Η ανεπαρκής πρόσληψη σεληνίου οδηγεί σε μειωμένη δραστικότητα της GPx και της αναγωγάσης θειορεδοξίνης, συμβιβάζοντας την ικανότητα του σώματος να χειρίζεται οξειδωτικές προσβολές. Αντίθετα, η υπερτριπική πρόσληψη σεληνίου μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα σεληνοπρωτεΐνης μόνο μέχρι ένα οροπέδιο, πέρα από το οποίο η περαιτέρω πρόσληψη δεν προσφέρει κανένα πρόσθετο όφελος και μπορεί να γίνει τοξική.

Κατανόηση Διαβητικών Αγγείων

Ο σακχαρώδης διαβήτης, ιδιαίτερα τύπου 2, χαρακτηρίζεται από χρόνια υπεργλυκαιμία που οδηγεί μια καταπακτή κυτταρικής βλάβης. Οι αγγειακές επιπλοκές μπορούν να ταξινομηθούν σε μικροαγγειακή (αμφιαγγειακή αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, νευροπάθεια) και μακροαγγειακή (κορονική αρτηριακή νόσο, αγγειακή εγκεφαλική νόσο, περιφερική αρτηριακή νόσος).

Τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης αυξάνουν την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) μέσω πολλαπλών οδών: υπερφόρτωση της αλυσίδας μεταφοράς μιτοχονδριακού ηλεκτρονίου, ενεργοποίηση των οξειδώσεων NADPH, αποσύνδεση της συνθετάσης ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου, και σχηματισμός προηγμένων τελικών προϊόντων γλυκοποίησης (AGEs).

Με την πάροδο του χρόνου, αυτές οι αλλαγές οδηγούν σε κλινικά σημαντικές επιπλοκές όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, και ακρωτηριασμό κάτω άκρων. Η πρόληψη ή η επιβράδυνση αυτής της αγγειακής βλάβης είναι ένας πρωταρχικός στόχος στη διαχείριση του διαβήτη.

Μηχανισμοί προστασίας του σεληνίου κατά των διαβητικών αγγείων

Οι προστατευτικές επιδράσεις του σεληνίου στο διαβητικό αγγείο μεσολαβούν μέσω διαφόρων αλληλοσυνδεόμενων μηχανισμών.

Αντιοξειδωτική Ενίσχυση Άμυνας

Σε διαβητικά μοντέλα ζώων, η συμπλήρωση σεληνίου έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τους δείκτες υπεροξειδώσεως των λιπιδίων όπως η μαλονδιαλδεΰδη και αυξάνει την αναλογία της μειωμένης σε οξειδωμένη γλουταθειόνη. Σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα που εκτίθενται σε υψηλή γλυκόζη, προ-θεραπεία με σεληνιώδη ή σεληνομεθειονίνη εμποδίζει τη συσσώρευση ROS και διατηρεί τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Αυτή η αντιοξειδωτική ασπίδα προστατεύει τις κυτταρικές μεμβράνες, το DNA, και τις πρωτεΐνες από οξειδωτική βλάβη.

Αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις

Το σελήνιο ρυθμίζει τη φλεγμονή μειώνοντας την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και μορίων πρόσφυσης. Μελέτες δείχνουν ότι η συμπλήρωση σεληνίου μειώνει τα επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-α (TNF- α), της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και της χημειο-ατρακτικής πρωτεΐνης των μονοκυττάρων-1 (MCP- 1). Σεληνοπρωτείνες όπως η GPx1 και η σεληνοπρωτεΐνη S συμμετέχουν στη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα, το σελήνιο καταστέλλει την ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα-kappa B (NF- kB), ενός μεταγραφικού παράγοντα που συντονίζει τη φλεγμονώδη γονιδιακή έκφραση. Η μείωση της δραστηριότητας NF-κB μειώνει την έκφραση της αγγειακής προσκόλλησς κυττάρων μορίου-1 (VCAM-1) και της διακυτταρικής πρόσφυσης μορίου-1 (ICAM- 1), περιορίζοντας έτσι την πρόσφυση λευκοκυττάρων και τη διήθηση στο τοιχώματος.

Βελτίωση της ενδοθηλικής λειτουργίας

Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι ένα πρώιμο χαρακτηριστικό της διαβητικής αγγειακής νόσου. Το σελήνιο υποστηρίζει την ενδοθηλιακή υγεία προστατεύοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ). ΟΧΙ παράγεται από τη συνθάση του ενδοθηλίου μονοξειδίου του αζώτου (enOS) και είναι ένας βασικός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Υπό το οξειδωτικό στρες, ΟΧΙ ανιχνεύεται γρήγορα από υπεροξείδιο για να σχηματίσει υπεροξυνιτρίτη, ένα βλαβερό οξειδωτικό. Το σελήνιο μειώνει τα επίπεδα υπεροξειδίου, επιτρέποντας το ΟΧΙ να λειτουργεί σωστά. Επιπλέον, το σελήνιο επηρεάζει άμεσα τη δραστηριότητα και την έκφραση του eNOS. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η σεληνοπρωτεΐνη θειορεδουξίνη μπορεί να αναγεννήσει τους συνεργάτες του eNOS, ενισχύοντας την παραγωγή NO. Η βελτιωμένη ενδοθηλιακή λειτουργία μεταφράζεται σε καλύτερη αγγειοδιαστολή, χαμηλότερη πίεση αίματος, και μειωμένο κίνδυνο σχηματισμού αθηροσκλερωτικής πλάκας.

Πιθανές Επιδράσεις στην Ευαισθησία της Ινσουλίνης και στο Μεταβολισμός της Γλυκόζης

Η σχέση μεταξύ σεληνίου και ευαισθησίας στην ινσουλίνη είναι πολύπλοκη και παραμένει υπό έρευνα. Σε ορισμένα μοντέλα ζώων, η συμπλήρωση σεληνίου βελτιώνει την ανοχή στη γλυκόζη και την ένδειξη ινσουλίνης. Σεληνοπρωτεΐνη όπως η GPx1 και η σεληνοπρωτεΐνη P εμπλέκονται στη σύνθεση ινσουλίνης και την έκκριση. Ωστόσο, οι δοκιμές στον άνθρωπο έχουν δώσει ανάμεικτα αποτελέσματα. Μερικές μελέτες παρατήρησης συνδέουν την υψηλότερη κατάσταση σεληνίου με χαμηλότερο κίνδυνο διαβήτη τύπου 2, ενώ άλλες προτείνουν μια πιθανή συσχέτιση σε σχήμα U όπου τόσο τα χαμηλά όσο και τα υψηλά επίπεδα σεληνίου αυξάνουν τον κίνδυνο διαβήτη. Αυτό το παράδοξο μπορεί να προκύψει επειδή η πρόσληψη υπερφυσιολογικού σεληνίου μπορεί να προκαλέσει αντίσταση μέσω της ρύθμισης της σεληνοπρωτεΐνης P, η οποία μειώνει την εμφάνιση ινσουλίνης στο ήπαρ και τον σκελετικό μυ. Επομένως, ενώ η μέτρια πρόσληψη σεληνίου είναι οφέλη από την αγγειακή υγεία, η υπερβολική συμπλήρωση μπορεί να είναι αντιπαραγωγικός έλεγχος της γλυκόζης.

Κλινικές Αποδείξεις και Επιδημιολογικές Μελέτες

Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν σταθερά μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της κατάστασης του σεληνίου και του επιπολασμού ή της σοβαρότητας των διαβητικών επιπλοκών. Μια μελέτη διατομής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ανέφερε ότι υψηλότερες συγκεντρώσεις σεληνίου ορού συσχετίστηκαν με καλύτερη ενδοθηλιακή λειτουργία, όπως μετρήθηκε με διαστολή μέσω ροής, και χαμηλότερα επίπεδα παράγοντα von Willebrand, δείκτη ενδοθηλιακής βλάβης. Ομοίως, τα επίπεδα σεληνίου έχουν αντιστρόφως συσχετιστεί με το πάχος της καρωτίδας intima-media, ένα υποκατάστατο μέτρο της αθηροσκλήρωσης.

Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή από Faure et al. (2004) διαπίστωσε ότι έξι μήνες συμπληρωμάτων σεληνίου (200 μg/ ημέρα) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μείωσαν σημαντικά τους δείκτες οξειδωτικού στρες και τα βελτιωμένα επίπεδα χοληστερόλης HDL σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μια άλλη μικρή δοκιμή από Kahya et al. (2013) ανέφερε ότι η συμπλήρωση σεληνίου μείωσε την αμυλοειδή πρωτεΐνη του ορού και C- αντιδραστική πρωτεΐνη, υποδεικνύοντας μια αντιφλεγμονώδη δράση. Ωστόσο, οι περισσότερες δοκιμές είναι βραχυχρόνιες και μικρές, και μακροχρόνιες καρδιαγγειακές εκβάσεις δεν έχουν μελετηθεί καλά.

Σημαντικό είναι ότι η μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη δοκιμή που περιλαμβάνει σελήνιο, τη δοκιμή πρόληψης του καρκίνου του Σεληνίου και της Βιταμίνης Ε (SELECT), δεν βρήκε μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων με συμπληρώματα σεληνίου σε γενικά υγιείς άνδρες. Ωστόσο, η δοκιμή αυτή δεν σχεδιάστηκε ειδικά για διαβητικούς πληθυσμούς, και η αρχική κατάσταση σεληνίου ήταν σχετικά υψηλή.

Για περαιτέρω ανάγνωση σεληνίου και καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων, βλέπε μια μετα-ανάλυση από Flores-Mateo et al. για σεληνιούχο και στεφανιαία νόσο. Το NH Office of Dietary Supplements fact sheet[[LFT:3]] παρέχει περιεκτικά δεδομένα σχετικά με τις συνιστώμενες προσλήψεις και την ασφάλεια. Για τις επιπλοκές που σχετίζονται με το διαβήτη, η Αμερικανική Ένωση Διαβήτη[[LT:5]] προσφέρει λεπτομερείς κλινικές κατευθυντήριες γραμμές.

Διαιτητικές Πηγές και Προτεινόμενη Πρόσληψη

Η περιεκτικότητα σε σελήνιο στα τρόφιμα εξαρτάται από τη συγκέντρωση του εδάφους όπου καλλιεργείται η τροφή. Οι καρποί Βραζιλίας είναι η πλουσιότερη γνωστή πηγή διατροφής ⁇ ένας μονός καρπός μπορεί να παρέχει περισσότερα από το σύνολο της καθημερινής απαίτησης. Άλλες καλές πηγές περιλαμβάνουν θαλασσινά (τουάνα, σαρδέλες, γαρίδες), κρέας οργάνων (λίβερο, νεφρό), πουλερικά, αυγά, και ολική κόκκους.

Το συνιστώμενο διατροφικό επίδομα (RDA) για ενήλικες είναι 55 μg ανά ημέρα, αυξάνοντας σε 60 μg για έγκυες γυναίκες και 70 μg για θηλάζουσες γυναίκες. Το ανεκτό επίπεδο άνω πρόσληψής (UL) είναι 400 μg ανά ημέρα. Σε πολλούς πληθυσμούς, ειδικά στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά, η πρόσληψη σεληνίου είναι επαρκής. Ωστόσο, σε περιοχές με φτωχά εδάφη όπως περιοχές της Κίνας, της Ανατολικής Ευρώπης και της Νέας Ζηλανδίας, η ανεπάρκεια είναι πιο συχνή.

Για άτομα με διαβήτη, η λήψη σεληνίου από τρόφιμα είναι γενικά ασφαλής και αποτελεσματική. Βραζιλία ξηροί καρποί είναι ιδιαίτερα βολικό -που σημαίνει μόνο δύο με τρεις ξηρούς καρπούς δύο φορές την εβδομάδα μπορεί να διατηρήσει την κατάλληλη κατάσταση. Ωστόσο, λόγω της υψηλής περιεκτικότητας σε σεληνιούχο, υπερκατανάλωση τους ξηρούς καρπούς Βραζιλίας μπορεί εύκολα να οδηγήσει σε τοξικότητα. Ο μέσος όρος καρύδι Βραζιλίας περιέχει 68 ⁇ 91 μg σεληνίου; τρώγοντας πολλαπλά καρύδια καθημερινά μπορεί γρήγορα να υπερβαίνει το UL.

Δυνητικές Κίνδυνοι Συμπλήρωσης Σεληνίου

Το σελήνιο ακολουθεί μια καμπύλη δόσης σε σχήμα U: τόσο η ανεπάρκεια όσο και η περίσσεια είναι επιβλαβή. Χρόνια τοξικότητα σεληνίου, ή σελήνωση, παρουσιάζει συμπτώματα όπως η απώλεια μαλλιών, εύθραυστα νύχια, οσμή αναπνοής σκόρδου, γαστρεντερική δυσχέρεια, και βλάβες των νεύρων.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ορισμένες μελέτες συνδέουν την υψηλή κατάσταση σεληνίου με αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 και τον επιδεινωμένο γλυκαιμικό έλεγχο. Μια προοπτική ανάλυση από τη Μελέτη Υγείας των Νοσηλευτών διαπίστωσε ότι οι γυναίκες με την υψηλότερη πρόσληψη σεληνίου είχαν 24% υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με εκείνες με τη χαμηλότερη πρόσληψη. Ομοίως, η δοκιμή SELECT έδειξε μια μέτρια, μη σημαντική αύξηση της συχνότητας του διαβήτη με τη συμπλήρωση σεληνίου. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν μια προσεκτική προσέγγιση: τα συμπληρώματα σεληνίου δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται αδιακρίτως για τη διαχείριση του διαβήτη.

Για παράδειγμα, η υψηλή δόση σεληνίου μπορεί να επηρεάσει τις προ-οξειδωτικές επιδράσεις της βιταμίνης C σε φαρμακολογικές δόσεις. Ο συνδυασμός σεληνίου και βιταμίνης Ε έχει μελετηθεί στην πρόληψη του καρκίνου του προστάτη, αλλά τα αποτελέσματα δεν ήταν ευνοϊκά για την καρδιαγγειακή προστασία. Ως εκ τούτου, η συμπλήρωση καθοδηγείται καλύτερα από εργαστηριακές δοκιμές της κατάστασης σεληνίου και υπό επαγγελματική επίβλεψη.

Πρακτικές Επιπτώσεις για τη Διαχείριση Διαβήτη

Για τους ασθενείς με διαβήτη που ανησυχούν για αγγειακές επιπλοκές, εξασφαλίζοντας επαρκή πρόσληψη σεληνίου μέσω της διατροφής είναι μια λογική στρατηγική. Μια συγκέντρωση σεληνίου ορού 120 ⁇ 50 ng/mL θεωρείται βέλτιστη για την έκφραση σεληνοπρωτεΐνης. Επίπεδα κάτω από 70 ng/mL δείχνουν ανεπάρκεια και συμπλήρωση των ενταλμάτων. Η δοκιμή της κατάστασης σεληνίου δεν είναι ρουτίνα, αλλά μπορεί να θεωρηθεί σε άτομα με δυσαπορρόφηση, γαστρεντερικές παθήσεις, ή σε άτομα με σοβαρά περιοριστική δίαιτα.

Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης θα πρέπει να τονίζουν τις πηγές τροφίμων του σεληνίου και όχι τα συμπληρώματα, εκτός αν επιβεβαιωθεί ανεπάρκεια. Βραζιλία ξηροί καρποί πρέπει να συνιστάται με σαφείς οδηγίες σχετικά με τα όρια μερίδας. Για τους ασθενείς που επιλέγουν συμπληρώματα, μια δόση 50 ⁇ 100 μg ημερησίως (όπως σεληνομεθειονίνη) είναι συνήθως ασφαλής, αλλά υψηλότερες δόσεις θα πρέπει να αποφεύγονται χωρίς ιατρική αναγκαιότητα.

Σημαντικό είναι ότι το σελήνιο δεν είναι υποκατάστατο των τυπικών σακχαρωδών θεραπειών όπως ο γλυκαιμικός έλεγχος, η διαχείριση της αρτηριακής πίεσης και η μείωση των λιπιδίων. Θα πρέπει να θεωρηθεί ως μια συμπληρωματική προσέγγιση που μπορεί να βοηθήσει στον μετριασμό της οξειδωτικής βλάβης. Ένα ολοκληρωμένο σχέδιο φροντίδας του διαβήτη που περιλαμβάνει μια μεσογειακή διατροφή, τακτική άσκηση, και αποφυγή του καπνίσματος παραμένει το θεμέλιο για την πρόληψη των αγγειακών επιπλοκών.

Μελλοντικές οδηγίες για την έρευνα

Παρά τα πολλά μηχανιστικά δεδομένα, απαιτούνται κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας για να διαπιστωθεί εάν η συμπλήρωση σεληνίου μπορεί να μειώσει σκληρά κλινικά τελικά σημεία, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, και ακρωτηριασμό σε διαβητικούς ασθενείς. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει επίσης να αντιμετωπίσουν τον αντίκτυπο της κατάστασης του σεληνίου κατά την έναρξη, γενετικοί πολυμορφισμοί σε γονίδια σεληνοπρωτεΐνης, και η βέλτιστη μορφή και δοσολογία του σεληνίου. Εξατομικευμένες διατροφικές προσεγγίσεις που προσαρμόζουν τη λήψη σεληνίου με βάση την ατομική κατάσταση και παράγοντες κινδύνου μπορεί να μεγιστοποιήσουν τα οφέλη, ενώ ελαχιστοποιούν τους κινδύνους.

Μια άλλη λεωφόρος έρευνας είναι ο ρόλος του σεληνίου σε συνδυασμό με άλλα μικροθρεπτικά συστατικά, όπως ψευδάργυρος, μαγνήσιο, και βιταμίνη D, τα οποία έχουν επίσης αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Συνεργικές επιδράσεις θα μπορούσαν να ενισχύσουν την αγγειακή προστασία. Επιπλέον, κατανοώντας πώς το σελήνιο τροποποιεί το εντερικό μικροβίο και την επιρροή του στη συστηματική φλεγμονή μπορεί να αποκαλύψει νέους μηχανισμούς δράσης.

Συμπέρασμα

Το σελήνιο είναι ένα ζωτικό μικροθρεπτικό που παίζει προστατευτικό ρόλο ενάντια στη διαβητική αγγειακή βλάβη μέσω αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών και ενδοθηλιακών μηχανισμών υποστήριξης. Επιδημιολογικών και κλινικών στοιχείων που δείχνουν ότι η διατήρηση επαρκούς κατάστασης σεληνίου μπορεί να μειώσει το οξειδωτικό στρες και να βελτιώσει την αγγειακή λειτουργία σε άτομα με διαβήτη. Ωστόσο, η σχέση είναι πολύπλοκη, με την υψηλή πρόσληψη σεληνίου να αυξάνει δυνητικά τον κίνδυνο του ίδιου του διαβήτη. Ως εκ τούτου, η έμφαση θα πρέπει να είναι στην επίτευξη βέλτιστων, όχι υπερβολικών, επιπέδων σεληνίου μέσω των πηγών διατροφής. Για τους ασθενείς με διαβήτη, μια ισορροπημένη διατροφή που περιλαμβάνει τροφές πλούσια σε σε σελήνιο, μαζί με την τυπική ιατρική διαχείριση, προσφέρει μια πρακτική και ασφαλή προσέγγιση για την υποστήριξη της αγγειακής υγείας και τη μείωση του κινδύνου επιπλοκής.