Table of Contents

Τι Είναι ο Μικροχιμερισμός;

Ο μικροχιμερισμός περιγράφει την επιμονή ενός μικρού πληθυσμού γενετικά διακριτών κυττάρων μέσα σε ένα άτομο. Ο όρος προέρχεται από τη μυθολογική Χίμαιρα ⁇ ένα πλάσμα που αποτελείται από μέρη από διαφορετικά ζώα ⁇ γιατί η κατάσταση κυριολεκτικά σημαίνει ότι ένα σώμα κρύβει κύτταρα από μια άλλη γενετικά διακριτή οντότητα. Το φαινόμενο αυτό είναι πολύ πιο συνηθισμένο από ό, τι παραδοσιακά εκτιμάται και συμβαίνει μέσω φυσικών διαδικασιών καθώς και ιατρικών επεμβάσεων.

Η πιο γνωστή φυσική πηγή είναι η εγκυμοσύνη. Κατά τη διάρκεια της κύησης, μια αμφίδρομη ανταλλαγή κυττάρων συμβαίνει μεταξύ μητέρας και εμβρύου. Τα κύτταρα του εμβρύου μπορούν να μεταναστεύσουν στην κυκλοφορία της μητέρας και τους ιστούς, επιμένουν για δεκαετίες μετά τον τοκετό. Εν τω μεταξύ, τα μητρικά κύτταρα διασχίζουν επίσης τον πλακούντα και υπομένουν στους απογόνους. Αυτά τα χιμαιρικά κύτταρα δεν είναι παθητικοί επιβάτες. Μπορούν να διαφοροποιηθούν σε διάφορους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ανοσιωτικών κυττάρων, των βλαστικών κυττάρων και των επιθηλιακών κυττάρων, ενσωματώνοντας σε όργανα όπως το ήπαρ, την καρδιά και τον εγκέφαλο. Αυτός ο μικροχιμερισμός πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στην ανοχή μητέρας-φετιαίου, αλλά έχει επίσης μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην υγεία, επηρεάζοντας την ευαισθησία σε αυτοάνοσες ασθένειες, καρκίνο, και επισκευή ιστών.

Πέρα από την εγκυμοσύνη, μικροχιμερισμός προκύπτει από μεταγγίσεις αίματος, μεταμόσχευση μυελού των οστών, και στερεά μεταμόσχευση οργάνων. Σε ρυθμίσεις μεταμόσχευσης, κύτταρα δότη αποτελούν ιατρογόνο χιμαιρικό πληθυσμό. Ο βαθμός μπορεί να κυμαίνεται από εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα ανιχνεύσιμα μόνο με ευαίσθητες μοριακές τεχνικές, όπως η ψηφιακή PCR έως πλήρη χιμερισμό που παρατηρείται σε επιτυχείς μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών. Η επιμονή και η λειτουργική επίδραση εξαρτάται από το μεταμοσχευμένο όργανο, το βαθμό της HLA αντιστοίχισης, το ανοσοκατασταλτικό σχήμα, και το ιστορικό του λήπτη του ανοσοποιητικού.

Ιστορικό πλαίσιο: Παρατήρηση Starzl

Η σημειολογική αντίληψη που συνδέει τον μικροχιμερισμό με την ανοχή στη μεταμόσχευση προήλθε από τον Thomas Starzl και συναδέλφους στις αρχές της δεκαετίας του 1990. Μελετώντας τους μακροχρόνιους επιζώντες των μεταμοσχεύσεων ήπατος και νεφρών, παρατήρησαν ότι πολλοί είχαν μικρό αριθμό δότη κυττάρων στο αίμα και στους ιστούς. Αξιοσημείωτα, οι ασθενείς αυτοί συχνά παρουσίαζαν λειτουργική ανοχή ⁇ αποδεκτή λειτουργία μοσχεύματος χωρίς συνεχή ανοσοκαταστολή.

Πριν από αυτό, η ανοσολογία μεταμόσχευσης κυριαρχήθηκε από την έννοια ότι όλος ο ξένος ιστός αναπόφευκτα ενεργοποιεί μια ισχυρή αντίδραση απόρριψης εκτός αν ανοσοκατασταλτικά. Η παρουσία των κυττάρων δότη μέσα στον παραλήπτη συχνά ερμηνεύτηκε ως παραβίαση των ορίων του ανοσοποιητικού. Το έργο του Starzl έδειξε ότι αυτά τα κύτταρα θα μπορούσαν να γίνουν ανεκτά ή ακόμη και ευεργετικά.

Μηχανισμοί Ανοχής Επαγωγής

Πώς τα μικροχιμερικά κύτταρα δότη προωθούν την αποδοχή; Αρκετοί διασυνδεδεμένοι μηχανισμοί έχουν εντοπιστεί.

Κεντρική Διαγραφή και Ανεργία

Τα δότη κύτταρα που μεταναστεύουν στον θύμο ή τα δευτερεύοντα λεμφοειδή όργανα μπορούν να παρουσιάσουν αντιγόνο δότη στην ανάπτυξη των Τ κυττάρων. Αυτή η χρόνια, χαμηλής στάθμης έκθεση σε ένα μη φλεγμονώδες πλαίσιο μπορεί να οδηγήσει στη διαγραφή των Τ κυττάρων αντιδρώντα δότη (κλωνική διαγραφή) ή να τα καταστήσει μη ανταποδοτικά (ανεργία). Η διαδικασία μιμείται την κεντρική ανοχή, όπου τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα αποβάλλονται. Σε ορισμένους αποδέκτες μεταμόσχευσης, ο θύμος παραμένει ενεργός και μπορεί να εκπαιδεύσει τα νέα Τ κύτταρα να δέχονται αντιγόνα δότη ως εαυτό.

Ρυθμιστική επέκταση T κυττάρων

Τα μικροχιμερικά κύτταρα μπορούν να επεκτείνουν και να διατηρήσουν ρυθμιστικά T κύτταρα (Tregs) ειδικά για αντιγόνα δότη. Μελέτες σε μοντέλα ζώων και ανθρώπινους αποδέκτες δείχνουν ότι τα Tregs εμπλουτίζονται στο αίμα και το μόσχευμα των ασθενών με μικροχιμερική. Αυτά τα Tregs καταστέλλουν τις αντιδράσεις των κυττάρων T μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από την επαφή και την απελευθέρωση ανοσοκατασταλτικών κυτοκινών όπως τα IL-10 και TGF- β. Η θετή μεταφορά τέτοιων Tregs μπορεί να προκαλέσει ανοχή σε πειραματικά μοντέλα, τονίζοντας το θεραπευτικό τους δυναμικό.

Δημιουργία ενός τολογονικού μικροπεριβάλλοντος

Τα κύτταρα δονητών, ιδιαίτερα τα δενδριτικά κύτταρα και τα κύτταρα καταστολέων που προέρχονται από μυελοειδή, μπορούν να εκκρίνουν ινδολαμίνη 2,3-διοξυγενάση (IDO) και άλλους παράγοντες που προωθούν ένα τολερογόνο μικροπεριβάλλον. Αυτό καταστέλλει την ενεργοποίηση των δενδριτικών κυττάρων, μετατοπίζει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων προς τους κανονιστικούς φαινότυπους, και μειώνει την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών.

Μικτή Χειμερισμός και Ανοσολογική Ισορροπία

Η έννοια του μικτό χιμερισμού ⁇ όπου συνυπάρχουν αιμοποιητικά κύτταρα- είναι ιδιαίτερα ισχυρή για την επαγωγή ανοχής. Στη μεταμόσχευση μυελού των οστών, η καθιέρωση μικτών χιμερισμού επιτρέπει συχνά στον παραλήπτη να δέχεται ένα μεταγενέστερο στερεό μόσχευμα οργάνων από τον ίδιο δότη χωρίς ανοσοκαταστολή. Τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα του δότη παράγουν συνεχώς νέα κύτταρα του ανοσοποιητικού που εκπαιδεύονται στον θύμο του λήπτη, οδηγώντας σε ισόβια ανοχή.

Η Σκοτεινή Πλευρά: Μικροχιμερισμός στην Απόρριψη

Ο μικροχιμερισμός δεν είναι πάντα μια καλοήθης δύναμη.

Νόσος του μοσχοκάρυδου-Βερσού-Host

Σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, τα Τ κύτταρα δότη που υπάρχουν στο μόσχευμα μπορούν να επιτεθούν στους ιστούς του λήπτη, προκαλώντας νόσο μοσχεύματος-αντίστροφα-ξενιστή (GVHD). Αυτό είναι ένα ακραίο παράδειγμα μικροχιμερισμού όπου τα χιμαιρικά κύτταρα είναι ανοσολογικά ενεργά και προκαλούν συστηματική βλάβη. Σε μεταμόσχευση στερεού οργάνου, ένα παρόμοιο αλλά σπανιότερο φαινόμενο συμβαίνει όταν τα λεμφοκύτταρα δότη διαφεύγει στην κυκλοφορία του λήπτη και ενώνουν μια επίθεση κατά των ιστών ξενιστών. Η κλινική παρουσίαση μπορεί να περιλαμβάνει δερματικό εξάνθημα, ηπατική δυσλειτουργία, και γαστρεντερικά συμπτώματα.

Χρόνια Απόρριψη

Τα ενδοθηλιακά κύτταρα που παραμένουν στο μόσχευμα είναι στόχοι για αντισώματα λήπτες και Τ κύτταρα, οδηγώντας σε αγγειοπάθεια μεταμόσχευσης ⁇ μια προοδευτική ινώδη απόφραξη των αγγειωδών αγγείων. Επιπλέον, τα κύτταρα δότη μπορεί να γίνουν επαγγελματικά αντιγονικά κύτταρα που παρουσιάζουν τα αντιγόνα που ενεργοποιούν άμεσα τα ανοσοκύτταρα λήπτες μέσω της άμεσης οδού της αλλογνωσίας. Μελέτες δείχνουν μια συσχέτιση μεταξύ των μειούμενων επιπέδων μικροχιμερισμού και της ανάπτυξης των ειδικά για τους δωρητές αντισωμάτων de novo, υποδηλώνοντας ότι η απώλεια του χιμερισμού μπορεί να σπάσει την ανοχή.

Αυτοάνοση

Ο μικροχιμερισμός που προέρχεται από την εγκυμοσύνη έχει συνδεθεί με αυτοάνοσες ασθένειες όπως το σκληρόδερμα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η θυρεοειδίτιδα. Τα χιμερικά κύτταρα μπορεί να παράγουν κυτοκίνες που διαταράσσουν την αυτοανοχή, ή μπορεί να αντιδρούν με αυτοαντιγόνα. Αυτό παρέχει μια προειδοποίηση: τα ίδια κύτταρα που προωθούν την ανοχή στη μεταμόσχευση θα μπορούσαν, σε διαφορετικό γενετικό ή περιβαλλοντικό πλαίσιο, να προκαλέσουν αυτοανοχή.

Παράγοντες που Ευδοκιμούν την Ισορροπία

Το αν ο μικροχιμερισμός οδηγεί σε αποδοχή ή απόρριψη εξαρτάται από αρκετές βασικές μεταβλητές.

  • Κυτταρικός τύπος και κατάσταση: Τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και τα ανώριμα δενδριτικά κύτταρα τείνουν να προάγουν την ανοχή, ενώ τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα και τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα είναι ανοσογόνα. Τα μεσενχυματικά βλαστικά κύτταρα είναι ισχυρά τολρογόνα και διερευνώνται ως πρόσθετα.
  • Η δόση των χιμερικών κυττάρων: Πολύ χαμηλά επίπεδα μπορεί να περάσουν απαρατήρητα, μέτρια επίπεδα επάγουν ανοχή, αλλά υψηλότερα επίπεδα μπορούν να προκαλέσουν ανοσολογική απόκριση.
  • Συμβατότητα HLA[[LFT:1]]: Η καλύτερη ταύτιση μειώνει την πιθανότητα απόρριψης, αλλά επίσης μεταβάλλει την επιμονή των χιμερικών κυττάρων. Σε μη ταιριαστές μεταμοσχεύσεις, ο μικροχιμερισμός είναι συχνά παροδικός εκτός εάν χρησιμοποιείται εντατική ανοσοκαταστολή.
  • Ανοσοκατασταλτικό σχήμα: Αναστολείς της καλσινεουρίνης (π. χ., tacrolimus) βλάπτουν την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και μπορούν να εμποδίσουν την καθιέρωση του χιμερισμού. Στρατηγικές που ελαχιστοποιούν τη χρήση των αναστολέων της καλσινεουρίνης μπορεί να επιτρέψουν καλύτερο χιμερισμό και ανοχή.
  • Αισθητική του παραλήπτη: Πριν από την έκθεση στα αντιγόνα δότη μέσω εγκυμοσύνης, μεταγγίσεων ή προηγούμενων μεταμοσχεύσεων αυξάνει την προϋπάρχουσα ανοσολογική απόκριση κατά των κυττάρων δότη, συχνά ανατρέποντας την ισορροπία προς την απόρριψη.
  • Αποδεκτές μικροβιόμετρα και ιογενείς λοιμώξεις: Το μικροβιόμεο του εντέρου ρυθμίζει τη συστηματική ανοσία. Οι λοιμώξεις ή η φλεγμονή μπορούν να σπάσουν τον καθιερωμένο χιμερισμό και την απόρριψη του πυροκροτητή.

Κλινικές Εφαρμογές: Επιδείνωση Μικροχιματισμού

Επαγωγή Συνδυασμού Χιμερισμού

Η πιο άμεση μετάφραση της έρευνας μικροχιμερισμού είναι η χρήση της έγχυσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων δότη παράλληλα με τη μεταμόσχευση στερεού οργάνου. Αυτή η στρατηγική έχει δείξει αξιοσημείωτη επιτυχία στη μεταμόσχευση νεφρού, όπου ορισμένοι ασθενείς επιτυγχάνουν πλήρη ανοχή και να διακόψουν κάθε ανοσοκαταστολή. Τα κλινικά πρωτόκολλα συνήθως χρησιμοποιούν μη-μυελοαφανιστική ρύθμιση για να επιτρέψουν τη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων δότη χωρίς την τοξικότητα της πλήρους μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Παρόμοιες προσεγγίσεις εξετάζονται στη μεταμόσχευση ήπατος, με πρώιμες ενδείξεις βελτιωμένης επιβίωσης μοσχεύματος.

Ρυθμιστική θεραπεία κυττάρων Τ

Η έγχυση ex vivo διευρυμένων Tregs που είναι ειδικά για δότες μπορεί να συνεργαστεί με μικροχιμερισμό. Αυτά Tregs καταστέλλουν τις αλλομορητικές αντιδράσεις και διατηρούνται ως μέρος του χιμαιρικού πληθυσμού. Οι κλινικές δοκιμές πρώιμης φάσης δείχνουν ασφάλεια και απόδειξη της έννοιας, επιτρέποντας σε ορισμένους παραλήπτες να μειώσουν τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα

Τα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα (MSCs) από τον δότη αξιολογούνται για την ικανότητά τους να καθιερώνουν μικροχιμερισμό και να επάγουν ανοχή. Οι MSC είναι γνωστό ότι εκκρίνουν ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες και μπορούν να διαφοροποιηθούν σε ιστούς, ενδεχομένως υποστηρικτική αποκατάσταση μοσχεύματος. Οι δοκιμές που συνδυάζουν την έγχυση MSC με μεταμόσχευση οργάνων συνεχίζονται ([[LFT:0]]]ClinicalTrials.gov[[LFT:1]]]).

Ελαχιστοποίηση Αναστολείς της Καλσινευρίνης

Πρωτόκολλα που χρησιμοποιούν εναλλακτικές επαγωγικές ουσίες όπως η belatacept (ένας αναστολέας της αξίωσης) ή ο αβερόλιμος (ένας αναστολέας mTOR) μπορεί να είναι περισσότερο ανεκτικός για την καθιέρωση μικροχιμερισμού. Αποφυγή των πρώιμων αναστολέων καλσινευρίνης επιτρέπει την προσαρμογή των αποκρίσεων των κυττάρων Τ από τα χιμαιρικά κύτταρα και όχι την παγκόσμια καταστολή.

Παρακολούθηση του μικροχιμερισμού ως βιοδείκτη

Η ψηφιακή PCR μπορεί να ανιχνεύσει ένα κύτταρο δότη σε 100.000 κύτταρα δέκτη, ενώ η αλληλουχία επόμενης γενιάς (NGS) χρησιμοποιώντας μονοπυρηνοτιτικούς πολυμορφισμούς παρέχει ακόμα μεγαλύτερη ευαισθησία και εξειδίκευση.

Η μείωση του DNA του δότη μπορεί να προηγείται της απόρριψης από εβδομάδες, επιτρέποντας προληπτική προσαρμογή της ανοσοκαταστολής. Αντίθετα, σταθερά ή αυξανόμενα επίπεδα συσχετίζονται με την επιχειρησιακή ανοχή και θα μπορούσαν να καθοδηγήσουν τον απογαλακτισμό των φαρμάκων.

Για παράδειγμα, σε μια πρόσφατη προοπτική μελέτη, μικροχιμερισμός ανιχνεύθηκε στο 40% των ληπτών μεταμόσχευσης νεφρού σε ένα έτος, και εκείνοι με ανιχνεύσιμο χιμερισμό είχε σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά απόρριψης και καλύτερη λειτουργία μοσχεύματος.

Σύνορα έρευνας

Σύνθετη Μεταμόσχευση Ιστού

Παρά το ελάχιστο HLA ταίριασμα, αυτά τα μοσχεύματα συχνά βιώνουν εκπληκτικά χαμηλά ποσοστά οξείας απόρριψης. Μικροχιμερισμός έχει παρατηρηθεί σε πολλούς αποδέκτες και πιστεύεται ότι συμβάλλει σε αυτή την ανοχή. Μελέτες εξετάζουν αν η υψηλή αγγειακή πυκνότητα και ποικίλη κυτταρική πληθυσμού σε σύνθετους ιστούς ευνο την επιμονή των χιμαιρικών κυττάρων.

Μεταμόσχευση Κυτταρικών Νησιών

Στον διαβήτη τύπου 1, τα κύτταρα των νησιών-δοτών εγχύονται στην ηπατική πυλαία φλέβα. Αυτά τα κύτταρα σχηματίζουν ένα μικροχιμερικό πληθυσμό μέσα στο παρέχυμα του ήπατος. Οι μηχανισμοί που διέπουν την επιβίωση και τη λειτουργία τους διασπώνται.

Αλληλεπιδράσεις με μικροβιακό περιβάλλον

Οι αλλαγές στη μικροβιακή σύνθεση μπορούν να μεταβάλουν την επαγωγή Treg και τις φλεγμονώδεις ανταποκρίσεις, ενδεχομένως επηρεάζουν τη σταθερότητα του μικροχιμερισμού. Πρώιμα πειράματα σε μοντέλα ποντικών δείχνουν ότι η αντιβιοτική θεραπεία διαταράσσει τον χιμερισμό και επιταχύνει την απόρριψη.

Κίνδυνος Καρκίνου

Για παράδειγμα, ο εμβρυϊκός μικροχιμερισμός μπορεί να βοηθήσει στην ανίχνευση του καρκίνου του μαστού της μητέρας σε πρώιμο στάδιο, αλλά εμφανίζεται επίσης σε ορισμένους τύπους όγκων. Σε αποδέκτες μοσχευμάτων, ο κίνδυνος του λεμφώματος που προέρχεται από δότη (μετά τη μεταμόσχευση λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή) μπορεί να επηρεαστεί από τα επίπεδα χιμερισμού. Κατανόηση αυτών των ενώσεων θα μπορούσε να καθοδηγήσει τη διαχείριση ανοσοκαταστολής.

Προκλήσεις και Αντιθέσεις

Πρώτον, η διάκριση αιτίας από τη συσχέτιση είναι δύσκολη: ο μικροχιμερισμός μπορεί να είναι δείκτης ανοχής και όχι αιτίας του. Δεύτερον, η ετερογένεια των μεθόδων ανίχνευσης περιπλέκει τη διασταυρούμενη σύγκριση των μελετών. Τρίτον, η σκόπιμη πρόκληση του χιμερισμού ενέχει κινδύνους από GVHD, αποτυχία μοσχεύματος, και μόλυνση. Τέταρτον, το φαινόμενο δεν είναι ομοιόμορφο μεταξύ των οργάνων ⁇ μεταμοσχεύσεις του ήπατος δείχνουν υψηλότερα ποσοστά χιμερισμού από τους νεφρούς, αλλά η ανοχή δεν είναι πάντα παρούσα.

Ηθικές σκέψεις προκύπτουν όταν επιχειρείται η απόσυρση της ανοσοκαταστολής με βάση την κατάσταση του χιμερισμού. Τα τρέχοντα πρωτόκολλα απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση και καθορισμένα κριτήρια απογαλακτισμού για να αποφευχθεί η κατακρήμνιση της μη αναστρέψιμης απόρριψης.

Συμπέρασμα

Ο μικροχιμερισμός ενσαρκώνει την πολυπλοκότητα της ανοσολογίας μεταμόσχευσης, λειτουργώντας τόσο ως φυσική μορφή της ανοσοδιαμόρφωσης όσο και ως δυνητικό θεραπευτικό εργαλείο. Η ικανότητα προώθησης της ανοχής μέσω επίμονων χιμερικών κυττάρων προσφέρει μια εναλλακτική λύση στη δια βίου ανοσοκαταστολή με τις συνοδές τοξικότητες του. Καθώς η έρευνα συνεχίζει να ξετυλίγει τα μηχανιστικά υποβάθρα, τα κλινικά πρωτόκολλα βελτιώνονται ώστε να επάγουν και να παρακολουθούν με ασφάλεια τον μικροχιμερισμό. Για τους ασθενείς, ο τελικός στόχος είναι ένα μέλλον όπου η μεταμόσχευση δεν είναι μια πρόταση σε δεκαετίες φαρμάκων, αλλά μια διαδικασία που επανα-αναπροσδιορίζει το ανοσοποιητικό σύστημα για να δεχτεί το μόσχευμα ως εαυτό. Το ταξίδι από μια περίεργη βιολογική παρατήρηση σε έναν πυλώνα μεταμοσχεύσεων είναι καλά προηγμένο, και ο μικροχιμερισμός βρίσκεται στο κέντρο αυτής της μεταμόρφωσης.

  • Ενισχυμένη κατανόηση των μηχανισμών μικροχιμερισμού συνεχίζει να ενημερώνει πρωτόκολλα επαγωγής ανοχής.
  • Παρακολούθηση του Biomarker των χιμαιρικών κυττάρων προσφέρει ένα παράθυρο σε πραγματικό χρόνο στην ανοσοποιητική κατάσταση του μοσχεύματος.
  • Συνδυασμένη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων και οργάνων είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για διαρκή ανοχή.
  • Ρυθμιστική θεραπεία Τ κυττάρων και MSCs συνεργάζονται με μικροχιμερισμό για να προωθήσουν την αποδοχή.
  • Προσοχή: τα ίδια χιμαιρικά κύτταρα που προωθούν την ανοχή μπορούν, υπό διαφορετικές συνθήκες, να απορριφθούν από καύσιμα ή να αυτοανησυχήσουν.

Για περαιτέρω ανάγνωση, βλέπε τη σημειολογική ανασκόπηση από την Starzl et al. ([] The Lancet, 1992), μια ολοκληρωμένη επισκόπηση του μικροχιμερισμού στη μεταμόσχευση (]NIH]), πρόσφατες κλινικές εξελίξεις στην ανοχή με βάση τον χιμερισμό (New England Journal of Medicine, 2020]), και μια ενημερωμένη ανασκόπηση των μηχανισμών (]Nature Reviews Immunology, 2019]).