Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα δεν εμφανίζεται πλήρως σχηματισμένο κατά τη γέννηση, είναι γλυπτό για μήνες και χρόνια μέσα από έναν πολύπλοκο διάλογο μεταξύ της γενετικής και του περιβάλλοντος. Μεταξύ των πιο ισχυρών περιβαλλοντικών επιδράσεων είναι οι μικροβιακές εκθέσεις που συμβαίνουν κατά τη βρεφική ηλικία, ιδιαίτερα μέσα στο γαστρεντερικό σωλήνα. Τα πρώτα μαθήματα αντιβιοτικών έχουν γίνει ένα σημείο εστίασης της ανοσολογικής έρευνας, επειδή μπορούν να μεταβάλλουν ριζικά αυτή τη μικροβιακή εκπαίδευση, ενδεχομένως διαταράσσουν τη θέσπιση μακροπρόθεσμης ανοσολογικής ανοχής. Ενώ τα αντιβιοτικά παραμένουν απαραίτητα για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων, η ευρεία χρήση τους ⁇ συχνά για τις συνθήκες που δεν τα απαιτούν ⁇ συμπίπτει με ένα κρίσιμο αναπτυξιακό παράθυρο.

Πρώιμη έκθεση στα αντιβιοτικά και ληκτότητα του ανοσοποιητικού συστήματος

Τα βρέφη και τα μικρά παιδιά λαμβάνουν αντιβιοτικά πιο συχνά από οποιαδήποτε άλλη ηλικιακή ομάδα, με λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, μέσα ωτίτιδας και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος που αντιστοιχούν στην πλειοψηφία των συνταγών. Ωστόσο, οι πρώτες 1000 ημέρες ζωής ⁇ από τη σύλληψη έως την ηλικία των δύο ⁇ αντιπροσωπεύουν μια μοναδικά ευαίσθητη περίοδο για την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, το ανοσοποιητικό σύστημα υφίσταται ταχεία εκπαίδευση, μαθαίνοντας να κάνει διακρίσεις μεταξύ επιβλαβών παθογόνων, αβλαβών συμβατικών, αντιγόνων τροφίμων και αυτο-ιστοριών. Αυτή η εκπαίδευση οδηγείται σε μεγάλο βαθμό από μικροβιακά σήματα από το έντερο, το δέρμα και την αναπνευστική οδό.

Η υπόθεση υγιενίου αρχικά πρότεινε ότι οι μειωμένες παιδικές λοιμώξεις σε θεραπευτικά περιβάλλοντα συνέβαλαν στην αύξηση των ποσοστών αλλεργίας. Σήμερα, η έννοια αυτή έχει εξελιχθεί στην υπόθεση μικροβιακής στέρησης[], η οποία τονίζει το ρόλο της χρήσης αντιβιοτικών κατά την πρώιμη ζωή, της τροφοδοσίας με καισαρικά και άλλους παράγοντες που μειώνουν τη μικροβιακή ποικιλομορφία. Τα αντιβιοτικά είναι ιδιαίτερα διαταράστικα επειδή δεν στοχεύουν επιλεκτικά παθογόνα, σκοτώνουν ή αναστέλλουν ένα ευρύ φάσμα βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των κομηνικών στελεχών που είναι απαραίτητα για την ανοσοποίηση. Η επακόλουθη δυσβίωση ⁇ ανισορροπία στη σύνθεση και λειτουργία του μικροβιομετρικού ⁇ μπορεί να μειώσει την ανάπτυξη των ρυθμιστικών κυττάρων Τ (Tregs), να μεταβάλει την ισορροπία των υποκαταστάσεων των βοηθών, και να συμβιβαστεί η ακεραιότητα του εντερικού φραγμού.

Συνέπειες για μηχανισμούς ανοχής του ανοσοποιητικού συστήματος

Η ανεκτικότητα του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η διαδικασία με την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα αποφεύγει την επίθεση στους ιστούς του ίδιου του σώματος, στα διαιτητικά αντιγόνα και στα ευεργετικά μικρόβια. Κεντρική ανοχή εμφανίζεται στον θύμο και τον μυελό των οστών, όπου τα αυτοαντιδραστικά λεμφοκύτταρα διαγράφονται ή καθίστανται ανεργικά. Η περιφερική ανοχή περιλαμβάνει πρόσθετες διασφαλίσεις: Τα τραγκ καταστέλλουν τα αυτοαντιδραστικά κύτταρα, η ανεργία αποτρέπει την ακατάλληλη ενεργοποίηση και το ανοσολογικό προνόμιο προστατεύει ορισμένους ιστούς.

Τα πρώτα μαθήματα αντιβιοτικών μπορούν να διαταράξουν αυτές τις οδούς με διάφορους τρόπους:

  • Υποβολή ευεργετικών βακτηριακών γονιδίων[ ⁇ Τα αντιβιοτικά μειώνουν πληθυσμούς Bifidobacterium, Lactobacillus], και Faecalibacterium[], τα οποία είναι γνωστό ότι προωθούν τη διαφοροποίηση Treg. Η απώλεια τους οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκίνων όπως τα IL-10 και TGF-β.
  • Προδιαγραφή στη μικροβιακή ποικιλομορφία[ ⁇ Ο μικρότερος πλούτος των βακτηρίων του εντέρου συνδέεται με την μειωμένη ανοσοποίηση. Μελέτες δείχνουν ότι τα βρέφη με χαμηλή ποικιλομορφία είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν αλλεργική ευαισθητοποίηση κατά την ηλικία ενός.
  • ανεπάρκεια λιπαρού οξέος μικρής αλυσίδας (SCFA)[ ⁇ SCFAs όπως βουτυρική, προπιονική και οξική παράγονται από βακτήρια της συμμηνιακής αλυσίδας κατά τη διάρκεια της ζύμωσης των διαιτητικών ινών. Το βουτυρικό είναι ένας ισχυρός αναστολέας της αποακετυλάσης ιστονών που ρυθμίζει την έκφραση Foxp3 στα Tregs. Η εξάντληση SCFA που προκαλείται από τα αντιβιοτικά θέτει έτσι σε κίνδυνο τη λειτουργία του τρυγ και την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού.
  • Ανισορροπία Th1/Th2[[FLT: 1]] ⁇ Μειωμένη μικροβιακή σηματοδότηση μπορεί να προκαλέσει την ανοσολογική απόκριση προς ένα προφίλ Th2-κυριαρχίας, ευνοώντας την παραγωγή IgE και αλλεργική φλεγμονή.
  • Διαταράσσει τον ενδοκρινικό φραγμό ⁇ Τα αντιβιοτικά μπορούν να βλάψουν τον επιθηλιακό φραγμό του εντέρου άμεσα ή μέσω μικροβιακών αλλαγών, επιτρέποντας στα βακτηριακά αντιγόνα και τον λιποπολυσακχαρίτη (LPS) να εισέλθουν στην κυκλοφορία. Αυτή η χαμηλής ποιότητας ενδοτοξαιμία μπορεί να προκαλέσει συστηματική φλεγμονή και ανοχή θραύσης.

] Μια σημαντική μελέτη του Kummeling κ.ά. (2007) διαπίστωσε ότι τα βρέφη που έλαβαν αντιβιοτικά κατά το πρώτο έτος της ζωής είχαν 2,5 φορές αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης άσθματος κατά την ηλικία των επτά ετών, μετά την προσαρμογή για τους παράγοντες που προκαλούν σύγχυση, όπως το ιστορικό της αλλεργίας των γονέων και την κοινωνικοοικονομική κατάσταση.

Πειραματικά μοντέλα παρέχουν μηχανιστική σαφήνεια. Ποντίκια που αντιμετωπίζονται με αντιβιοτικά ευρείας φάσματος κατά τη διάρκεια της νεογνικής περιόδου εμφανίζουν μειωμένες συχνότητες των ρυθμιστικών Τ κυττάρων Foxp3+ στον λεμφοειδή ιστό που σχετίζεται με το έντερο και μεσεντερικούς λεμφαδένες. Όταν αργότερα αμφισβητούνται με αλλεργιογόνα (π.χ. ωοαλβουμίνη ή ιχθύς σκόνης στο σπίτι), αυτά τα ποντίκια αναπτύσσουν υπερβολική φλεγμονή των αεραγωγών, ηωσινοφιλική διήθηση, και αλλεργιογόνο ⁇ ειδικές αντιδράσεις IgE. Ομοίως, η δυσβίωση που προκαλείται από αντιβιοτικά σε μοντέλα μουρινών επιταχύνει την έναρξη του διαβήτη τύπου 1 σε μη ωβαίους διαβητικούς (NOD) ποντικούς, υπογραμμίζοντας το ρόλο του μικροβιομετρικού στην αυτοανοικία.

Επιδημιολογικά Αποδεικτικά Στοιχεία και Κίνδυνοι Μακροχρόνιας Ασθένειας

Οι μελέτες με αντικείμενο τη μεγάλη κλίμακα παρατηρητικών έχουν συνδέσει σταθερά την πρώιμη έκθεση σε αντιβιοτικά με μια σειρά από ανοσοδιαμεσολαβούμενες ασθένειες.

Για την ατοπική δερματίτιδα, μια συστηματική ανασκόπηση 12 μελετών ανέφερε μια OR 1, 26 (95 % CI 1, 15 ⁇ , 38) για την έκθεση σε αντιβιοτικά στη βρεφική ηλικία. Οι αλλεργίες τροφίμων παρουσιάζουν παρόμοιο μοτίβο: μια σουηδική ομάδα άνω του 1 εκατομμυρίου παιδιών βρήκε αύξηση της διάγνωσης αλλεργίας στα τρόφιμα για κάθε επιπλέον σειρά μαθημάτων αντιβιοτικών κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους. Πέρα από τις αλλεργικές συνθήκες, η πρώιμη χρήση αντιβιοτικών έχει εμπλακεί σε φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD). Μια μελέτη της δανικής πανεθνικής ομάδας ανέφερε 40 % υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου του Crohn ή ελκώδους κολίτιδας πριν από την ηλικία των δέκα παιδιών που έλαβαν αντιβιοτικά στη βρεφική ηλικία, με τις ισχυρότερες ενώσεις για όσους αντιμετωπίζονται με παράγοντες που μεταβάλλουν βαθιά τη μικροβιοτά του εντέρου, όπως μακρολίδια και μετρονιδαζόλη.

Η απόδειξη επεκτείνεται και σε αυτοάνοσες ασθένειες. Μια φινλανδική συνοριαρχία γέννησης παρατήρησε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 σε παιδιά που έλαβαν πολλαπλά μαθήματα αντιβιοτικών πριν από την ηλικία των δύο ετών. Ενώ η υπολειμματική σύγχυση δεν μπορεί να αποκλειστεί, η συνέπεια μεταξύ των πληθυσμών, οι βαθμίδες δόσης-απόκρισης και οι πιθανοί βιολογικοί μηχανισμοί υποστηρίζουν έντονα μια αιτιώδη σχέση. Δύο χρήσιμες αναφορές για τους κλινικούς είναι η συνολική ανασκόπηση από [Vatanen et al. (2018) σχετικά με τις μικροβιομε-αλληλεπιδράσεις και η μετα-ανάλυση από Zhao et al. (2018) σχετικά με τη χρήση αντιβιοτικών και το άσθμα στην παιδική ηλικία].

Μηχανιστικές διαδρομές: Πέρα από τις SCFA

Ενώ η μείωση της SCFA είναι καλά αναγνωρισμένη, πρόσφατες έρευνες έχουν αποκαλύψει πρόσθετους μηχανισμούς που συνδέουν τα αντιβιοτικά με την ανοσορύθμιση:

  • Μεταβολές του μεταβολισμού των χοληφόρων οξέων ⁇ Τα βακτήρια των ούλων ρυθμίζουν τη μετατροπή των πρωτογενών σε δευτερογενή χολικά οξέα, τα οποία δρουν ως μόρια σηματοδότησης για τα ανοσοκύτταρα μέσω των υποδοχέων TGR5 και FXR. Οι αντιβιοτικές - προκαλούμενες αλλαγές στα προφίλ των χοληφόρων οξέων μπορούν να επηρεάσουν την επαγωγή του Treg και να προάγουν τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις.
  • Μεταβολισμός της Τρυπτοφάνης ⁇ Εμμηνοβακτηρίδια μεταβολίζουν τη διατροφική τρυπτοφάνη σε ινδολικά παράγωγα που ενεργοποιούν τον υποδοχέα υδρογονανθράκων της άρυλης (AhR). Η σηματοδότηση AhR είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων και την προώθηση της παραγωγής IL ⁇ 22, η οποία υποστηρίζει την ακεραιότητα του φραγμού.
  • Διαμόρφωση των κυττάρων του σώματος ⁇ Το μικροβίο επηρεάζει την ωρίμανση και ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων. Η δυσβίωση από τα πρώιμα αντιβιοτικά μπορεί να οδηγήσει σε υπεραντιδραστικότητα των μαστοκυττάρων, συμβάλλοντας στην αλλεργική φλεγμονή.
  • Επιγενετικός επαναπρογραμματισμός ⁇ Οι SCFA και άλλοι μικροβιακοί μεταβολίτες μπορούν να μεταβάλλουν τη μεθυλίωση του DNA και τα μοτίβα ακετυλίωσης της ιστόνης στα ανοσοσφαίρια.
  • Απλούστευση στον θύμο ⁇ Μικροβιακά σήματα φτάνουν στον θύμο και επηρεάζουν την επιλογή ρεπερτορίου T ⁇ κυττάρων. Η μειωμένη μικροβιακή ποικιλομορφία μπορεί να μεταβάλει τη θύμη των αφελών Τ κυττάρων και να επηρεάσει την κεντρική ανοχή, επιτρέποντας δυνητικά στους αυτοαντιδρώντες κλώνους να ξεφύγουν από τη διαγραφή.

Οι διαδρομές αυτές πιθανώς να δρουν σε συνδυασμό· η καθαρή επίδραση εξαρτάται από τον τύπο των αντιβιοτικών, τη διάρκεια, τον αριθμό των μαθημάτων και τη σύνθεση μικροβίου βάσης του βρέφους. Ο χρόνος έκθεσης είναι ιδιαίτερα κρίσιμος ⁇ οι πρώτοι έξι μήνες της ζωής αντιπροσωπεύουν ένα «κρίσιμο παράθυρο» κατά τη διάρκεια του οποίου το μικροβίο του εντέρου είναι πιο εύπλαστο και η ανοσοποιητική εκπαίδευση είναι πιο ενεργή.

Πρακτικές στρατηγικές για τον περιορισμό των μακροπρόθεσμων κινδύνων

Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης μπορούν να υιοθετήσουν τεκμηριωμένα μέτρα για τη μείωση των ακούσιων ανοσολογικών συνεπειών των πρώιμων αντιβιοτικών, ενώ εξακολουθούν να διαχειρίζονται αποτελεσματικά βακτηριακές λοιμώξεις:

  • Ασκήστε αντιμικροβιακή διατήρηση[[LFT:1]] ⁇ Μέχρι και το 30 % των παιδιατρικών αντιβιοτικών φαρμάκων για εξωτερικούς ασθενείς είναι περιττές, ειδικά για την οξεία μέση ωτίτιδα και τις λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος τεκμαρτής προέλευσης. Οι γιατροί πρέπει να χρησιμοποιούν αυστηρά διαγνωστικά κριτήρια, να εξετάζουν περιόδους παρατήρησης (π.χ. για ήπια ωτίτιδα) και να χρησιμοποιούν βιοδείκτες που χρησιμοποιούνται στο σημείο ⁇ της ⁇ φροντίδας όπως η C ⁇ αντιδραστική πρωτεΐνη ή η προκαλσιτονίνη για να διαφοροποιήσουν τα βακτήρια από τις ιογενείς λοιμώξεις.
  • Προτιμήστε τους παράγοντες στενού φάσματος ⁇ Η αμοξικιλλίνη είναι η πιο στενή αποτελεσματική επιλογή για πολλές κοινές λοιμώξεις και προκαλεί λιγότερες παράπλευρες απώλειες στο μικροβίο από την αμοξικιλλίνη ⁇ κλαβουλανική, τα μακρολίδια ή τις κεφαλοσπορίνες.
  • Σχετικά με τα παράλληλα προβιοτικά ⁇ Ενώ τα στοιχεία είναι ανάμεικτα, αρκετές μετααναλύσεις υποδηλώνουν ότι Lactobacillus και Bifidobacterium] ⁇ που περιέχουν προβιοτικά που δίνονται παράλληλα με αντιβιοτικά μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο της διάρροιας που σχετίζεται με αντιβιοτικά και μπορεί να βοηθήσουν στη διατήρηση της μικροβιακής ποικιλομορφίας. Τα προβιοτικά όπως οι γαλακτοοολιγοσακχαρίτες μπορούν επίσης να υποστηρίξουν ευεργετικά βακτήρια.
  • Ενθάρρυνση του θηλασμού ⁇ Το ανθρώπινο γάλα παρέχει ολιγοσακχαρίτες που τρέφονται επιλεκτικά [[LFT:2]]Bifidobacterium[[LFT:3]] και περιέχει εκκριτικό IgA που διαμορφώνει την ανοσοποίηση του βρέφους. Ο θηλασμός για τουλάχιστον έξι μήνες συνδέεται με χαμηλότερους κινδύνους αλλεργιών και μπορεί εν μέρει να αντισταθμίσει τις αρνητικές επιδράσεις των αντιβιοτικών.
  • Τα βρέφη υψηλού κινδύνου ⁇ Τα παιδιά που λαμβάνουν πολλαπλά μαθήματα αντιβιοτικών σε βρεφική ηλικία, ιδιαίτερα σε ευρύ φάσμα παραγόντων, θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση αλλεργικών (σπηχτών, εκζέματος, αντιδράσεων τροφίμων) ή αυτοάνοσων συμπτωμάτων.
  • Εκπαιδευόμενοι γονείς ⁇ Κοινή απόφαση ⁇ λήψη με φροντιστές για τους κινδύνους και τα οφέλη της αντιβιοτικής θεραπείας είναι ζωτικής σημασίας.

Το εργαλείο της της CDC για την Παιδιατρική Αντιβιοτική Βαθμονομία[[LFT:1]] προσφέρει πρακτικούς πόρους για τους κλινικούς. Επιπλέον, το [[LFT:2]] WHO δελτίο για την αντιμικροβιακή αντοχή[[[LFT:3]] υπογραμμίζει την παγκόσμια επείγουσα ανάγκη της υπεύθυνης αντιβιοτικής συνταγογράφησης, όχι μόνο για την καταπολέμηση της αντίστασης αλλά και για τη διατήρηση του ρόλου του μικροβιομέτρου στην ανοσοποιητική εκπαίδευση.

Μελλοντικές οδηγίες και κλινικές κατευθυντήριες γραμμές

Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (AAP) συνιστά να συνταγογραφούνται αντιβιοτικά μόνο όταν κλινικά στοιχεία δείχνουν έντονα βακτηριακή λοίμωξη, και ότι ο στενότερος αποτελεσματικός παράγοντας πρέπει να επιλέγεται για τη συντομότερη κατάλληλη διάρκεια.

Οι βιοδείκτες όπως η καλπροστατίνη κοπράνων, η ζωνουλίνη ορού (δείκτης της εντερικής διαπερατότητας), και οι μικροβιακοί μεταβολίτες μπορεί μια μέρα να εντοπίσουν τα βρέφη που διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για ανοσορύπανση μετά από έκθεση στα αντιβιοτικά. Οι προκαταβολές σε μεταγενέστερες αλληλουχίες και μεταβολομικές θα επιτρέψουν στους κλινικούς να παρακολουθούν την ανθεκτικότητα μικροβιομετρικών και τις παρεμβάσεις ⁇ όπως τα προβιοτικά ακριβείας που στοχεύουν συγκεκριμένα ελλείποντα taxa ή μεταβιοτικά συμπληρώματα που παρέχουν ευεργετικούς μεταβολίτες.

Ένα άλλο αναδυόμενο σύνορο είναι ο ρόλος της χρήσης αντιβιοτικών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας. Προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι η έκθεση σε αντιβιοτικά προγεννητικής ηλικίας μπορεί να μεταβάλει το μικροβίο του βρέφους κατά τη γέννηση και να επηρεάσει την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού.

Τελικά, εξατομικευμένες προσεγγίσεις της ιατρικής που ενσωματώνουν το προφίλ μικροβιόμετρων ενός ατόμου, γενετική ευαισθησία, και το κλινικό ιστορικό θα μπορούσε να καθοδηγήσει την επιλογή και τη διάρκεια των αντιβιοτικών για να ελαχιστοποιήσει τις δυσμενείς ανοσολογικές επιδράσεις χωρίς να διακυβεύσει τον έλεγχο της μόλυνσης.

Συμπέρασμα

Τα πρώτα μαθήματα αντιβιοτικών μπορούν να αναμορφώσουν ριζικά το αναπτυσσόμενο ανοσοποιητικό σύστημα διαταράσσοντας το μικροβιοτικό του εντέρου που ενορχηστρώνει κανονικά την καθιέρωση της ανοσολογικής ανοχής. Τα επιδημιολογικά στοιχεία είναι ισχυρά: έκθεση στη βρεφική ηλικία, ιδιαίτερα σε επαναλαμβανόμενους ή ευρύτατους παράγοντες-φάσματος, αυξάνει τον κίνδυνο άσθματος, ατοπικής δερματίτιδας, αλλεργιών των τροφίμων, φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, και πιθανώς διαβήτη τύπου 1. Μηχανικές μελέτες αποκαλύπτουν πολλαπλές οδούς ⁇ εξάντληση SCFA, διαταραχή Th1/Th2, δυσλειτουργίας του εντερικού φραγμού, επιγενετικών αλλαγών, και τροποποιημένου μεταβολισμού της χολής και του θρυπτοφάνης ⁇ που επηρεάζουν συλλογικά τη ρυθμιστική λειτουργία των Τ-κυττάρων και την ανοχή των διασπαστικών. Οι κλινείς μπορούν να μετριάσει τους κινδύνους αυτούς μέσω της αντιμικροβιακής διαχείρισης, της προτιμησιακής χρήσης αντιβιοτικών στενών ιστών, της υποστήριξης του θηλασμού, και της προσεκτικής παρακολούθησης των παιδιών σε κίνδυνο ⁇ συνεχίζοντας την έρευνα στο ρόλο του μικροβιομέτρου θα αποσαφηνίσουν περαιτέρω βέλτιστες στρατηγικές, αλλά η άμεση ανάγκη είναι απαραίτητη: τα αντιβιοτικά: τα