Table of Contents

Η ανάπτυξη βιοτεχνητών συσκευών παγκρέατος αποτελεί πολλά όρια στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1. Για εκατομμύρια άτομα που ζουν με αυτή την κατάσταση, το καθημερινό βάρος της παρακολούθησης της γλυκόζης του αίματος, οι ενέσεις ινσουλίνης, και ο συνεχής κίνδυνος της υπογλυκαιμίας ή της υπεργλυκαιμίας μπορεί να είναι εξαντλητικό και επικίνδυνο. Ενώ το παραδοσιακό πάγκρεας ή η μεταμόσχευση νησιού μπορεί να παρέχει μια λειτουργική θεραπεία, αυτές οι επιλογές περιορίζονται σοβαρά από ελλείψεις δότη και την ανάγκη για ισόβια ανοσοκαταστολή. Οι βιοτεχνικές συσκευές πάγκρεας στοχεύουν να γεφυρώσουν αυτό το χάσμα συνδυάζοντας ζωντανά κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη με τεχνολογίες μηχανικής για να δημιουργήσουν ένα σύστημα αυτορύθμισης που μιμείται το φυσικό πάγκρεας. Αυτό το άρθρο διερευνά την τρέχουσα κατάσταση αυτών των συσκευών, τα πιθανά πλεονεκτήματά τους πάνω από μεταμοσχεύσεις, τις προκλήσεις που παραμένουν, και τις μελλοντικές κατευθύνσεις αυτής της τεχνολογίας μετασχηματισμού.

Τι Είναι οι Βιοτεχνικές Συσκευές Παγκρέατος;

Μια βιοτεχνητή συσκευή παγκρέατος είναι ένα υβριδικό σύστημα που ενσωματώνει βιολογικούς ιστούς — τυπικά κύτταρα που εκκρίνουν ινσουλίνη ⁇ με συνθετικά υλικά και συχνά ηλεκτρονικά συστατικά για να ρυθμίζουν αυτόνομα τη γλυκόζη του αίματος. Η βασική αρχή είναι να παρέχει συνεχή, ελεγχόμενη με ανατροφοδότηση προμήθεια ινσουλίνης χωρίς να απαιτείται παρέμβαση του χρήστη. Σε αντίθεση με πλήρως μηχανικές τεχνητές παγκρέατος (αντλίες ινσουλίνης κλειστού τύπου με συνεχή όργανα παρακολούθησης της γλυκόζης), οι βιοτεχνητές συσκευές βασίζονται στα ζωντανά κύτταρα για να αισθανθούν τα επίπεδα γλυκόζης και να παράγουν ινσουλίνη με φυσιολογικό τρόπο.

Στοιχεία ενός βιοτεχνητού παγώματος

Το τυπικό βιοτεχνητό πάγκρεας αποτελείται από τρία κύρια στοιχεία:

  • κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη: Αυτά είναι συνήθως κύτταρα νησιδίων από δωρεασμένα ανθρώπινα πάγκρεας, αλλά μπορεί επίσης να προέρχονται από βλαστοκύτταρα, ζωικές πηγές (ξενομεταμόσχευση), ή γενετικά τροποποιημένες κυτταρικές γραμμές. Αυτά τα κύτταρα ανταποκρίνονται στα επίπεδα γλυκόζης περιβάλλοντος εκκρίνοντας ινσουλίνη όταν η γλυκόζη είναι υψηλή και μειώνοντας την έκκριση όταν η γλυκόζη είναι χαμηλή.
  • Υλικό εγκλωβισμού: Τα κύτταρα είναι εγκλωβισμένα μέσα σε ημιδιαπεραστική μεμβράνη που τα προστατεύει από το ανοσοποιητικό σύστημα του λήπτη — εμποδίζοντας την προσβολή από αντισώματα, Τ κύτταρα και άλλα ανοσοποιητικά συστατικά — επιτρέποντας παράλληλα να περάσουν από τη γλυκόζη, ινσουλίνη, οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά.
  • Πλατφόρμα εμφύτευσης:[ Τα εγκλωβισμένα κύτταρα μπορούν να τοποθετηθούν σε μακροσκοπικό θάλαμο (συχνά ένα επίπεδο φύλλο ή σωλήνα) ή ως μικροσκοπικές κάψουλες. Μερικές συσκευές περιλαμβάνουν επίσης έναν ενσωματωμένο αισθητήρα γλυκόζης ή μια ασύρματη μονάδα επικοινωνίας για εξωτερική παρακολούθηση.

Τύποι εγκλωβισμού

Σε μακροενκαπνισμό, ένας μεγάλος αριθμός κυττάρων τοποθετούνται μέσα σε ένα μόνο θάλαμο ή ικρίωμα. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει την εύκολη ανάκτηση, εάν χρειάζεται και μπορεί να αγγειακοποιηθεί για να βελτιώσει την παροχή οξυγόνου. Παραδείγματα περιλαμβάνουν τη συσκευή ViaCyte PEC-Direct, η οποία έχει μια πορώδη μεμβράνη που επιτρέπει την άμεση ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων, και το PEC-Encap, η οποία χρησιμοποιεί μια πιο προστατευτική μη πορώδη μεμβράνη. Μικροενσώματα περιλαμβάνει περικλείοντας μικρά σμήνη κυττάρων (συχνά 500 ⁇ 1000 κύτταρα ανά κάψουλα) σε μια βιοσυμβατή γέλη, συνήθως αλγινικό. Εκατοντάδες χιλιάδες τέτοιες μικροκάψουλες μπορούν να ενεσωματωθούν στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Κάθε προσέγγιση έχει εμπορικές σχέσεις μεταξύ της ανοσοπροστασίας, της παροχής οξυγόνου, και της επανασυσσώρευσης.

Πώς Λειτουργεί το Βιοτεχνητό Παγγάρι

Η φυσιολογική λειτουργία ενός βιοτεχνητού παγκρέατος βασίζεται στην εγγενή ικανότητα των β- κυττάρων να αισθάνονται τη συγκέντρωση γλυκόζης μέσω του μεταφορέα GLUT2 και του ενζύμου γλυκοκινάσης. Όταν αυξάνεται η γλυκόζη του αίματος, τα β- κύτταρα αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης μέσα σε λίγα λεπτά. Η μεμβράνη εγκλεισμού πρέπει να επιτρέπει την ταχεία διάχυση της γλυκόζης στη συσκευή και την ινσουλίνη έξω στο αίμα. Οι περισσότερες συσκευές έχουν σχεδιαστεί για να εμφυτεύονται υποδορίως, ενδοπεριτονικά ή σε μια ωοθηκική θήκη. Με την πάροδο του χρόνου, το σώμα μπορεί να σχηματίσει ένα αγγειακό δίκτυο γύρω από τη συσκευή, αν η μεμβράνη είναι σχεδιασμένη με τη σωστή πορώδη και επιφανειακή ιδιότητες. Χωρίς επαρκή αγγείωση, η παροχή οξυγόνου γίνεται περιοριστικός παράγοντας, καθώς τα β-κύτταρα έχουν υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις.

Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έχουν αναπτύξει επίσης «έξυπνα» υλικά που ανταποκρίνονται σε φυσιολογικά σήματα — για παράδειγμα, υδρογέλη που διογκώνονται ή συστέλλονται ως απάντηση στα επίπεδα γλυκόζης για να απελευθερώσουν την ινσουλίνη πιο γρήγορα.

Πλεονεκτήματα από Παραδοσιακές Μεταμοσχεύσεις

Αποβολή της ανοσοκαταστολής

Το πιο σημαντικό πλεονέκτημα των βιοτεχνητών συσκευών παγκρέατος είναι η δυνατότητα αποφυγής των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων για όλη τη ζωή. Η μεταμόσχευση παγκρέατος ολόκληρου του οργανισμού ή η μεταμόσχευση νησιού απαιτεί συνήθως ισχυρή ανοσοκαταστολή, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεων, κακοηθειών, νεφροτοξικότητας και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών. Με τη φυσική απομόνωση των μεταμοσχευμένων κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα, η εγκλεισμός καθιστά τη θεραπεία προσιτή σε έναν πολύ ευρύτερο πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών και εκείνων με ήπιες επιπλοκές που σήμερα δεν θεωρούνται επιλέξιμα για μεταμόσχευση.

Διεύθυνση Έλλειψη Δωρητών

Η έλλειψη πάγκρεας δότη είναι ένα σημαντικό σημείο συμφόρησης. Η μεταμόσχευση ρευμάτων είναι εξαρτώμενη από όργανα από νεκρούς δότες, και λιγότερο από 2.000 μεταμοσχεύσεις παγκρέατος πραγματοποιούνται ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες. Βιοτεχνικές συσκευές μπορούν δυνητικά να χρησιμοποιήσουν εναλλακτικές πηγές κυττάρων, όπως βλαστοκύτταρα που προέρχονται από βήτα κύτταρα (αστέλ ή SC-slets), ξενογονικά κύτταρα από γενετικά κατασκευασμένους χοίρους, ή ανανεώσιμες αθανατισμένες κυτταρικές γραμμές. Αν αυτές οι πηγές γίνουν αξιόπιστες, οι συσκευές θα μπορούσαν να είναι μαζικής παραγωγής, μετατρέποντας το διαβήτη σε μια διαχειρίσιμη, μια φορά εμφυτεύσιμη θεραπεία και όχι μια χρόνια καθημερινή πάλη.

Ελάχιστα επεμβατική Εμφύτευση

Η μεταμόσχευση ολόκληρου παγκρέατος είναι μια μείζονα χειρουργική επέμβαση με σημαντική νοσηρότητα, συμπεριλαμβανομένων των αγγειακών επιπλοκών, παγκρεατίτιδα μοσχεύματος, και απόρριψη. Η μεταμόσχευση στελέχους είναι λιγότερο επεμβατική (έγχυση στην πυλαία φλέβα), αλλά εξακολουθεί να απαιτεί καθετηρίαση και φέρει κινδύνους όπως αιμορραγία και πυληρή υπέρταση. Οι περισσότερες βιοτεχνητές συσκευές παγκρέατος μπορούν να εμφυτευτούν με τη χρήση μιας απλής υποδόριας τομής ή λαπαροσκοπικής διαδικασίας, μειώνοντας το χρόνο αποκατάστασης και χειρουργικού κινδύνου.

Βελτιωμένη Ποιότητα Ζωής και Μεταβολικού Ελέγχου

A fully functional bioartificial pancreas would provide glucose-responsive insulin delivery around the clock, freeing the patient from the constant need to calculate insulin doses, count carbohydrates, and anticipate exercise or stress events. Studies of islet transplantation have shown that successful grafts lead to insulin independence and normalization of HbA1c. The bioartificial approach aims to achieve similar metabolic outcomes while eliminating the need for immunosuppression, potentially offering a net improvement in quality of life.

Τρέχουσες Προκλήσεις και Εμπόδια

Παροχή οξυγόνου και κυτταρική βιωσιμότητα

Ένα από τα πιο κρίσιμα εμπόδια είναι η εξασφάλιση επαρκούς παροχής οξυγόνου στα εγκλωβισμένα κύτταρα. Στο εγγενές πάγκρεας, τα νησάκια λαμβάνουν οξυγόνο από ένα πυκνό δίκτυο τριχοειδών. Τα εγκλωβισμένα κύτταρα, ειδικά αυτά που τοποθετούνται σε μεγάλους θαλάμους, βασίζονται μόνο στη διάχυση, η οποία περιορίζεται σε βάθος περίπου 200 ⁇ 300 μικρομέτρων. Χωρίς ισχυρή παροχή αίματος, τα κύτταρα στον πυρήνα της συσκευής μπορούν να γίνουν υποξικά και να πεθάνουν μέσα σε εβδομάδες ή μήνες. Οι ερευνητές έχουν προσπαθήσει να το ξεπεράσουν αυτό χρησιμοποιώντας βιοϋλικά που παράγουν οξυγόνο, ενσωματώνοντας παράγοντες που προκαλούν αγγείωση, ή σχεδιάζοντας συσκευές με λεπτή πλάγια γεωμετρία που ελαχιστοποιεί την απόσταση διάχυσης. Μια άλλη στρατηγική είναι να εμφυτεύσει τη συσκευή σε εξαιρετικά αγγειακές θέσεις όπως το οιωνό ή ο υποδόριος χώρος με ένα προαγγισμένο scafpl.

Ανοσολογική Ανταπόκριση και ίνωση

Ακόμη και με εγκλωβισμό, η ξένη αντίδραση του σώματος μπορεί να δημιουργήσει πρόβλημα. Το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να επιτεθεί στην ίδια τη συσκευή, οδηγώντας σε ίνωση — μια πυκνή κάψουλα κολλαγόνου που περιορίζει περαιτέρω τη διάχυση της γλυκόζης και της ινσουλίνης. Το αλγινικό που χρησιμοποιείται σε πολλά μικροκάψουλα μπορεί να προκαλέσει φλεγμονώδεις ανταποκρίσεις, αν και τα νεότερα χημικά τροποποιημένα αλγινά (όπως το τροποποιημένο αλγινικό τριαζολόλιο) έχουν δείξει μειωμένες ινωτικές αντιδράσεις σε μοντέλα ζώων. Ομοίως, τα υλικά που χρησιμοποιούνται σε συσκευές μακροενκαπνισμού πρέπει να επιλέγονται προσεκτικά για να ελαχιστοποιήσουν την προσρόφηση και την ενεργοποίηση μακροφάγων πρωτεϊνών.

Ακρίβεια του κανονισμού για τη γλυκόζη

Σε ένα φυσικό νησάκι, ενδονησιακές επικοινωνίες και ταχεία μικροκυκλοφορία επιτρέπουν μια γρήγορη απόκριση. Σε μια τεχνητή συσκευή, η διάχυση της γλυκόζης στην κάψουλα και την ινσουλίνη έξω μπορεί να πάρει λεπτά, προκαλώντας δυνητικά μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Επιπλέον, ο συνολικός αριθμός των βιώσιμων β- κυττάρων πρέπει να βαθμονομηθεί προσεκτικά. Πάρα λίγα κύτταρα οδηγεί σε ανεπαρκή παραγωγή ινσουλίνης? πάρα πολλά αυξάνει τον κίνδυνο της υπογλυκαιμίας αν συνεχίζουν να εκκρίνουν ακατάλληλα. Μερικά σχέδια περιλαμβάνουν ένα βρόχο ανατροφοδότησης με αισθητήρα γλυκόζης για να παρακάμψουν ή να αυξήσουν την κυτταρική απόκριση, ανάμειξη της βιοτεχνητέας έννοιας με ένα πλήρως ηλεκτρονικό σύστημα.

Μακροχρόνια Ανθεκτικότητα και Ανάκτηση

Ιδανικά, ένα βιοτεχνητό πάγκρεας θα λειτουργούσε για χρόνια χωρίς αντικατάσταση. Ωστόσο, τα βήτα κύτταρα έχουν μια πεπερασμένη διάρκεια ζωής και μπορεί να υποβληθούν σε απόπτωση ή εξάντληση με την πάροδο του χρόνου. Το υλικό εγκλωβισμού μπορεί να υποβαθμίσει ή να γίνει λιγότερο διαπερατό. Αν η συσκευή αποτύχει, πρέπει να είναι ανακτήσιμο — ειδικά αν περιέχει ζωντανά κύτταρα που θα μπορούσαν να γίνουν ογκογονικά ή προβληματικά. Οι συσκευές μακροενσωμάτωσης είναι πιο εύκολο να αφαιρεθούν χειρουργικά? Οι μικροκάψουλες είναι πιο δύσκολο να ανακτηθούν, ειδικά αν διασκορπίζονται σε όλη την περιτοναϊκή κοιλότητα.

Πηγές κυττάρων: Από τους δωρητές στα βλαστοκύτταρα

Η ιδανική πηγή κυττάρων για ένα βιοτεχνητό πάγκρεας θα ήταν άφθονα διαθέσιμα, ασφαλή, ανθεκτικά, που ανταποκρίνονται στη γλυκόζη, και ικανά να παράγουν τόσο ινσουλίνη όσο και άλλες ορμόνες (π. χ. γλυκαγόνη και σωματοστατίνη) για ακριβή έλεγχο της γλυκόζης. Τα καδαβρικά ανθρώπινα νησάκια είναι το πρότυπο του χρυσού, αλλά η παροχή είναι πολύ περιορισμένη. Οι ερευνητές επιδιώκουν διάφορες εναλλακτικές λύσεις.

Βήτα κύτταρα που έχουν αποσταλεί σε βλαστικά κύτταρα

Τα ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (hESC) και τα προκαλούμενα από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) μπορούν να διαφοροποιηθούν σε κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη. Η εταιρεία ViaCyte έχει αναπτύξει παγκρεατικά προγονικά κύτταρα από hESC που ωριμάζουν σε λειτουργικά βήτα κύτταρα μετά την εμφύτευση. Η συσκευή PEC-Encap, η οποία χρησιμοποιεί μια μη πορώδη μεμβράνη, ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές που δείχνουν κάποια παραγωγή ινσουλίνης (ανιχνεύσιμα C- πεπτίδιο) αλλά ανεπαρκή για κλινικό όφελος. Μια νεότερη έκδοση, η PEC- Direct, χρησιμοποιεί μια πορώδη μεμβράνη για να επιτρέψει την αγγείωση αλλά απαιτεί ανοσοκαταστολή επειδή τα ανοσοκύτταρα μπορούν επίσης να έχουν πρόσβαση στο μόσχευμα. Πιο πρόσφατες προσεγγίσεις χρησιμοποιούν γονιδιο-επεπτίδια που εκφράζουν πρωτεΐνες ανοσοαποφυγής. Μια άλλη εταιρεία, η Vertex Pharmaceuticals, έχει δείξει αξιόλογα αποτελέσματα με πλήρως διαφοροποιημένα βλαστοκύτταρα-τέρας προέλευσης κυττάρων σε μια κλινική δοκιμή (χωρίς εγκλεισμό), αλλά χρειάζονται ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε διερεύνηση.

Ξενομεταμόσχευση

Τα χοιροειδή είναι μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση, επειδή οι χοίροι έχουν παρόμοια ρύθμιση της γλυκόζης και τα νησίδια τους μπορούν να απομονωθούν σε μεγάλους αριθμούς. Ο κύριος φραγμός είναι η υπεροξεία απόρριψη που μεσολαβείται από προϋπάρχουσα αντισώματα κατά α-Gal επιτόπους. Γενετικά κατασκευασμένοι χοίροι που στερούνται α-Gal (π.χ. χοίροι GTKO) και εκφράζουν τις πρωτεΐνες του ανοσοπροστατευτικού ανθρώπου μπορούν να μειώσουν σημαντικά την απόρριψη. Όταν αυτά τα χοιροειδή είναι εγκλωβισμένα, έχουν επιδείξει μακροχρόνια λειτουργία σε διαβητικά μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα ⁇ σε μία μελέτη, η νορμογλυκαιμία διατηρήθηκε για πάνω από ένα έτος. Ωστόσο, οι ανησυχίες για τους χοιρινούς ενδογενείς ρετροϊούς (PERVs) εξακολουθούν, αν και οι πρόσφατοι CRISPR ⁇ εδιωγμένοι χοί έχουν εξαλείψει PERVs. Κλινικές δοκιμές με εγκλεισμένα χοιρίδια έχουν διεξαχθεί στη Νέα Ζηλανδία και τη Ρωσία με ανάμεικτα αποτελέσματα.

Αθάνατες γραμμές Βήτα κυττάρων

Οι επιστήμονες έχουν επίσης αναπτύξει αθανατοποιημένες ανθρώπινες ή ποντικο-βήτα κυτταρικές γραμμές που μπορούν να επεκταθούν επ' αόριστον στην καλλιέργεια. Το ινσουλίνιωμα ποντικού (MIN6) κυτταρική γραμμή χρησιμοποιείται συχνά στην έρευνα, αλλά το ογκογόνο δυναμικό του το καθιστά ακατάλληλο για κλινική χρήση εκτός αν σε συνδυασμό με ένα γονίδιο αυτοκτονίας που μπορεί να ενεργοποιηθεί αν τα κύτταρα αρχίσουν να αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα. Οι ανθρώπινες βήτα κυτταρικές γραμμές όπως το ΕντοC ⁇ βH1 είναι διαθέσιμες από μια γαλλική εταιρεία βιοτεχνολογίας? είναι πιο φυσιολογικό, αλλά εξακολουθούν να απαιτούν προσεκτική μηχανική ασφάλειας.

Κλινικές δοκιμές και πρόοδος σε πραγματικό κόσμο

Η πρώτη κλινική δοκιμή με μια συσκευή με μακροενκαπνισμένο αντικείμενο διεξήχθη από τη ViaCyte: η συσκευή PEC- Encap (VC ⁇ 01) εμφυτευόταν υποδορίως σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα κύτταρα επέζησαν επί μήνες και παρήγαγαν C- πεπτίδιο, αλλά η μη πορώδης μεμβράνη της συσκευής απέτρεψε την αγγείωση, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο λόγω υποξίας. Η δοκιμή παρακολούθησης PEC ⁇ Direct (VC ⁇ 02) χρησιμοποιεί μια πορώδη μεμβράνη που επιτρέπει την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων αλλά απαιτεί ανοσοκαταστολή. Ενθαρρυντικά, ορισμένοι ασθενείς έχουν επιτύχει παρατεταμένη ανεξαρτησία της ινσουλίνης. Άλλες εταιρείες, όπως η Beta O2 Technologies (σήμερα μέρος μιας μεγαλύτερης κοινοπραξίας), έχουν αναπτύξει μια συσκευή με μια ενσωματωμένη ⁇ σε δεξαμενή οξυγόνου που παρέχει οξυγόνο μέσω ενός επαναπληρώσιμου λιμένα.

Η εταιρεία Living Cell Technologies (τώρα Diatranz) εξέτασε εγκλωβισμένα νεογνά χοιροειδή νησάκια σε ανθρώπινους ασθενείς στη Νέα Ζηλανδία και τη Ρωσία. Μερικοί ασθενείς έδειξαν μειωμένες απαιτήσεις ινσουλίνης και βελτιωμένη γλυκαιμική σταθερότητα, αν και η μακροχρόνια επιβίωση ήταν περιορισμένη. Πιο πρόσφατα, ερευνητές στο Ινστιτούτο Έρευνας Διαβήτη (DRI) έχουν αναπτύξει ένα «βιοδιασπώμενα ικρίωμα» που εμφυτεύεται στο οιωνό και έχει σπείρει με νησίδες. Αυτή η προσέγγιση, που ονομάζεται BioHub, είναι σήμερα σε κλινικές δοκιμές στον άνθρωπο — επιτρέπει στα νησάκια να τοποθετούνται σε ένα πιο γηγενές περιβάλλον και έχει δείξει υποσχόμενα πρώιμα αποτελέσματα ακόμα και χωρίς εκτεταμένη εγκλωβισμό.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με συγκεκριμένες δοκιμές, βλέπε την ClinicalTrials.gov database και δημοσιεύσεις του Diabetes Research Institute Foundation].

Ολοκλήρωση με την Τεχνολογία

Η γραμμή μεταξύ ενός καθαρά βιοτεχνητού παγκρέατος και ενός υβριδικού κλειστού συστήματος loop είναι θολή. Μερικές συσκευές επόμενης γενιάς ενσωματώνουν συνεχείς αισθητήρες γλυκόζης και ασύρματους πομπούς. Για παράδειγμα, το νησάκι μέσα στη συσκευή μπορεί να συμπληρωθεί από έναν εξωτερικό αλγόριθμο που προσαρμόζει την παροχή ινσουλίνης με βάση τις μετρήσεις γλυκόζης σε πραγματικό χρόνο, ειδικά αν το κυτταρικό συστατικό είναι αργό να ανταποκριθεί. Ένα τέτοιο «βιονικό» πάγκρεας συνδυάζει τα πλεονεκτήματα της βιολογικής παραγωγής ινσουλίνης (άνω και χαμηλότερα περιθώρια ασφαλείας, παραγωγή άλλων ορμονών) με την ταχύτητα των ηλεκτρονικών. Οι ερευνητές αναπτύσσουν επίσης εφαρμογές smartphone που επιτρέπουν στους ασθενείς και τους κλινικούς να παρακολουθούν τη λειτουργία της συσκευής, τα επίπεδα οξυγόνου, και την απαραίτητη συντήρηση (όπως η επαναπλήρωσης ενός υποσυστήματος οξυγόνου).

Ασύρματη παρακολούθηση των ενθυλακίων Graft

Μια πρόκληση είναι ότι, μόλις εμφυτευθούν, δεν μπορεί να παρατηρηθεί άμεσα η βιωσιμότητα των κυττάρων.

Μελλοντικές Οδηγίες και Καινοτομίες

3D Μηχανική βιοτυποποίησης και ιστών

Χρησιμοποιώντας 3D βιοτυπικές εκτυπώσεις, οι ερευνητές μπορούν να δημιουργήσουν ένα ικρίωμα που περιέχει βήτα κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα (για την προώθηση του σχηματισμού των αιμοφόρων αγγείων), και την υποστήριξη των συστατικών εξωκυτταρικών μήτρας. Ο στόχος είναι να κατασκευαστεί ένα πλήρως αγγειακό οργανοειδές που μπορεί να εμφυτευτεί. Η βιοεκτύπωση επιτρέπει την ακριβή τοποθέτηση διαφορετικών τύπων κυττάρων και τη δημιουργία καναλιών για τη ροή του αίματος. Ενώ εξακολουθεί να είναι στο προκλινικό στάδιο, αυτή η τεχνολογία υπόσχεται να ξεπεράσει τα όρια διάχυσης που μαστίζουν τις τρέχουσες συσκευές.

Γονίδιο Επεξεργασία για την ανοσοκαταστολή

Ο συνδυασμός CRISPR ⁇ Cas9 γονιδιακής επεξεργασίας και εγκλωβισμού προσφέρει μια ισχυρή συνέργεια. Τα βλαστοκύτταρα μπορούν να επεξεργαστούν για να διαγράψουν μείζονα σύμπλοκα ιστοσυμβατότητας (MHC) κατηγορίας I και τα μόρια κατηγορίας ΙΙ, και να εκφράσουν ανοσοποιητικούς -τροποποιητικούς παράγοντες όπως PD ⁇ L1. Αυτά τα «καθολικά» κύτταρα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν χωρίς καμία εγκλωβισμό, αν και ο κίνδυνος της ανοσοαναγνώρισης ή επίθεσης από φυσικά κύτταρα δολοφόνου (NK) παραμένει. Όταν τοποθετούνται μέσα σε μια ανοσοπροστατευτική συσκευή, αυτά τα επεξεργασμένα κύτταρα μπορεί να επιβιώσουν ακόμα περισσότερο.

Εναλλακτικές τοποθεσίες εμφύτευσης

Ο υποδόριος χώρος είναι ελκυστικός επειδή είναι ελάχιστα επεμβατικός, αλλά είναι ανεπαρκώς αγγειακός. Ο ενδοπεριτοναϊκός χώρος έχει καλύτερη παροχή θρεπτικών αλλά περιορισμένο οξυγόνο και δυνατότητα ίνωσης. Μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση είναι το οιωνό, ένας εξαιρετικά αγγειακός λιπώδης ιστός που μπορεί εύκολα να προσπελαστεί λαπαροσκοπικά. Κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας την τεχνική της ωοθηκικής θήκης έχουν δείξει εξαιρετική ενφύτευση των νησίδων. Μια άλλη τοποθεσία είναι η κοιλότητα του μυελού των οστών, όπου το ανοσοποιητικό περιβάλλον είναι πιο ανεκτικό.

Ένταξη των κελιών Γλουκαγόνου-Γραμματείας

Μια ιδανική συσκευή θα περιείχε επίσης άλφα κύτταρα για την παραγωγή γλυκαγόνης, την πρόληψη της υπογλυκαιμίας. Ορισμένα βιοτεχνητά παγκρέατα περιλαμβάνουν τώρα ένα μείγμα των κυττάρων νησιδίων ή έχουν σχεδιαστεί για να επιτρέπουν τη συμκουλτούρα των διαφόρων τύπων κυττάρων. Προκαταρκτικές μελέτες σε ζώα με συνδυασμένες συσκευές άλφα / βήτα κυττάρων δείχνουν καλύτερη αντιρύθμιση και λιγότερη υπογλυκαιμία.

Οικονομικές και κανονιστικές παρατηρήσεις

Η δημιουργία ενός βιοτεχνητού παγκρέατος στην αγορά απαιτεί όχι μόνο επιστημονική επιτυχία αλλά και ευνοϊκή οικονομική και πορεία μέσω ρυθμιστικών φορέων. Το κόστος κατασκευής των ενθυλακωμένων κυττάρων, ειδικά αν προέρχονται από πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα, είναι σήμερα πολύ υψηλό — εκτιμώμενη δεκάδες χιλιάδες δολάρια ανά ασθενή. Κλίμακα ⁇ up και αυτοματοποίηση θα χρειαστεί για τη μείωση του κόστους. Ρυθμιστικά σώματα όπως η FDA έχουν δημιουργήσει ένα πλαίσιο για «συνδυασμένα προϊόντα με βάση τη συσκευή» που μπορεί να συνδυάσει μια ιατρική συσκευή με ζωντανά κύτταρα. Η FDA έχει ήδη εγκρίνει μια φάση 1/2 δοκιμή για PEC ⁇ Direct συσκευή της ViaCyte. Καθώς περισσότερες συσκευές εισέρχονται σε προηγμένες δοκιμές, η ρυθμιστική οδός θα γίνει σαφέστερη. Οι πληρωτές (ασφαλιστικές εταιρείες) θα πρέπει επίσης να αξιολογήσουν μακροπρόθεσμα κόστος ⁇ αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με αντλίες ινσουλίνης και συνεχείς οθόνες γλυκόζης.

Για μια επισκόπηση των κατευθυντήριων γραμμών του FDA σχετικά με αυτά τα προϊόντα συνδυασμού, βλέπε σελίδα Συνδυασμένα προϊόντα του FDA.

Συμπέρασμα

Οι βιοτεχνητές συσκευές παγκρέατος αποτελούν μια πραγματική αλλαγή του παραδείγματος στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1. Αξιοποιώντας τη φυσιολογική νοημοσύνη των ζωντανών κυττάρων και προστατεύοντάς τα από το ανοσοποιητικό σύστημα με μηχανικά υλικά, αυτές οι συσκευές έχουν τη δυνατότητα να παρέχουν μια διαρκή, ελεύθερη από ινσουλίνη ύπαρξη για εκατομμύρια ασθενείς. Τα πλεονεκτήματα πάνω από την παραδοσιακή ολική ⁇ οργανική ή νησιωτική μεταμόσχευση — συμπεριλαμβανομένης της εξάλειψης της ανοσοκαταστολής, ουσιαστικά απεριόριστη παροχή κυττάρων, και ελάχιστα επεμβατική εμφύτευση ⁇ καθιστούν αυτή την προσέγγιση πολύ πιο κλιμακωτή και προσιτή. Ωστόσο, σημαντικές προκλήσεις παραμένουν, ιδιαίτερα όσον αφορά την παροχή οξυγόνου, τη μακροπρόθεσμη βιωσιμότητα των κυττάρων, τη ίνωση και την ανάγκη για ακριβή έλεγχο της γλυκόζης.

Οι τρέχουσες κλινικές δοκιμές δημιουργούν κρίσιμα δεδομένα και καινοτομίες στη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων, την επεξεργασία των γονιδίων, τα βιοϋλικά και τη μηχανική των συσκευών επιταχύνουν την πρόοδο. Με συνεχείς επενδύσεις τόσο από το δημόσιο όσο και από τον ιδιωτικό τομέα, ένα κλινικά εγκεκριμένο βιοτεχνητό πάγκρεας θα μπορούσε να γίνει διαθέσιμο μέσα στην επόμενη δεκαετία. Για την παγκόσμια κοινότητα του διαβήτη, αυτό δεν θα αντιπροσώπευε μόνο μια αυξητική βελτίωση αλλά ένα μεταμορφωτικό άλμα — έναν κόσμο όπου οι καθημερινές ενέσεις ινσουλίνης αντικαθίστανται από μια ενιαία εμφύτευση που αποκαθιστά αθόρυβα και συνεχώς τη μεταβολική υγεία.

Για να ενημερωθείτε σχετικά με τις τελευταίες εξελίξεις, η ιστοσελίδα JDRF (Ιδρυμα Ερευνών για τον Ζώο Διαβήτη)[[LFT:1]] προσφέρει μια ολοκληρωμένη επισκόπηση της έρευνας του τεχνητού παγκρέατος, συμπεριλαμβανομένων τόσο των μηχανικών όσο και των βιοτεχνητών πλατφορμών.