Κατανόηση της Κυστικής Ίνωσης και του Συστηματικού της Βάρους

Η κυστική ίνωση (CF) είναι ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενη γενετική διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στην κυστική ίνωση διαμεμβρανική αγωγιμότητα ρυθμιστή ([CFTR]]) γονίδιο. Αυτό το ελάττωμα διαταράσσει τη μεταφορά χλωριδίου και διττανθρακικού οξέος σε επιθηλιακές κυτταρικές μεμβράνες, οδηγώντας στην παραγωγή πυκνών, παχύρευστων βλεννογόνων που πήζει τους αεραγωγούς, παγκρεατικούς αγωγούς και άλλες εξωκρινικές δομές. Ενώ οι αναπνευστικές επιπλοκές είναι το πιο εμφανές κλινικό χαρακτηριστικό, η συστημική επίδραση της ΚΙ εκτείνεται πολύ πέρα από τους πνεύμονες. Χρόνια παγκρεατική ανεπάρκεια, υποτροπιάζουσες σινομονικές λοιμώξεις και προοδευτικά διατροφικά ελλείμματα είναι προκλήσεις που αποτελούν το χαρακτηριστικό γνώρισμα. Μεταξύ των πιο επακόλουθων και όλο και όλο και αυξανόμενα αναγνωρισμένων συνορβιδοτήτων είναι η κυστική ίνωση ⁇ ο διαβήτης που σχετίζεται με τον διαβήτη (CFRD), μια διακριτή μορφή διαβήτης που προκύπτει από τη διαδερμική βλάβη του παγκρέατος και χρόνιας

Κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η διάμεση ηλικία επιβίωσης για άτομα με ΚΙ έχει αυξηθεί δραματικά ⁇ τώρα ξεπερνώντας τα 50 χρόνια σε πολλά αναπτυγμένα έθνη ⁇ χάρη στην πρόοδο στις θεραπείες CFTR διαμορφωτή και διεπιστημονική φροντίδα. Ωστόσο, αυτή η μακροζωία έχει ξεδιαλύνει μια αυξανόμενη επικράτηση CFRD, η οποία επηρεάζει περίπου 40-50% των ενηλίκων με ΚΙ από την ηλικία 40. Κατανόηση της μηχανιστικής σύνδεσης μεταξύ φλεγμονής και διαβήτη σε αυτόν τον πληθυσμό είναι επομένως όχι μόνο βιολογικά συναρπαστική αλλά άμεσα κλινικά δραστικό.

Ο Ρόλος της Χρόνιας Φλεγμονής στην Κυστική Ίνωση

Στην ΚΙ, η φλεγμονή δεν είναι απλώς μια οξεία απάντηση στη λοίμωξη ⁇ είναι μια επίμονη, αυτο-αναλογιστική κατάσταση που οδηγεί την καταστροφή των ιστών. Η υποκείμενη βλέννα στάση δημιουργεί ένα μικροπεριβάλλον που προωθεί τον βακτηριακό αποικισμό, ιδιαίτερα από Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus], και Burkholderia cepacia[]]] σύνθετο. Το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή απαντά με μια ισχυρή ουδετεροφιλική διήθηση, απελευθερώνοντας προτεολυτικά ένζυμα, αντιδραστικά είδη οξυγόνου, και προφλεγμονώδη κυτταροκίνες όπως η interleukin ⁇ 1 (IL ⁇ 1), IL ⁇ 6, IL ⁇ 8, και παράγοντας νέκρωσης όγκων ⁇ alphat (TF ⁇ a).

Η φλεγμονή στην ΚΙ δεν περιορίζεται στους πνεύμονες. Οι συστηματικοί φλεγμονώδεις δείκτες είναι αυξημένοι ακόμα και κατά τη διάρκεια περιόδων κλινικής σταθερότητας, και το φλεγμονώδες περιβάλλον διαρρέει στο αίμα, επηρεάζει το ήπαρ, γαστρεντερικό σωλήνα, και ενδοκρινικά όργανα. Το πάγκρεας, όπου η δυσλειτουργία CFTR ήδη μειώνει τη διττανθρακική και έκκριση ενζύμων, γίνεται ένας πρωταρχικός στόχος. Ο συνδυασμός της αγωγικής απόφραξης, καταστροφή του κιναρίου, και φλεγμονώδης διήθηση αντικαθιστά σταδιακά το λειτουργικό παγκρεατικό παρένχυμα με ινωτικούς και λιπώδεις ιστούς ⁇ μια διαδικασία που υπονομεύει τόσο την εξωκρινική όσο και την ενδοκρινική λειτουργία.

Φλεγμονή του παγκρέατος και δυσλειτουργία του βήτα-κελλί

Οι μελέτες αυτοψίας ατόμων με ΚΙ αποκαλύπτουν σημαντική διήθηση νησιδίων από τα ανοσοσφαίρια, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων και των Τ ⁇ λεμφοκυττάρων, παράλληλα με την εναπόθεση αμυλοειδούς υλικού. Αυτό το φλεγμονώδες περιβάλλον επηρεάζει άμεσα τη λειτουργία β ⁇ κυττάρων μέσω αρκετών μηχανισμών:

  • Η κυτοκίνη ⁇ επαγόμενη β- κυτταρική απόπτωση: Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (ιδιαίτερα IL ⁇ 1β και TNF ⁇ α) προκαλούν ενδοκυτταρικές καταιγίδες που ενεργοποιούν τις κασπάσεις και επάγουν προγραμματισμένο θάνατο κυττάρων σε β- κύτταρα.
  • Ξεχωριστικό στρες: Αντιδραστήρια είδη οξυγόνου που παράγονται από τοπικά φλεγμονώδη κύτταρα κατακλύζουν τα β- κύτταρα αντιοξειδωτικά άμυνες, καταστρέφουν τα μιτοχόνδρια και διαταράσσουν τα μηχανήματα έκκρισης ινσουλίνης.
  • Ενδοπλασμικό στρες ρετικούμ: Η αυξημένη ζήτηση για ινσουλίνη στη ρύθμιση της περιφερικής αντίστασης στην ινσουλίνη ⁇ που συνδέεται με το φλεγμονώδες περιβάλλον ⁇ προκαλεί λανθασμένη συσσώρευση πρωτεϊνών στα βήτα κύτταρα, διακυβεύοντας περαιτέρω την επιβίωση και τη λειτουργία τους.

Σε αντίθεση με τον κλασικό διαβήτη τύπου 1, όπου η αυτοάνοση καταστροφή είναι ταχεία και σχεδόν πλήρης, η απώλεια βήτα- κυττάρων στο CCRD είναι σταδιακή και μερική. Πολλά άτομα διατηρούν κάποια υπολειπόμενη έκκριση ινσουλίνης, η οποία εξηγεί την πιο ύπουλη έναρξη και την απουσία της κητώσεως ⁇ επεισοδιακής νόσου. Ωστόσο, η λειτουργική εφεδρεία είναι εύθραυστη, και ακόμη και μικρές αυξήσεις της ζήτησης ινσουλίνης ⁇ όπως κατά τη διάρκεια οξείες πνευμονικές εξάρσεις ή γλυκοκορτικοειδή θεραπεία ⁇ μπορεί να αποκαλυφθούν υπεργλυκαιμία.

Ο δεσμός μεταξύ φλεγμονής και αντίστασης στην ινσουλίνη

Εκτός από τη μείωση της παραγωγής ινσουλίνης, η χρόνια φλεγμονή οδηγεί τη συστηματική αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο λιπώδης ιστός, το ήπαρ και ο σκελετικός μυς όλα γίνονται λιγότερο ανταποκρινόμενα στις ενέργειες της ινσουλίνης όταν λούζονται σε ένα προ- φλεγμονώδες κυτοκίνης του περιβάλλοντος. Το TNF ⁇ α, για παράδειγμα, παρεμβαίνει στο σήμα των υποδοχέων της ινσουλίνης αυξάνοντας τη φωσφορυλίωση των υποδοχέων της ινσουλίνης υπόστρωμα ⁇ 1 (IRS ⁇ 1), ενώ το IL ⁇ 6 διεγείρει την απελευθέρωση των αντιδραστικών της οξείας φάσης που προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη. Στην ΚΙ, αυτές οι επιδράσεις αναμιγνύονται με υποτροπές λοιμώξεων, οξειδωτικό στρες και την καταβολική κατάσταση που προκαλείται από τη θηλάζουσα απορρόφηση και την αύξηση της ενεργειακής δαπάνης.

Επιπλέον, η χρήση γλυκοκορτικοειδών ⁇ συχνά απαραίτητων για τον έλεγχο της πνευμονικής φλεγμονής ⁇ προσδίδει ένα ιατρογόνο συστατικό στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Αυτό δημιουργεί ένα πολύπλοκο σενάριο όπου τόσο οι ενδογενείς όσο και οι εξωγενείς παράγοντες συγκλίνουν για να αποσταθεροποιήσουν την ομοιοστασία της γλυκόζης.

Διακριτικό CFRD από άλλες μορφές του διαβήτη

Η κυστική ίνωση ⁇ που σχετίζεται με το διαβήτη καταλαμβάνει μια μοναδική θέση στο φάσμα του διαβήτη. Μοιράζεται χαρακτηριστικά τόσο του διαβήτη τύπου 1 όσο και τύπου 2, ωστόσο δεν είναι ούτε καθαρά αυτοάνοση ούτε καθαρά ανθεκτική στην ινσουλίνη. Ο παρακάτω πίνακας τονίζει βασικές διαφορές (που παρουσιάζονται εδώ στην πεζογραφία για συμβατότητα HTML):

  • Onset: CFRD συνήθως αναδύεται στην εφηβεία ή τη νεαρή ενηλικίωση, ενώ ο τύπος 1 παρουσιάζει συχνά στην παιδική ηλικία και τον τύπο 2 στη μέση ηλικία ή αργότερα.
  • Αυτοανοσία: Τα αυτοαντισώματα β-κυττάρων (π.χ., GAD65, IA ⁇ 2) απουσιάζουν σε κλασικά CFRD (αν και ένα υποσύνολο μπορεί να έχει συνυπάρχουν διαβήτη τύπου 1).
  • Κετόσις[[FLT: 1]]: Η κετοξέωση είναι σπάνια στην CFRD επειδή η υπολειπόμενη έκκριση ινσουλίνης είναι συνήθως επαρκής για την καταστολή της κετογένεσης.
  • Αντοχή στην ινσουλίνη: Ενώ υπάρχει, η αντίσταση στην ινσουλίνη στο CFRD είναι γενικά ηπιότερη από ότι στο διαβήτη τύπου 2, εκτός κατά τη διάρκεια οξείας νόσου ή θεραπείας με στεροειδή.
  • Ποδός της νόσου: Το CFRD προχωρά πιο αργά από τον τύπο 1 αλλά πιο γρήγορα από τον τυπικό τύπο 2, με τη γλυκομική επιδείνωση να οδηγείται σε μεγάλο βαθμό από τη μείωση της λειτουργίας β-κυττάρων.

Αυτές οι διακρίσεις υπογραμμίζουν γιατί το CFRD απαιτεί τα δικά του πρωτόκολλα διαχείρισης που βασίζονται σε στοιχεία, όχι μόνο την εφαρμογή κατευθυντήριων γραμμών από άλλους τύπους διαβήτη.

Κλινικές Συνέπειες του CFRD: Πέρα από τον έλεγχο της γλυκόζης

Η υπεργλυκαιμία επιδεινώνει τη διατροφική κατάσταση προωθώντας τον καταβολισμό των πρωτεϊνών και αυξάνοντας τις απώλειες ενέργειας μέσω της γλυκοζουρίας. Επίσης, μειώνει την ανοσοποιητική λειτουργία, οδηγώντας σε συχνότερες και σοβαρές πνευμονικές εξάρσεις. Πολλαπλές μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι τα άτομα με CFRD εμφανίζουν ταχύτερη μείωση του αναγκαστικού όγκου της εκχυλιστικής δράσης σε ένα δευτερόλεπτο (FEV1) και υψηλότερα ποσοστά Pseudomonas] και άλλες λοιμώξεις σε σύγκριση με εκείνα με την CF αλλά χωρίς διαβήτη. Επιπλέον, η CFRD αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της αμφιβληστροειδοπάθειας και της νεφροπάθειας, αν και με μια λανθάνουσα συχνότητα που συχνά απαιτεί μεγαλύτερη επιβίωση από ό,τι αναμενόταν ιστορικά. Καθώς οι ηλικίες πληθυσμού της ΚΙ, αυτές οι επιπλοκές γίνονται πιο διαδεδομένες, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για έγκαιρη ανίχνευση και επιθετική διαχείριση.

Έλεγχος για CFRD

Επειδή το CFRD συχνά αναπτύσσεται ύπουλα χωρίς κλασικά συμπτώματα πολυδιψίας ή πολυουρίας, είναι απαραίτητο να γίνει ετήσιος έλεγχος. Το πρότυπο φροντίδας, όπως συνιστάται από το Ίδρυμα Κυστικής Ιλύσης, είναι μια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από το στόμα (OGTT) που εκτελείται μία φορά το χρόνο ξεκινώντας από την ηλικία 10 σε όλους τους ασθενείς χωρίς γνωστή CFRD. Η νηστεία της γλυκόζης μόνο είναι ανεπαρκής επειδή πολλοί ασθενείς εμφανίζουν μόνο μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Το OGTT μετρά τα επίπεδα γλυκόζης σε 0 και 120 λεπτά μετά από 1, 75 g/ kg (max 75 g) φορτίο γλυκόζης. Μια 2ωρη γλυκόζη ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) είναι διαγνωστικά της CFRD· τα επίπεδα μεταξύ 140 και 199 mg/dL δείχνουν μειωμένη ανοχή γλυκόζης, μια κατάσταση υψηλού κινδύνου που δικαιολογεί στενότερη παρακολούθηση και συχνά πρώιμη παρέμβαση.

Η συνεχής παρακολούθηση της γλυκόζης (CGM) χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο ως συμπληρωματικό εργαλείο για τη σύλληψη των γλυκαιμικών μοτίβων, ειδικά κατά τη διάρκεια οξείας νόσου και σε μια νύχτα.

Αντιφλεγμονώδεις στρατηγικές στη διαχείριση CFRD

Δεδομένης της κεντρικής σημασίας της φλεγμονής στην οδήγηση τόσο της απώλειας β- κυττάρων όσο και της αντίστασης στην ινσουλίνη, θεραπείες που εξασθενούν τη φλεγμονώδη απόκριση είναι μια λογική συμπληρωματική της θεραπείας με ινσουλίνη.

CFTR Modulators και φλεγμονή

Η έλευση πολύ αποτελεσματικών θεραπειών CFTR ⁇ όπως το ivacaftor, το lumacaftor ⁇ ivacaftor, το tezacaftor ⁇ ivacaftor, και το elexacaftor ⁇ tezacaftor ⁇ ivacaftor ⁇ ETI) ⁇ έχει επαναστατική φροντίδα CF με μερική αποκατάσταση της λειτουργίας CFTR. Αυτοί οι παράγοντες μειώνουν την ιξώδη βλεννογόνο, βελτιώνουν την εκκρίνιση των βλεννογόνων και μειώνουν το βάρος της χρόνιας λοίμωξης. Σημαντικό είναι ότι μειώνουν επίσης τη συστηματική και τοπική φλεγμονή. Μελέτες έδειξαν ότι η θεραπεία με ETI οδηγεί σε μειώσεις στην κυκλοφορία φλεγμονωδών κυτοκινών και βελτίωση της λειτουργίας του παγκρέατος εξωκρινίας. Τα προκαταρκτικά δεδομένα υποδεικνύουν επίσης ευεργετική επίδραση στην ανοχή στη γλυκόζη, με ορισμένους ασθενείς να παρουσιάζουν βελτιωμένη έκκριση ινσουλίνης ή ακόμη και ομαλοποίηση των αποτελεσμάτων του OGTTT. Ενώ οι CFTR δεν είναι άμεσοι θεραπευτές για την CFRD, μπορεί να επιβραδύνουν ή να αναστρέψουν μερικώς τη φλεγμονώδη βλάβη που προκαλεί.

Αζιθρομυκίνη και άλλοι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες

Η αζιθρομυκίνη, ένα μακρολιδικό αντιβιοτικό με καθιερωμένες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, χρησιμοποιείται συνήθως στην ΚΙ για τη μείωση των πνευμονικών εξάρσεων. Οι επιδράσεις της επεκτείνονται πέρα από την αντιμικροβιακή δράση: καταστέλλει την ελαστάση των ουδετερόφιλων, μειώνει την παραγωγή κυτοκίνης και τροποποιεί τη λειτουργία μακροφάγων.

Άλλες αντιφλεγμονώδεις στρατηγικές που βρίσκονται υπό διερεύνηση περιλαμβάνουν υψηλής δόσης ιβουπροφαίνη (που φαίνεται να επιβραδύνει τη πνευμονική λειτουργία σε παιδιά με ΚΙ), κορτικοστεροειδή (που χρησιμοποιούνται με προσοχή λόγω μεταβολικών ανεπιθύμητων ενεργειών), και στοχευμένες βιολογικές θεραπείες. Για παράδειγμα, αντισώματα κατά της IL ⁇ 1 ή TNF ⁇ a έχουν δείξει την υπόσχεση για μείωση του άγχους των βήτα-κυττάρων σε προκλινικά μοντέλα, και δοκιμές πρώιμης φάσης διερευνούν τις δυνατότητές τους στην CFRD. Ωστόσο, αυτοί οι παράγοντες φέρουν κινδύνους ανοσοκαταστολής, και ο ρόλος τους στην κλινική πρακτική παραμένει να καθοριστεί.

Θεραπεία ινσουλίνης: Ο Γωνιακός Λίθος της Διαχείρισης CFRD

Παρά την υπόσχεση αντιφλεγμονωδών στρατηγικών, η ινσουλίνη παραμένει το βασικό στήριγμα της θεραπείας με CFRD. Σε αντίθεση με τους από του στόματος υπογλυκαιμικούς παράγοντες ⁇ οι οποίοι συχνά είναι αναποτελεσματικοί ή αντενδείκνυνται στην ΚΙ λόγω δυσαπορρόφησης ή ηπατικού μεταβολισμού ⁇ η ινσουλίνη είναι ασφαλής και αντιμετωπίζει άμεσα τις διπλές ανωμαλίες της ανεπαρκούς έκκρισης και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Ο στόχος της ινσουλινοθεραπείας στο CFRD είναι να διατηρήσει σχεδόν ⁇ normoglycemia χωρίς να προκαλέσει αδικαιολόγητη υπογλυκαιμία. Οι περισσότεροι ασθενείς ωφελούνται από ένα συνδυασμό βασικής ινσουλίνης (π. χ. glargine ή detemir) για τον έλεγχο της νηστείας της γλυκόζης και της prandial ταχείας δράσης της ινσουλίνης (π. χ. ασπαρτή ή lispro) για την κάλυψη της πρόσληψης υδατανθράκων και, κυρίως, της προοδευτικής υπεργλυκαιμίας που προκαλείται από τα γεύματα και τις ενδομικές τροφές.

Η διατροφική διαχείριση στο CFRD απαιτεί επίσης ιδιαίτερη προσοχή. Οι ασθενείς με ΚΙ απαιτούν συχνά μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε θερμίδες, υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά για να διατηρήσουν το σωματικό βάρος, και οι δόσεις ινσουλίνης πρέπει να προσαρμοστούν ανάλογα. \" έννοια της «υπολογιστικής υδατικής ουσίας» προσαρμόζεται ώστε να λαμβάνει υπόψη την ενεργειακή πυκνότητα του λίπους και της πρωτεΐνης, η οποία μπορεί επίσης να αυξήσει τη γλυκόζη του αίματος ελλείψει επαρκούς ινσουλίνης.

Μελλοντικές οδηγίες για την έρευνα

Πολλά απομένουν να αποσαφηνιστούν σχετικά με τις ακριβείς μοριακές οδούς που συνδέουν τη φλεγμονή με το διαβήτη στην ΚΙ. Συνεχιζόμενη έρευνα επικεντρώνεται σε διάφορους βασικούς τομείς:

  • Αναγνωριστικοί βιοδείκτες της β-κυτταρικής καταπόνησης: Σηματοδότες όπως η αναλογία προινσουλίνης-προς-C-πεπτιδίου, οι μικρο-RNAs που έχουν ειδικά χαρακτηριστικά και κυκλοφορούν προφίλ κυτοκίνης μπορούν να επιτρέψουν την προηγούμενη πρόβλεψη της εξέλιξης του CFRD.
  • Κατανοώντας το ρόλο του άξονα του εντέρου-παγκρεασμού: Το εντερικό μικροβίο επηρεάζει βαθιά τη συστηματική φλεγμονή και το μεταβολισμό.
  • Αναπτύσσοντας στοχευμένες αντιφλεγμονώδεις θεραπείες: Μικρά μόρια και βιολογικές που εξουδετερώνουν βασικούς φλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως ανταγωνιστές IL ⁇ 1β (π.χ. ανακινρά, κανακιμάμπη), αξιολογούνται για την ικανότητά τους να διατηρούν τη β-κυτταρική μάζα στο CFRD.
  • Εξερευνητική μεταμόσχευση νησιδίων[: Ενώ είναι ακόμη πειραματική, η μεταμόσχευση νησιδίων προσφέρει μια πιθανή θεραπεία για το διαβήτη σε ασθενείς με ΚΙ που θα απαιτούσαν επίσης μεταμόσχευση πνεύμονα και έτσι να λαμβάνουν ανοσοκαταστολή.

Συνεργατικές πολυκεντρικές δοκιμές, που υποστηρίζονται από οργανισμούς όπως το Cystic Fibrosis Foundation, το Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεθήσεων και Νεφρικών Νοσημάτων[[LFT:3]], και η [[LFT:4] Ευρωπαϊκή Αναπνευστική Κοινωνία, θα είναι απαραίτητες για να μετατρέψουν αυτές τις ανακαλύψεις σε κλινική πρακτική.

Συμπέρασμα

Η σύνδεση μεταξύ φλεγμονής και διαβήτη στην κυστική ίνωση είναι ένα παράδειγμα του πώς ένα μοναδικό γενετικό ελάττωμα μπορεί να οδηγήσει μια καταρράκτη των συστημικών επιπλοκών. Χρόνια, ανεπίλυτη φλεγμονή βλάπτει παγκρεατικά νησάκια, μειώνει τη λειτουργία των β- κυττάρων, και επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη ⁇ δημιουργώντας μια μεταβολική διαταραχή που είναι διακριτή τόσο από τον τύπο 1 όσο και από τον τύπο 2 διαβήτη. Πλήρης φροντίδα που αντιμετωπίζει τόσο το υποκείμενο φλεγμονώδες μιλιέ και η επακόλουθη δυσρυθμία της γλυκόζης είναι απαραίτητη. Προόδους στη θεραπεία με CFTR διαμορφωτή προσφέρουν ελπίδα ότι η πρόληψη της φλεγμονής στην πηγή της μπορεί να καθυστερήσει ή να μετριάσει CFRD, ενώ η συνεχιζόμενη έρευνα για στοχοθετημένους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες και νέους βιοδείκτες υπόσχεται να βελτιώσετε περαιτέρω τη διαχείριση. Για τους κλινικός και τους ερευνητές, αναγνωρίζοντας φλεγμονή τόσο ως αιτία όσο και ως συνέπεια της μεταβολικής διαταραχής στην ΚΦ είναι σημαντική για τη βελτίωση της ζωής αυτών που ζουν με αυτή την προκλητική κατάσταση.

Για περαιτέρω ανάγνωση, βλέπε τα Πρότυπα Φροντίδας της Αμερικανικής Ένωσης Διαβήτη για την CFRD και τους πόρους CF της Αμερικανικής Ένωσης Πνευμόνων].