Table of Contents

Το παγκόσμιο βάρος της παχυσαρκίας και διαβήτη τύπου 2

Η παχυσαρκία έχει φτάσει σε πανδημικές αναλογίες παγκοσμίως, επιβάλλοντας ένα τεράστιο οικονομικό και κλινικό βάρος. Σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, η παγκόσμια παχυσαρκία έχει σχεδόν τριπλασιαστεί από το 1975, με πάνω από 650 εκατομμύρια ενήλικες να ταξινομούνται ως παχύσαρκοι το 2016. Αυτή η επιδημία συσχετίζεται στενά με την αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (T2DM). Η CDC[ αναφέρει ότι περισσότερα από 37 εκατομμύρια Αμερικανοί έχουν διαβήτη, με 90 ⁇ 95% να είναι τύπου 2. Ο οικονομικός διοδίων υπερβαίνει τα 327 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως σε άμεσο ιατρικό κόστος και έχασε την παραγωγικότητα. Ενώ η σχέση μεταξύ υπερβολικής αποτελεσματικότητας και υπεργλυκαιμίας είναι γνωστή εδώ και αιώνες, η μηχανιστική σύνδεση αποδόθηκε αποκλειστικά στις μεταβολικές συνέπειες της συσσώρευσης λίπους.

Δυσλειτουργία λιπαρού ιστού: Η φλεγμονώδης μηχανή

Σήμερα αναγνωρίζεται ως ένα ιδιαίτερα ενεργό ενδοκρινικό όργανο που εκκρίνει ένα ευρύ φάσμα βιοενεργών μορίων που ονομάζονται συλλογικά adipokines. Στην παχυσαρκία, τα αδιποκύτταρα υφίστανται υπερτροφία (αυξημένο μέγεθος κυττάρων) και υπερπλασία (αυξημένος αριθμός κυττάρων). Καθώς τα λιποκύτταρα επεκτείνονται πέρα από τη φυσιολογική τους ικανότητα, βιώνουν υποξία, μηχανικό στρες και ενδοπλασμικό στρες δικτυώματος. Αυτές οι πιέσεις πυροδοτούν την απελευθέρωση των χημειοτακτικών σημάτων, ιδιαίτερα των χημειο-ελκτικών πρωτεϊνών-1 (MCP-1), που προσλαμβάνουν κύτταρα του ανοσοποιητικού, κυρίως μακροφάγα, στον λιπώδη ιστό. Η διείσδυση δημιουργεί ένα τοπικό φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον που διαρρέει στη συστηματική κυκλοφορία.

Μακροφάγος Πολωτισμός και ο Αντιποκίνης Milieu

Σε άπαχους ανθρώπους, τα μακροφάγα των λιπωδών ιστών (ATMs) εμφανίζουν κυρίως Μ2 (αντιφλεγμονώδη, εναλλακτικά ενεργοποιημένα) φαινότυπο, εκκρίνοντας κυτοκίνες όπως η ιντερλευκίνη-10 (IL-10) και διατηρώντας ομοιόσταση των ιστών μέσω της αναδιαμόρφωσης της πεύκης και των ιστών. Στην παχυσαρκία, εμφανίζεται ένας φαινοτυπικός διακόπτης προς τα Μ1 (προφλεγμονώδη, κλασικά ενεργοποιημένα) μακροφάγα. Αυτά τα Μ1 κύτταρα παράγουν υψηλά επίπεδα ΤΝF- α, IL-6 και αντίσταση. Ο αριθμός των ΑΤΜ μπορεί να αυξηθεί από 10% σε πάνω από 50% των ολικών κυττάρων του ιστού σε σοβαρή παχυσαρκία.

Μοριακοί Μηχανισμοί της Προκαλούμενης από Φλεγμονή Αντοχή στην Ινσουλίνη

Οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές που απελευθερώνονται από δυσλειτουργικούς λιπώδη ιστό ενεργοποιούν πολλαπλές οδούς ενδοκυτταρικής σήμανσης που επηρεάζουν άμεσα τη δράση της ινσουλίνης. Οι πιο εξέχοντες περιλαμβάνουν πρωτεΐνες υποδοχέα σερίνης/ θοριονίνης, όπως η κινάση IkB (IKK) και η c- Jun N- terminal kinase (JNK). Αυτές οι κινάσες φωσφορυλικής ινσουλίνης υποστρώματος υποδοχέα (IRS) πρωτεϊνών σε υπολείμματα σερίνης, που αναστέλλει την ικανότητά τους να συμμετέχουν με τον υποδοχέα της ινσουλίνης και να πολλαπλασιάζουν κατάντη φωσφατιδυλινοσιτόλη 3- κινάση (PI3K)/Akt σηματοδότηση. Αυτή η φωσφορυλίωση σερίνης δημιουργεί ένα στέριο εμπόδιο που εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της τυροσίνης της IRS, το κρίσιμο βήμα για φυσιολογική μεταγωγή του σήματος.

Σήμα TNF-α και IL-6

Η TNF- α ήταν μεταξύ των πρώτων κυτοκινών που συνδέονται άμεσα με την αντοχή στην ινσουλίνη που προκαλείται από την παχυσαρκία. Ενεργοποιεί τόσο τις οδούς ΙΚΚ/ NF- κΒ όσο και JNK μέσω του υποδοχέα TNFR1. Στους μυς και το ήπαρ, το TNF- α μειώνει την έκφραση του μεταφορέα γλυκόζης τύπου 4 (GLUT4), περιορίζει την πρόσληψη γλυκόζης και προάγει τη λιπόλυση στα αδιποκύτταρα, αυξάνει την κυκλοφορία FFAs που μειώνει περαιτέρω την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Το IL-6 έχει πιο σύνθετες, εξαρτώμενες από το περιβάλλον επιδράσεις: ενώ η οξεία απελευθέρωση IL-6 από τον προσβαλλόμενο μυ κατά τη διάρκεια της άσκησης μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της ενεργοποίησης APMPK, χρόνιας αύξησης της IL-6 από τον λιπώδη ιστό προάγει την αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνοντας την ηπατική γλυκονεογένεση μέσω της STAT3 σηματοδοτώντας και ενεργοποιώντας καταστέλλοντας καταστέλλοντας τους αγωγούς της κυτταροκίνης (SOCS) πρωτεΐνες που παρεμβάλλονται με τον υποδοχέα ινσουλίνης στο επίπεδο IRS-1 και του υποδοχέα ινσουλίνης.

Οι NF-κB και JNK Pathways

Ο πυρηνικός παράγοντας kappa-light-chain-enhancer ενεργοποιημένων κυττάρων Β (NF-κB) είναι ένας κύριος μεταγραφικός παράγοντας για φλεγμονώδη γονίδια. Σε παχύσαρκο λιπώδη ιστό, η NF-κB είναι συστατικά ενεργός, οδηγώντας την παραγωγή TNF-α, IL-6 και MCP-1. Η MCP-1 προσλαμβάνει περαιτέρω μακροφάγα, δημιουργώντας έναν θετικό βρόχο ανατροφοδότησης που συντηρεί τη φλεγμονή. Η JNK, ενεργοποιημένη από φλεγμονώδεις κυτοκινές και FFAs, προωθεί επίσης την αντίσταση στην ινσουλίνη με φωσφορυλιωμένη IRS-1 σε σερίνη 307 (σε τρωκτικά) ή το ισοδύναμο ανθρώπινο υπόλειμμα, μια τροποποίηση που εμποδίζει την ένδειξη ινσουλίνης. Μελέγονται σε ποντίκια νοκάουτ χωρίς JNK1 σε απόθεση και το ήπαρ παρουσιάζουν σημαντική προστασία από την παραγόμενη από ινσουλίνη που προκαλεί η ινσουλίνη, επιβεβαιώνοντας τη σημασία των οδών.

NLRP3 Φλεγμασώδες και IL-1β

Ένας άλλος βασικός παράγοντας είναι το φλεγματώδες NLRP3, ένα πολυπρωτεϊνικό σύμπλεγμα που δρα ως αισθητήρας μεταβολικού κινδύνου. Το NLRP3 ενεργοποιείται από σήματα που είναι συνήθως αυξημένα στην παχυσαρκία: τα κεραμίδια, τα κορεσμένα λιπαρά οξέα (π.χ. παλμιτική), τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και το ουρικό οξύ. Με την ενεργοποίηση, το NLRP3 προσλαμβάνει ASC και προκασπάση-1, οδηγώντας σε διάσπαση της προ- κασπάσης-1 στην ενεργό κασπάση-1. Το Caspase-1 στη συνέχεια επεξεργάζεται pro-IL-1β και pro-IL-18 στις ώριμες, προ- φλεγμονώδεις μορφές τους. Το IL-1β είναι ισχυρός παράγοντας στη βλάβη των β- κυττάρων (μέσω της απόπτωσης και της μειωμένης έκκρισης ινσουλίνης) και επιδεινώνει άμεσα την αντίσταση στην ινσουλίνη σε περιφερικούς ιστούς ενεργοποιώντας τη DF- κΒ. Γενετική διαγραφή του NLR3 ή φαρμακολογική αναστολή με μικρά μόρια (π.χ. MCC950) έχει δείξει σημαντικές βελτιώσεις στα μοντέλα της γλυκόζης και του διαβήτης σε μοντέλα παχυσαρκίας και του διαβήτη.

Φλεγμονή που προκαλείται από τα λιπίδια: Ceramides και TLR4

Τα κορεσμένα λιπαρά οξέα όχι μόνο ενεργοποιούν το φλεγμονώδες NLRP3, αλλά και συμμετέχουν άμεσα στον υποδοχέα 4 (TLR4) που μοιάζει με διόδια. Η λήψη σημάτων TLR4 μέσω MyD88 και TRIF οδηγεί στην ενεργοποίηση NF- kB και JNK. Τα ceramides, τα οποία συσσωρεύονται σε λιπιδωμένους ιστούς παχύσαρκων ατόμων, δρουν ως δεύτεροι αγγελιοφόροι που αναστέλλουν τη σηματοδότηση του Akt και προωθούν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ενισχύοντας περαιτέρω τους ROS και τη φλεγμονή. Αυτή η φλεγμονώδης οδός που προκαλείται από τα λιπίδια παρέχει μια άμεση μοριακή γέφυρα μεταξύ της υπερβολικής θρεπτικής και μειωμένης δράσης στην ινσουλίνη.

Φλεγμονή σε Περιφερικούς ιστούς στόχους ινσουλίνης

Η φλεγμονώδης επίθεση δεν παραμένει περιορισμένη σε λιπώδη ιστό. Εκτείνεται σε σκελετικούς μυς, ήπαρ, και το παγκρεατικό νησίδες, το καθένα με διακριτές συνέπειες που προωθούν συλλογικά συστημική υπεργλυκαιμία.

Μυς του σκελετού

Στην παχυσαρκία, τα ενδομυοκυτταρική λιπίδια (διακυλυκερόλες, κεραμίδες) συσσωρεύονται και τα μακροφάγα διεισδύουν στο μεσοστίνιο των μυών. Το τοπικό TNF- α μειώνει την πρόσληψη γλυκόζης από την υπορυθμιζόμενη με GLUT4 μετατόπιση στη μεμβράνη του πλάσματος και μειώνει την έκφραση γονιδίων GLUT4. Επιπλέον, η IL-6 και η αντίσταση επάγουν την έκφραση SOCS3, η οποία εμποδίζει την ενεργοποίηση των υποδοχέων της ινσουλίνης δεσμεύοντας την κυτταροπλασμική περιοχή του υποδοχέα. Το καθαρό αποτέλεσμα είναι μειωμένη σύνθεση γλυκογόνου και οξείδωση της γλυκόζης, συμβάλλοντας άμεσα στην υπεργλυκαιμία. Η αντοχή των μυών στην ινσουλίνη είναι συχνά το συντομότερο ανιχνεύσιμο ελάττωμα στην εξέλιξη προς T2DM.

Ήπαρ

Στο ήπαρ, η αντίσταση στην ινσουλίνη εκδηλώνεται ως αυξημένη γλυκονεογένεση και συσσώρευση λιπιδίων (ηπατική στεάτωση). Οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, ιδιαίτερα τα TNF- α και IL- 6, ενεργοποιούν την ΙΚΒ/ NF- κΒ, η οποία καταστέλλει την ικανότητα της ινσουλίνης να αναστέλλει τα γλυκονεογενή ένζυμα όπως η γλυκόζη-6- φωσφατάση και η φωσφοενόλη-πυρουβική καρboxykinase (PEPCK). Αυτό οδηγεί σε υπερβολική ηπατική παραγωγή γλυκόζης, ένα χαρακτηριστικό της νηστείας της υπεργλυκαιμίας στο T2DM. Επιπλέον, τα κύτταρα Kupffer (μακροφάγα που κατοικούν στον κόσμο του ήπατος) ενεργοποιούνται στην παχυσαρκία, απελευθερώνοντας κυτοκινίνες που προάγουν ηπατική φλεγμονή, ίνωση και μη-αλκοολική λιπαρή ηπατική νόσο (NAFLD).

Παγκρεατικά νησάκια

Η μακροχρόνια έκθεση σε IL- 1b και TNF- α προκαλεί β- κυτταρική απόπτωση, μειώνει την έκφραση των γονιδίων της ινσουλίνης και μειώνει την εκκριτική ικανότητα. Τα ίδια τα νησάκια μπορούν να προσλάβουν ανοσοσφαίρια (μακροφάγα, Τ κύτταρα) μέσω της απελευθέρωσης χημειοκινών, σχηματίζοντας λεμφοειδείς δομές που σχετίζονται με το νησάκι και μοιάζουν με αυτές που παρατηρούνται στο διαβήτη τύπου 1, αλλά με ένα διακριτό προφίλ κυτοκίνης. Αυτή η παγκρεατική φλεγμονή συμβάλλει σημαντικά στη μετάβαση από την αντίσταση στην ινσουλίνη στον υπερβάλλοντα διαβήτη, καθώς η β-κυτταρική μάζα και η λειτουργία μειώνονται με την πάροδο του χρόνου.

Στρατηγικές για την καταπολέμηση της φλεγμονής σε Παχυσαρκίας - που σχετίζονται με διαβήτη

Δεδομένης της κεντρικής σημασίας της φλεγμονής, στοχεύοντας προσφέρει μια ορθολογική θεραπευτική προσέγγιση. Οι παρεμβάσεις κυμαίνονται από αλλαγές του τρόπου ζωής μέχρι φαρμακολογικούς παράγοντες που εμποδίζουν ειδικά φλεγμονώδεις μεσολαβητές.

Φαρμακολογικοί αντιφλεγμονώδεις παράγοντες

Αρκετά φάρμακα που αναπτύχθηκαν αρχικά για άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις έχουν ελεγχθεί για την πρόληψη και θεραπεία του διαβήτη, με ποικίλη επιτυχία.

  • Salsalate: Ένα μη ακετυλοποιημένο σαλικυλικό που αναστέλλει το ΙΚΒ/ NF- κΒ. Κλινικές δοκιμές όπως η Στοχευόμενη Φλεγμονή Χρησιμοποιώντας Salsalate (TINSAL) μελέτη έχουν δείξει μέτριες αλλά σταθερές μειώσεις της HbA1c (κατά 0, 3 ⁇ 0, 5%) και της γλυκόζης νηστείας σε ασθενείς με T2DM, μαζί με με μειωμένα επίπεδα CRP και ουρικού οξέος που κυκλοφορούν.
  • Οι αντι- TNF βιολογικοί παράγοντες[[FLT: 1]]: Infliximab, adalimumab, και etanercept, ευρέως χρησιμοποιούμενοι για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωρίαση, έχουν παράγει ανάμεικτα αποτελέσματα σε μεταβολικά αποτελέσματα. Μερικές μικρές μελέτες δείχνουν βελτιωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη, αλλά μετα- αναλύσεις αποκαλύπτουν καμία σημαντική επίδραση στην HbA1c, και οι ανησυχίες σχετικά με τον αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης περιορίζουν τη χρήση τους μόνο για διαβήτη.
  • ανταγωνιστές των υποδοχέων του IL- 1: Anakinra, ένας ανασυνδυασμένος ανταγωνιστής των υποδοχέων του IL- 1, βελτιωμένη λειτουργία των β- κυττάρων (αξιολογείται από τα επίπεδα των C- πεπτιδίων) και μειωμένοι δείκτες συστηματικής φλεγμονής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 πρόσφατου ⁇ ενεστώτα σε μια ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο δοκιμή.
  • Canakinumab: Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει IL- 1β. Η μελέτη CANTOS - ορόσημο (Canakinumab Anti ⁇ phλεγμονώδης Θρόμβωση Αποδεικνύει Μελέτη), η οποία περιλαμβάνει πάνω από 10.000 ασθενείς με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου και υψηλή ευαισθησία CRP ≥2 mg/L, απέδειξε ότι το canakinumab μείωσε σημαντικά τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

Διαιτητικές Παρεμβάσεις

Η μεσογειακή διατροφή , πλούσια σε ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (από ψάρια και ελαιόλαδο), πολυφαινόλες (μέρα, κόκκινο κρασί, έξτρα παρθένο ελαιόλαδο) και φυτικές ίνες, έχει αποδειχθεί σε τυχαιοποιημένες δοκιμές για τη μείωση των CRP, IL ⁇ 6, και άλλων φλεγμονωδών δεικτών. Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, ιδιαίτερα εικοσαπενταενοϊκό οξύ (EPA) και δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA), είναι πρόδρομες για εξειδικευμένους μεσολαβητές υπέρ της λύσης (SPMs) όπως οι διαλυτές και οι προστατευτικές ουσίες που επιλύουν ενεργά τη φλεγμονή και όχι απλώς να την εμποδίζουν.

Φυσική Δραστηριότητα

Η οξεία άσκηση προκαλεί παροδική αύξηση του IL ⁇ 6 από τους συμβατικούς μυς (μυοκίνη), η οποία παραδόξως διεγείρει αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως IL ⁇ 10 και IL ⁇ 1ra ενώ αναστέλλει την παραγωγή TNF ⁇ a. Με την πάροδο του χρόνου, η συνεπής φυσική δραστηριότητα μειώνει τον αριθμό των λιπωδών μακροφάγων ιστών και τις μετατοπίζει προς έναν φαινότυπο Μ2. Η άσκηση ενισχύει επίσης την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της ενεργοποίησης του AMPC και της μετατοπίσεως GLUT4, ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους. Ο συνδυασμός της εκπαίδευσης στην αεροβική και αντίσταση φαίνεται πιο αποτελεσματικός για τη μείωση της σπλαχνικής ατοπίας και των φλεγμονωδών δεικτών.

Βαριατρική Χειρουργική

Για άτομα με σοβαρή παχυσαρκία (BMI ≥40 ή ≥35 με συντροφικότητα), η βαριατρική χειρουργική προκαλεί δραματικές και συνεχείς βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο, που συχνά οδηγούν σε ύφεση του διαβήτη. Αξιοσημείωτα, η βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη συμβαίνει μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, πολύ πριν από σημαντική απώλεια βάρους. Αυτή η πρώιμη επίδραση αποδίδεται σε μια ταχεία μείωση της συστηματικής φλεγμονής λόγω θερμικού περιορισμού, μεταβολή της έκκρισης της ορμόνης του εντέρου (αυξημένη GLP ⁇ 1, PYY), και αλλαγές στο μικροβιακό του εντέρου. Μετά ⁇ χειρουργική, φλεγμονώδεις δείκτες όπως CRP, TNF ⁇ a, και IL ⁇ 6 μείωση κατά 50 ⁇ 80% εντός ενός μηνός, και το περιεχόμενο της μακροφάγας του λιπώδους ιστού μειώνεται σημαντικά. Τα μεταβολικά οφέλη της βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης υπογραμμίζουν την αναστρεψιμότητα της φλεγμονής ⁇ ηγμένη αντίσταση στην ινσουλίνη.

Παράγοντες τρόπου ζωής: Ύπνος και άγχος

Τα αναδυόμενα στοιχεία εμπλέκουν τη στέρηση ύπνου και το χρόνιο ψυχολογικό στρες ως επιπλέον οδηγούς συστηματικής φλεγμονής που ενώνουν τον κίνδυνο του διαβήτη που σχετίζεται με την παχυσαρκία. Ο περιορισμός του ύπνου ανυψώνει τα επίπεδα CRP και IL ⁇ 6 και μειώνει την ευαισθησία της ινσουλίνης, εν μέρει μέσω της αυξημένης συμπαθητικής δραστηριότητας του νευρικού συστήματος και της κορτιζόλης. Τα προγράμματα μείωσης του στρες που βασίζονται στην επιδεξιότητα έχουν δείξει μέτρια μείωση των φλεγμονωδών δεικτών, αν και λείπουν μεγάλες μελέτες στον διαβήτη.

Ο Ρόλος του Μικροβιομετρήματος και της Ενδοτοξαιμίας

Το μικροβιακό έντερο έχει αναδειχθεί ως κρίσιμος διαμορφωτής της συστηματικής φλεγμονής στην παχυσαρκία. Μια υψηλή ⁇ λιπώδης, υψηλή ⁇ δίαιτα προκαλεί δυσβίωση ⁇ ανισορροπία στη σύνθεση των βακτηρίων του εντέρου που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ποικιλομορφία και υψηλότερη αναλογία των Firmicutes προς τα Bacteroidetes. Αυτή η δυσβίωση θέτει σε κίνδυνο την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού, επιτρέποντας στους λιποπολυσακχαρίτες (LPS) από Gram ⁇ αρνητικά βακτήρια να μεταπηδήσουν στην κυκλοφορία της πύλης ⁇ ένα φαινόμενο που ονομάζεται μεταβολική ενδοτοξαιμία.

Μελλοντικές οδηγίες και αναπάντητες ερωτήσεις

Η piροϊόντα piροϊόντων piου piροέρχονται αpiό τα piροϊόντα piου piροέρχονται αpiό τα piροϊόντα piροϊόντα piου piροβλέpiονται αpiό τα piροϊόντα piροϊόντα piου piροέρχονται αpiό τα piροϊόντα, piορεί να piροβλέpiει την piαχυσαρκία χωρίς μεταβολικό σύνδρομο, piορεί να piρολαμβάνει την αpiοτέλεσμα της αpiοζηίωση τη βήτα-κυτταρική μάζα.

Οι παράγοντες αυτοί μπορούν να δώσουν συνεργιστικά οφέλη. Για παράδειγμα, η μετφορμίνη ασκεί ήδη αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις μέσω του AMPK ενεργοποίηση και αναστολή του mitochrondrial ROS, και η αναστολή των νέων ROS, όπως οι νέοι παράγοντες που παρουσιάζουν μείωση του κινδύνου για τους αναστολείς του AST1.

Συμπέρασμα

Η φλεγμονώδης αυτή κατάσταση μειώνει το σήμα της ινσουλίνης στους μυς, το ήπαρ και το λίπος μέσω της φωσφορίωσης των πρωτεϊνών IRS, NF ⁇ kB και JNK ενεργοποίησης και NLRP3 inflammasome ⁇ leding IL ⁇ 1β παραγωγή, ενώ επίσης προωθεί τη β-κυτταρική αποβολή και δυσλειτουργία. Οι βασικοί μοριακοί παράγοντες περιλαμβάνουν TNF ⁇ a, IL ⁇ 6, αντίσταση και τους κύριους μεταγραφικούς παράγοντες NF ⁇ kB και AP ⁇ 1. Ευτυχώς, υπάρχουν πολλαπλές θεραπευτικές οδούς ⁇ από τροποποιήσεις του τρόπου ζωής που μειώνουν το ευαίσθητο στρες ιστολογικές τάσεις σε βιολογικούς παράγοντες που εξουδετερώνουν άμεσα τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες.