Table of Contents

Εισαγωγή

Οι αυτοάνοσες ασθένειες συμβαίνουν όταν το ανοσοποιητικό σύστημα χάνει την ανοχή σε αυτο-αντιγόνα, οδηγώντας χρόνια φλεγμονή και βλάβη των ιστών. Ενώ η γενετική προδιάθεση συμβάλλει σημαντικά, η ελλιπής συμφωνία μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων δείχνει επιπλέον ρυθμιστικά στρώματα. ⁇ ομοριακές μεταβολές που αλλάζουν την έκφραση του γονιδίου χωρίς να αλλοιώνουν την αλληλουχία του DNA ⁇ έχουν γίνει κεντρικό στοιχείο στην κατανόηση της αυτοάνοσης ευαισθησίας. Αυτές οι τροποποιήσεις ενσωματώνουν περιβαλλοντικές εκθέσεις, παράγοντες τρόπου ζωής και στοχαστικά γεγονότα για να διαμορφώσουν τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού και αυτοανοχή. ⁇ Ανοιγοντας επιγενετικούς μηχανισμούς όχι μόνο αποσαφηνίζει την παθογένεση των ασθενειών αλλά αποκαλύπτει επίσης νέες ευκαιρίες για βιοδείκτες και στοχευμένες θεραπείες.

Ποιες Είναι οι Επιγενετικές Τροπολογίες;

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις μεταβάλλουν τη δομή της χρωματίνης και την γονιδιακή προσβασιμότητα χωρίς να μεταβάλλουν τον υποκείμενο κώδικα DNA. Είναι δυναμικές, συχνά αναστρέψιμες και ανταποκρίνονται τόσο στα εσωτερικά όσο και στα εξωτερικά σήματα. Οι τρεις βασικοί μηχανισμοί είναι η μεθυλίωση του DNA, οι τροποποιήσεις της ιστόνης και η μη κωδικοποίηση RNA ρύθμιση. Κάθε συντελεί στον ακριβή έλεγχο της έκφρασης των γονιδίων που είναι απαραίτητοι για την ανάπτυξη και λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Μεθυλοίωση DNA

Η μεθυλίωση του DNA συνήθως περιλαμβάνει την προσθήκη μιας μεθυλομάδας στην 5 ⁇ θέση της κυτοσίνης εντός των δινουκλεοτιδίων CpG, καταλύεται από τις μεθυλτρανσφεράση του DNA (DNMTs). Hypermethylation των περιοχών που προωθούν τη μεταγραφή, ενώ η υπομεθυλίωση[ μπορεί να ενεργοποιήσει ή να υπερεκφράσει γονίδια. Στο ανοσοποιητικό σύστημα, τα μοτίβα μεθυλίωσης βοηθούν στον καθορισμό της γονιδιακής έκφρασης, ρυθμίζοντας τις κυτοκίνες, τις χημειοκίνες και τους μεταγραφικούς παράγοντες.

Τροποποίηση λίθωνα

Οι πρωτεΐνες λιθίου (H2A, H2B, H3, H4) σχηματίζουν νουκλεοσώματα γύρω από τα οποία περιτυλίγεται το DNA. Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ουρών ιστονών ⁇ συμπεριλαμβανομένης της ακετυλίωσης, της μεθυλίωσης, της φωσφορυλίωσης και της ubiquitination ⁇ συμπαγής χρωματίνης και των πρωτεϊνών που προσλαμβάνουν τελεσίβιους ιχνοστοιχείους. Η ακετυλίωση λιθίου [, με τη μεσολάβηση ακετυλοτρανσφεράσης ιστονών (HATs) και αποακετυλάσης (HDACs), συνδέεται γενικά με την ανοιχτή, μεταγραφικώς ενεργή χρωματίνη. Η μεθυλίωση λιθίου μπορεί να ενεργοποιεί ή να καταπραϋντική ανάλογα με το υπόλειμμα και το βαθμό μεθυλίωσης.

Μη κωδικοποιημένα RNA

Μη κωδικοποιητικά RNAs, συμπεριλαμβανομένων των microRNAs (miRNAs) και μακράς μη κωδικοποίησης RNAs (lncRNAs), ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων μετά-μετασυνταγματικά ή καθοδηγώντας τα σύμπλοκα τροποποίησης της χρωματίνης. miRNAs λεπτή ⁇ tune ανοσολογικές απαντήσεις με στόχο mRNAs που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων, ενεργοποίηση των Β-κυττάρων, και φλεγμονώδη σηματοδότηση.

Η σύνδεση μεταξύ επιγενετικής και αυτόνομων ασθενειών

Οι αλλαγές αυτές επηρεάζουν τα γονίδια που ρυθμίζουν το ανοσοποιητικό σύστημα, οδηγώντας σε απώλεια αυτοανοχής, παραγωγή αποκλίσεων κυτοκίνης και παρατεταμένη φλεγμονή. Παρακάτω εξετάζουμε βασικές αυτοάνοσες διαταραχές και τα επιγενετικά χαρακτηριστικά τους, αναδεικνύοντας συγκεκριμένα γονίδια και οδούς.

Συστηματικός Ερυθροθησατός (SLE)

Η SLE είναι μια πρωτοτυπική συστηματική αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από αυτοαντισώματα έναντι των πυρηνικών αντιγόνων. Η υπομεθυλίωση του Global DNA[[LFT:1]] στα κύτταρα CD4+ T είναι ένα συνεπές εύρημα, κυρίως στα γονίδια που κωδικοποιούν ανοσοενδιαιτητές όπως το CD11a ( ITGAL[]), CD70 (TNFSF7]]), και περφορίνη. Η υπομεθυλίωση των γονιδίων που ρυθμίζονται από ιντερφερόνη συμβάλλει στην υπογραφή τύπου Ι που οδηγεί παθολογία του λύκου. Οι τροποποιήσεις του Histore παίζουν επίσης ρόλο: μειωμένο κατασταλτικό σήμα H3K9me3 και αυξημένη ενεργοποίηση του σήματος H3K4me3 στην προφλεγμονώδη loci έχουν παρατηρηθεί. MiR ⁇ 146a, ένας αρνητικός ρυθμιστής της ιντερφερόνης, παρουσιάζεται στο SLE, οι εν λόγω επιγενετικές φλεγμονές.

⁇ υματοειδής Αρθρίτιδα (RA)

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα περιλαμβάνει χρόνια φλεγμονή των αρθρώσεων που καθοδηγούνται από αυτοαντιδραστικά κύτταρα T και B. Τα ινοβλάστ ⁇ όπως τα συνοβιοκύτταρα (FLS) στη RA εμφανίζουν μια μοναδική μεθυλόμη DNA, με εκτεταμένη υπομεθυλίωση σε γονίδια που συνδέονται με τη μετανάστευση των κυττάρων, την αποδόμηση της μήτρας και την ανοσοενεργοποίηση. Για παράδειγμα, η υπομεθυλίωση του CXCL12 προωθητής εξυψώνει την έκφραση της χημειοκινίνης, προσελκύοντας φλεγμονώδη κύτταρα. Η έκφραση Histore decytalase (HDAC) μεταβάλλεται στον αρθρικό ιστό της RA, μετατοπίζοντας την ισορροπία προς την προφλεγμονώδη μεταγραφή των γονιδίων. Αρκετά miRNAs (π.χ., miR ⁇ 155, miR ⁇ 146a) είναι δυσρυθμισμένα στη RA και συσχετίζονται με τη δραστηριότητα της νόσου. Οι επιγενετικές μεταβολές στη RA επηρεάζονται από το κάπνισμα (που αλληλεπιδρούν με HLADR1 κοινές επιτόπου), [αλλιώσεις .] [e]

Πολλαπλή σκλήρυνση (MS)

Τα κύτταρα CD4+ T από ασθενείς με MS εμφανίζουν παρέκκλιση από τη μεθυλίωση του DNA σε γονίδια που ελέγχουν τη διαφοροποίηση των T ⁇ κυττάρων, όπως ]FOXP3] στα ρυθμιστικά κύτταρα T. Υπομεθυλίωση IL17A[] και άλλα γονίδια που σχετίζονται με Th17, ενισχύουν την παθογονικότητα. Οι τροποποιήσεις των λιθόστρωτων στα ολιγοδενδροκύτταρα μπορεί να επηρεάσουν την επαναμυθοποίηση. παράγοντες περιβαλλοντικού κινδύνου όπως η έλλειψη βιταμίνης D, η λοίμωξη από τον ιό Epstein ⁇ Barr, και το κάπνισμα πιθανόν να ασκούν τις επιδράσεις τους μέσω επιγενετικών μηχανισμών. Για παράδειγμα, η δέσμευση των υποδοχέων της βιταμίνης D τροποποιεί την ακετυλίωση της ακετυλίωσης στο ανοσολόσι, και οι πρωτεΐνες EBV μπορούν να προσλάβουν DNMTs για την αλλοίωση της μεθυλίωσης.

Διαβήτης τύπου 1 (T1D)

Η T1D προκύπτει από αυτοάνοση καταστροφή των παγκρεατικών β- κυττάρων. Μελέτες σε μονοζυγωτικά δίδυμα διαταραγμένα για T1D αποκαλύπτουν διαφορική μεθυλίωση DNA σε γονίδια που εμπλέκονται στην ανοσορυθμιστική και β-κυτταρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων INS (ινσουλίνη) και HLA class II loci. Υπομεθυλίωση [] IFNGR2]] ενισχύει την ανίχνευση της ιντερφερόνης ⁇ γ σήμα, προωθώντας την απόπτωση β- κυττάρων. Οι ιικές λοιμώξεις (π. χ., εντεροϊοί) μπορούν να ενεργοποιήσουν αλλαγές μεθυλίωσης που διασπούν την ανοχή.

Άλλες Αυτοάνοσες Ασθένειες

Η συστημική σκλήρυνση (scleroderma) παρουσιάζει υπομεθυλίωση του DNA από γονίδια που σχετίζονται με το κολλαγόνο και την ίνωση, ενώ η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD) δείχνει μεταβολή της μεθυλίωσης σε κύτταρα και κύτταρα του ανοσοποιητικού του εντέρου. Το σύνδρομο του Sjögren] ασθενείς εμφανίζουν υπομεθυλίωση γονιδίων που ρυθμίζονται από την ιντερφερόνη στον ιστό του σιελογόνου αδένα. Ψωρίαση[ και ] βιτιλίγκο] επιγενετική δυσρυθμία στο δέρμα και τα ανοσοποιητικά κύτταρα.

Περιβαλλοντικοί και Ζωοτεχνικοί Παράγοντες που Διαμορφώνουν την Επιγονιδιότητα

Η κατανόηση του πώς αυτοί οι παράγοντες επηρεάζουν τον αυτοάνοσο κίνδυνο είναι κεντρική τόσο στην πρόληψη όσο και στη διαχείριση. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της γενετικής και του περιβάλλοντος συχνά μεσολαβεί από επιγενετικές αλλαγές.

Λοιμώξεις

Οι μικροβιακές και ιικές λοιμώξεις μπορούν να μεταβάλλουν τα επιγενετικά τοπία του ξενιστή. Ο ιός Epstein ⁇ Barr (EBV) κωδικοποιεί πρωτεΐνες όπως η LMP1 και η EBNA2 που στρατολογούν τα DNMTs και τα HDACs, τροποποιώντας τη μεθυλίωση και τα ιστονικά σημάδια για την προώθηση της ιογενούς λανθάνουσας και διαταράσσουν την ανοσορυθμιστική ρύθμιση. Η λοίμωξη EBV είναι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου για τα SLE και MS. Παρομοίως, η σύνθεση των μικροβίων του εντέρου επηρεάζει το μεθυλομεθόμη και την ακετυλίωση ιστόνη, επηρεάζοντας την εντερική και συστηματική ανοσοποιητική ομοιόσταση. Τα λιπαρά οξέα βραχυχρόνιας αλυσίδας που παράγονται από τα βακτηρίδια, όπως το βουτυρικό, αναστέλλουν τα HDACs και προάγουν τη ρυθμιστική διαφοροποίηση των Τ κυττάρων.

Καπνίζοντες

Το κάπνισμα σχετίζεται με την παγκόσμια υπομεθυλίωση επαναλαμβανόμενων στοιχείων και την ειδική για το χώρο υπερ- ή υπομεθυλίωση σε γονίδια που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Στη RA, το κάπνισμα αλληλεπιδρά με HLA ⁇ DRB1 κοινά αλληλόμορφα επιτόπων για την αύξηση του κινδύνου ασθενειών ⁇ μια κλασική γονιδιακή-περιβαλλοντική αλληλεπίδραση που μεσολαβεί επιγενετικά. Το κάπνισμα μπορεί να αναστρέψει μερικώς μερικές αλλαγές μεθυλίωσης, τονίζοντας το θεραπευτικό δυναμικό. Το κάπνισμα επηρεάζει επίσης τις τροποποιήσεις ιστονών και την έκφραση MIRNA.

Διατροφή και Διατροφή

Τα διαιτητικά συστατικά όπως το φολικό οξύ, η βιταμίνη Β12 και η μεθειονίνη είναι υποστρώματα για μεταβολισμό ενός άνθρακα, που επηρεάζουν άμεσα την ικανότητα μεθυλίωσης του DNA. Η ανεπάρκεια του μολικού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε παγκόσμια υπομεθυλίωση, ενώ η συμπλήρωση μπορεί να αποκαταστήσει τα μοτίβα μεθυλίωσης.Η βιταμίνη D δρα ως ορμόνη που επηρεάζει την ακετυλίωση και τη μεθυλίωση ιστόνης στον ανοσοποιητικό χώρο· η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο MS και SLE. Τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, οι πολυφαινόλες (π.χ., κουρκουμίνη, ρεσβερατρόλη), και άλλες βιοενεργές ενώσεις μπορούν να τροποποιήσουν την ακετυλίωση της ιστόνης και την έκφραση miRNA. Αυτά τα θρεπτικά μελετώνται για την ικανότητά τους να διατηρήσουν ένα υγιές επιγενετικό προφίλ και να μειώσουν τον αυτοάνοσο κίνδυνο.

Άγχος και Ορμόνες

Η χρόνια ψυχολογική καταπόνηση μεταβάλλει τον υποθαλαμικό-πιτουϊτικό-επινεφρικό άξονα και μπορεί να προκαλέσει επιγενετικές αλλαγές στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Η μεθυλίωση των υποδοχέων των γλυκοκορτικοοειδών αυξάνεται σε άτομα με τραύμα στην αρχή της ζωής, οδηγώντας σε μειωμένη σήμανση κορτιζόλης και αυξημένη φλεγμονή. Οι σεξουαλικές ορμόνες (οιστρογόνο, τεστοστερόνη) επηρεάζουν επίσης επιγενετικά σημάδια, εξηγώντας εν μέρει τη γυναικεία υπεροχή πολλών αυτοάνοσων ασθενειών. Το οιστρογόνο μπορεί να μειώσει την έκφραση DNMT και να προωθήσει την υπομεθυλίωση των ανοσογόνων γονιδίων, που ενδεχομένως συμβάλλουν σε εκλάμψεις του λύκου. Η τεστοστερόνη, από την άλλη πλευρά, τείνει να έχει προστατευτικές επιδράσεις σε μερικά αυτοάνοσα μοντέλα.

Φυσική Δραστηριότητα και Ύπνος

Η τακτική άσκηση σχετίζεται με ευεργετικές επιγενετικές τροποποιήσεις, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης μεθυλίωσης των αντιφλεγμονωδών γονιδίων και της αυξημένης ακετυλίωσης ιστόνης. Η στέρηση ύπνου, από την άλλη πλευρά, μπορεί να μεταβάλει τη μεθυλίωση του DNA σε ανοσολογικές οδούς και να ανυψώσει τους φλεγμονώδεις δείκτες.Η διαταραχή του ρυθμού του κυκλαδικού επηρεάζει επίσης τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού μέσω επιγενετικών μηχανισμών.

Επιγενετικοί βιοδείκτες στη Διάγνωση και Πρόγνωση

Στην SLE, η υπομεθυλίωση των γονιδίων που ρυθμίζονται από την ιντερφερόνη στα αιμοσφαίρια μπορεί να διακρίνει τους ασθενείς από τους υγιείς ελέγχους και να συσχετίσει με τη δραστηριότητα της νόσου. Στη RA, τα μοτίβα μεθυλίωσης στα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος μπορούν να προβλέψουν ακτινολογική εξέλιξη και ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη. Για την T1D, οι αλλαγές μεθυλίωσης στα INS γονίδιο εμφανίζονται χρόνια πριν την κλινική έναρξη, προσφέροντας ένα παράθυρο για την πρόληψη. Τα επιγενετικά ρολόγια ⁇ με βάση τις αλλαγές της μεθυλίωσης που σχετίζονται με την ηλικία ⁇ μπορούν επίσης να υποδηλώνουν βιολογική γήρανση και τη φλεγμονή επιβάρυνση σε αυτοάνοσους ασθενείς. Ωστόσο, οι τυποποιημένες δοκιμασίες, που αντιστοιχούν στην ετερογένεια τύπου κυττάρων, και την επικύρωση σε όλους τους πληθυσμούς παραμένουν προκλήσεις πριν από την κλινική εφαρμογή.

Επιπτώσεις στη Θεραπεία και Πρόληψη

Αρκετές κατηγορίες φαρμάκων είναι σε ανάπτυξη ή έχουν ήδη εγκριθεί για άλλες ενδείξεις, και συνεχιζόμενες δοκιμές διερευνούν την επανάθεση τους για αυτοάνοσες ασθένειες.

Επιγενετικά Φάρμακα

[LET:] Οι μελέτες για την ασφάλεια των μεθυλτρανσφεράσης (DNA methyltransferase rehibitors - DNMti)[[FLT: 1], όπως η 5 ⁇ αζκυτιδίνη και η δεσιταβίνη χρησιμοποιούνται σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και έχουν δείξει υποσχέσεις σε μοντέλα λύκου με αντιστροφή της υπομεθυλίωσης των T ⁇ κυττάρων. Ωστόσο, οι παγκόσμιες επιδράσεις τους προκαλούν ανησυχίες σχετικά με την τοξικότητα εκτός στόχου. Περισσότεροι εκλεκτικοί αναστολείς που στοχεύουν σε συγκεκριμένες ισομορφές DNMT ή την παράδοση μέσω νανοσωματιδίων μπορεί να βελτιώσουν την ασφάλεια. [[FLT: 2] Οι αναστολείς της αποακετυλάσης των λιθίων (HDACi)[FLT: 3] όπως η vorinostat, η romidepsin και η εντερινοστάτη εγκρίνονται για ορισμένους καρκίνους. Σε αυτοάνοσες ρυθμίσεις, μπορούν να καταστεί η προφλεγμένη παραγωγή κυτοκινίων και να ενισχύσουν τη ρυθμιστική λειτουργία των T ⁇ κυττάρων. Για παράδειγμα, η HDACi μειώνει τη σοβαρότητα στα μοντέλα RA μέσω της μείωσης των TF ⁇ a [LTra και IT4][L

Μη κωδικοποιημένα RNA Θεραπευτικά

Σε αυτόνομη, αποκατάσταση των επιπέδων του miR ⁇ 146a (ένας αρνητικός ρυθμιστής της ιντερφερόνης) ή μπλοκάρισμα του miR ⁇ 155 (προφλεγμονώδη) θα μπορούσε να επανισορροπήσει τις ανοσολογικές αποκρίσεις. LncRNAs επίσης αναδύονται ως στόχοι? για παράδειγμα, IncRNA [[FLT: 0]GAS5[[FLT: 1]] διαμορφώνει γλυκοκορτικοειδή υποδοχέα σηματοδότηση και είναι δυσρυθμισμένη σε SLE. Οι προκλήσεις περιλαμβάνουν την παράδοση, σταθερότητα, και την ιστοειδικότητα, αλλά νανοκαριέρες, νανοσωματίδια λιπιδίων, και χημικές τροποποιήσεις βελτιώνουν τις προοπτικές. Μια φάση 2 δοκιμή ενός αναστολέα miR ⁇ 155 σε λύκο αναμένεται να αναφέρει αποτελέσματα σύντομα.

Εξατομικευμένη Ιατρική και Βιοδείκτες

Τα πρότυπα μεθυλίωσης στα κύτταρα του αίματος μπορεί να χρησιμεύσουν ως πρώιμοι διαγνωστικοί δείκτες και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της δραστηριότητας της νόσου. Για παράδειγμα, η κατάσταση μεθυλίωσης στο ] IFN] locus θα μπορούσε να καθοδηγήσει τη χρήση των αναστολέων της ιντερφερόνης τύπου Ι όπως anifrolumab στον SLE. Συνδυάζοντας τα γενετικά, επιγενετικά και περιβαλλοντικά δεδομένα επιτρέπει μια πραγματικά εξατομικευμένη προσέγγιση. Οι μελέτες σύνδεσης σε επίπεδο Epigenome (EWAS) προσδιορίζουν νέους στόχους και βιοδείκτες φαρμάκων, οι οποίοι πιθανότατα θα αποτελέσουν μέρος της κλινικής λήψης αποφάσεων κατά την προσεχή δεκαετία.

Παρεμβάσεις στυλ ζωής

Η διατροφή, η άσκηση, η μείωση του στρες και η διακοπή του καπνίσματος μπορούν να επηρεάσουν την επιγονιδιαιμία. Η εφαρμογή αυτών των αλλαγών νωρίς σε άτομα υψηλού κινδύνου μπορεί να καθυστερήσει ή να αποτρέψει την εμφάνιση της νόσου. Συμπληρώματα διατροφής με επιγενετικές επιδράσεις (π.χ. φολικό, βιταμίνη D, ωμέγα-3s) ελέγχονται σε δοκιμές πρόληψης. Για παράδειγμα, η δοκιμή VITAL δοκιμάζει βιταμίνη D και ωμέγα-3s για την πρόληψη αυτοάνοσων ασθενειών. Περιβαλλοντική τροποποίηση[] (π.χ., μείωση της έκθεσης σε ρύπους, διαχείριση λοιμώξεων) μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση ενός σταθερού, υγιούς επιγενετικού τοπίου.

Επιγενετική Επεξεργασία και Μελλοντικές Οδηγίες

Η ακριβής χειραγώγηση των επιγενετικών σημάτων σε συγκεκριμένους γονιδιωματικούς τόπους έχει καταστεί δυνατή με εργαλεία όπως η επεξεργασία CRISPR ⁇ dCas9 με DNMT, ένζυμα TET ή HATs/HDACs. Αυτά τα συστήματα ]epigenome ⁇ editing επιτρέπουν στοχευμένη επαναγραφή μεθυλίωσης και ιστονών σημάτων για διόρθωση των παρεκτρεπόμενων καταστάσεων. Σε μελέτες απόδειξης της αντίληψης, το dCas9 ⁇ DNMT3A έχει χρησιμοποιηθεί για τη σιωπή των προφλεγμονωδών γονιδίων στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Ωστόσο, οι επιδράσεις εκτός στόχου, η παράδοση σε σχετικούς τύπους κυττάρων και η μακροπρόθεσμη σταθερότητα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Μια άλλη αναδυόμενη περιοχή είναι η χρήση προκαλούμενων από ασθενείς πυκνά προκαλούμενων βλαστικών κυττάρων (iPSCs) σε μοντέλα αυτοάνοσων και επιγενετικών φαρμάκων.

Προκλήσεις και Παραμένουσες Ερωτήσεις

Παρά την αξιοσημείωτη πρόοδο, παραμένουν αρκετά εμπόδια. Η ετερογένεια των επιγενετικών αλλαγών σε κυτταρικούς τύπους και άτομα περιπλέκει την ανάπτυξη βιοδείκτη. Πολλές μελέτες βασίζονται σε μαζικούς ιστούς και όχι σε καθαρισμένους κυτταρικούς πληθυσμούς, αποκρύπτοντας τις επιδράσεις που σχετίζονται με τον τύπο των κυττάρων. Η επιγονιδιωματική μονοκυττάρων το αντιμετωπίζει, αλλά η υπολογιστική ολοκλήρωση με μεταγραφικά και πρωτεωμικά εξακολουθεί να εξελίσσεται. Οι μακροσκελείς μελέτες χρειάζονται για να διαφοροποιηθούν η αιτιώδης από τις αλληλογενετικές αλλαγές. Επιπλέον, η δυναμική φύση της επιγονιδιωματικής απαιτεί προσεκτική χρονική στιγμή μετρήσεων και παρεμβάσεων. Τα μοντέλα ζώων έχουν ανεκτίμητη, αλλά οι διαφορές ειδών στην επιγενετική ρύθμιση απαιτούν επικύρωση στα ανθρώπινα συστήματα. Οι ηθικές σκέψεις γύρω από την επιγενετική επεξεργασία, ειδικά στα γεννητικά κύτταρα, χρειάζονται επίσης προσεκτική συζήτηση. Οι προσπάθειες για την δημόσια υγεία για την ευαισθητοποίηση σχετικά με τους μεταποιήσιμους παράγοντες κινδύνου θα μπορούσαν να έχουν μια πληθυσμιακή επίπτωση στην αυτοάνοση, αλλά μεταφράζοντας τις επινοητικές ανακαλύψεις σε κλινική πρακτική απαιτούν στιβαρές, τυποποιημένες αναλύσεις και φιλικά εργαλεία.

Συμπέρασμα

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις είναι θεμελιώδεις για την ανάπτυξη και την εξέλιξη των αυτοάνοσων ασθενειών. Με τη γεφύρωση της γενετικής προδιάθεσης και των περιβαλλοντικών ενεργοποιήσεων, εξηγούν μεγάλο μέρος της μεταβλητότητας στην ευαισθησία και την πορεία της νόσου. Η μεθυλίωση του DNA, τροποποιήσεις ιστονών, και μη-κωδικοποίηση RNAs εμπλέκονται όλα στην δυσρυθμισμένη ανοσολογικές απαντήσεις που παρατηρούνται σε SLE, RA, MS, T1D, και πέρα. Η αναστρέψιμη φύση αυτών των τροποποιήσεων προσφέρει συναρπαστικές θεραπευτικές ευκαιρίες: επιγενετικά φάρμακα, miRNA ⁇ βασισμένες θεραπείες, και παρεμβάσεις τρόπου ζωής είναι ήδη διερευνηθεί σε κλινικές ρυθμίσεις.Συνεχισμένη έρευνα για ακριβείς μηχανισμούς, βελτιωμένους βιοδείκτες, και ασφαλή, στοχευμένα εργαλεία επιγονιδιοποίησης θα μεταμορφώσουν πιθανώς τη διαχείριση των αυτοάνοσων ασθενειών. Για τους ασθενείς, αυτό σημαίνει ελπίδα για πιο αποτελεσματικές θεραπείες και, τελικά, εξατομικευμένες στρατηγικές πρόληψης που αντιμετωπίζουν τις ριζικές αιτίες της ανοσορύθμισης.

Περαιτέρω ανάγνωση