Η σύνδεση μεταξύ των λοιμώξεων της πρώιμης παιδικής ηλικίας και η ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 1 έχει κινηθεί πέρα από την απλή εικασία, με ένα αυξανόμενο σώμα επιδημιολογικών και μοριακών στοιχείων που δείχνουν μια αιτιώδη σχέση. Κατανόηση αυτής της σύνδεσης δεν είναι μόνο μια ακαδημαϊκή άσκηση.

Τι Είναι ο Διαβήτης Τύπου 1;

Ο διαβήτης τύπου 1 είναι μια χρόνια αυτοάνοση κατάσταση στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού καταστρέφει επιλεκτικά τα βήτα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη και βρίσκονται στα παγκρεατικά νησάκια του Langerhans. Αυτή η καταστροφή οδηγεί σε απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης, την ορμόνη που είναι υπεύθυνη για την είσοδο της γλυκόζης στα κύτταρα για ενέργεια. Χωρίς ινσουλίνη, τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα αυξάνονται ανεξέλεγκτα, οδηγώντας σε υπεργλυκαιμία και, αν δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία, απειλητική για τη ζωή διαβητική κετοξέωση.

Η αυτοάνοση επίθεση πιστεύεται ότι προκαλείται σε γενετικά ευαίσθητα άτομα από έναν ή περισσότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες, με τις λοιμώξεις να είναι οι πιο μελετημένοι υποψήφιοι. Οι ισχυρότεροι παράγοντες γενετικού κινδύνου βρίσκονται εντός της περιοχής του αντιγόνου των ανθρώπινων λευκοκυττάρων (HLA) ⁇ ειδικά HLA-DR3, HLA-DR4, και HLA-DQ2/DQ8 ⁇ οι οποίοι εμπλέκονται στην παρουσίαση αντιγόνων στα κύτταρα Τ. Ωστόσο, η γενετική από μόνη της δεν μπορεί να εξηγήσει την ταχεία αύξηση της εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 κατά τις τελευταίες δεκαετίες, ιδιαίτερα σε αναπτυγμένα έθνη, υποδηλώνοντας ένα ισχυρό περιβαλλοντικό συστατικό.

Ο διαβήτης τύπου 1 εκδηλώνεται συνήθως στην παιδική ηλικία ή στην εφηβεία, αλλά μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν υπερβολική δίψα, συχνή ούρηση, απώλεια βάρους, κόπωση και θολή όραση. Χωρίς την αντικατάσταση ινσουλίνης, η κατάσταση είναι θανατηφόρα. Σε αντίθεση με το διαβήτη τύπου 2, ο τύπος 1 δεν μπορεί να αντιστραφεί ή να διαχειριστεί μόνο με αλλαγές στον τρόπο ζωής.

Επιδημιολογικά, η συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 έχει αυξηθεί κατά περίπου 3-5% ετησίως σε όλο τον κόσμο, με έντονη γεωγραφική διακύμανση. Οι σκανδιναβικές χώρες έχουν τα υψηλότερα ποσοστά (π.χ., Φινλανδία σε ~60 περιπτώσεις ανά 100.000 παιδιά ετησίως), ενώ οι ασιατικές χώρες έχουν πολύ χαμηλότερα ποσοστά.

Ο Ρόλος των Πρώιμων Λοιμώξεων της Παιδικής Ηλικίας

Οι πρώιμες παιδικές λοιμώξεις, ιδιαίτερα οι ιογενείς λοιμώξεις, έχουν αναδειχθεί ως κύριοι ύποπτοι για την πρόκληση αυτοάνοσης καταρράκτη που οδηγεί σε διαβήτη τύπου 1. Η υπόθεση υγιενίου υποδηλώνει ότι η μειωμένη έκθεση στα μικρόβια στην πρώιμη ζωή ⁇ λόγω της σύγχρονης υγιεινής, των αντιβιοτικών και των μικρότερων οικογενειακών μεγεθών ⁇ μπορεί να οδηγήσει σε ένα δυσρυθμιζόμενο ανοσοποιητικό σύστημα που είναι επιρρεπείς στην επίθεση αυτοαντιγόνων. Παραδόξως, η ίδια υπόθεση εμπλέκει επίσης ορισμένες λοιμώξεις ως πυροδοτήσεις και όχι ως προστάτες.

Οι μελέτες της μελλοντικής ομάδας, κυρίως η πολυεθνική TEDDY (Η μελέτη Περιβαλλοντικοί Αποφασιστές του Διαβήτη στη Νέα), έχουν παρακολουθήσει χιλιάδες παιδιά που διατρέχουν γενετικά κίνδυνο από τη γέννηση μέχρι την παρακολούθηση της έκθεσης στο περιβάλλον και την εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων του νησιού ⁇ το πιο πρώιμο ανιχνεύσιμο σημάδι του επικείμενου διαβήτη τύπου 1. Η TEDDY και άλλες μελέτες έχουν εντοπίσει αρκετούς μολυσματικούς παράγοντες που εμφανίζονται συχνότερα σε παιδιά που αργότερα αναπτύσσουν αυτοκοινότητα.

Εντεροϊοί

Οι πολλαπλοί μετα-αναλύσεις έχουν βρει μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της λοίμωξης από εντεροϊό (που ανιχνεύεται από το ιογενές RNA στο αίμα ή τα κόπρανα) και την ανάπτυξη των αυτοαντισωμάτων του νησιού ή του κλινικού διαβήτη τύπου 1. Ο ιός ανιχνεύεται συχνά λίγο πριν από την ορομετατροπή, υποδηλώνοντας μια χρονική σκανδάλη. Τα μοντέλα των ζώων έχουν δείξει ότι ο ιός Coxsackie B4 μπορεί να μολύνει άμεσα και να βλάψει τα ανθρώπινα βήτα κύτταρα στην καλλιέργεια και να προκαλέσει διαβήτη σε ευαίσθητα ποντίκια.

Κυτταρομεγαλοϊός (CMV)

Ο CMV είναι ένας πανταχού παρών ερπητοϊός που συνήθως προκαλεί ήπια ή ασυμπτωματική λοίμωξη σε υγιή παιδιά, αλλά μπορεί να δημιουργήσει ισόβιο latency. Μερικές μελέτες έχουν βρει μια αυξημένη συχνότητα CMV οροποιότητα σε παιδιά με διαβήτη τύπου 1, και CMV DNA έχει ανιχνευθεί σε παγκρεατικό ιστό κατά την αυτοψία. CMV είναι ύποπτο για ενεργοποίηση της αυτοκοιλίας μέσω μοριακής μιμήσεως ή με την τροποποίηση της ανοσορυθμιστικής ρύθμισης.

Ιός της ερυθράς

Συγγενής λοίμωξη από ερυθρά ⁇ που προκαλείται όταν μια έγκυος γυναίκα προσβάλλει ερυθρά ⁇ είναι ένας καλά καθιερωμένος παράγοντας κινδύνου για το διαβήτη τύπου 1. Μέχρι και 20% των παιδιών που γεννήθηκαν με συγγενές σύνδρομο ερυθράς αναπτύσσουν διαβήτη τύπου 1 αργότερα στη ζωή, πιθανόν λόγω της ιικής εμμονής και της ανοσορύθμισης.

Ροταϊός

Ο ⁇ ταϊός, μια κοινή αιτία σοβαρής γαστρεντερίτιδας σε βρέφη, έχει επίσης συνδεθεί με διαβήτη τύπου 1. Η εισαγωγή αποτελεσματικών εμβολίων ⁇ ταϊού στα μέσα της δεκαετίας του 2000 έχει συσχετιστεί με μείωση της επίπτωσης διαβήτη τύπου 1 σε ορισμένες χώρες, αν και τα δεδομένα εξακολουθούν να εμφανίζονται.

Άλλοι ιοί

Άλλοι υποψήφιοι περιλαμβάνουν τον ιό Epstein-Barr (EBV), τον αναπνευστικό συγχρονικό ιό (RSV), και τον παρβοϊό B19. Ωστόσο, τα στοιχεία για αυτά παραμένουν λιγότερο ισχυρά. Ο χρόνος της λοίμωξης εμφανίζεται κρίσιμη; ιογενείς λοιμώξεις που συμβαίνουν κατά το πρώτο έτος της ζωής -όταν το ανοσοποιητικό σύστημα εξακολουθεί να ωριμάζει - μπορεί να είναι ιδιαίτερα ισχυρά ενεργοποιητές.

Μηχανισμοί Σύνδεσης Λοιμώξεων με Αυτοάνοση

Αρκετοί αληθοφανείς βιολογικοί μηχανισμοί εξηγούν πώς μια μόλυνση μπορεί να ξεκινήσει ή να επιταχύνει την αυτοάνοση καταστροφή των β- κυττάρων.

Μοριακή μιμητικότητα

Το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει μια ισχυρή απόκριση ενάντια στο αντιγόνο του ιού, και λόγω της δομικής ομοιότητας, η απόκριση αυτή αναπαράγεται με το αυτο-αντιγόνο. Για παράδειγμα, η πρωτεΐνη P2-C του ιού Coxsackie B μοιράζεται την ομολογία αλληλουχίας με το ένζυμο το γλουταμικό οξύ decarboxyase (GAD65), ένα μείζον αυτοαντιγόνο στον διαβήτη τύπου 1. Τα κύτταρα T που ενεργοποιούνται κατά του ιού P2-C μπορεί στη συνέχεια να επιτεθούν στα β- κύτταρα που εκφράζουν GAD65.

Ενεργοποίηση παρευρισκομένων

Στην ενεργοποίηση των παρισταμένων, η λοίμωξη ενεργοποιεί ένα τοπικό φλεγμονώδες περιβάλλον μέσα ή κοντά στο πάγκρεας. Φλεγμονή απελευθερώνει β- κυτταρικά αντιγόνα που συνήθως κρύβονται από το ανοσοποιητικό σύστημα (π. χ. ινσουλίνη, IA-2). Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα συλλέγουν αυτά τα αντιγόνα και τα παρουσιάζουν σε μη- ιικά κύτταρα Τ, τα οποία ενεργοποιούνται κατά του β-κυττάρου. Η ίδια η λοίμωξη δεν χρειάζεται να μοιράζεται αντιγόνα με το β-κύτταρο.

Επιτόπια εξάπλωση

Η εξάπλωση του επιτόπου αναφέρεται στη διαδικασία κατά την οποία το αρχικό αυτοάνοσο επεισόδιο σε ένα β- κυτταρικό αντιγόνο επεκτείνεται για να στοχεύσει άλλα αντιγόνα με την πάροδο του χρόνου. Ένα παιδί μπορεί πρώτα να αναπτύξει αυτοαντισώματα στην ινσουλίνη, και στη συνέχεια αργότερα σε GAD65, IA- 2 ή ZnT8. Αυτή η εξάπλωση σχετίζεται με την εξέλιξη του κλινικού διαβήτη. Μια αρχική λοίμωξη θα μπορούσε να προκαλέσει αντιδραστικότητα σε ένα επιτόπιο, και καθώς τα β- κύτταρα έχουν υποστεί βλάβη και απελευθερώνουν νέα αντιγόνα, το ανοσοποιητικό ρεπερτόριο διευρύνεται.

Επίμονη Ιική λοίμωξη

Για παράδειγμα, εντεροϊικό RNA έχει ανιχνευθεί στα παγκρεατικά νησάκια των ατόμων με διαβήτη τύπου 1, υποδηλώνοντας συνεχιζόμενη παρουσία ιογενή. Επίμονη λοίμωξη μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια χαμηλής ποιότητας φλεγμονή, σταδιακή β-κυτταρική δυσλειτουργία, και ενδεχόμενη ανοσοδιαμεσολαβούμενη καταστροφή. Αυτό το μοντέλο εξηγεί γιατί η αυτοάνοση διαδικασία μπορεί να smoler για χρόνια πριν από την κλινική έναρξη.

Μελανόχρωμο μικροβιακό έντερο

Ένα υγιές μικροβιακό έντερο είναι απαραίτητο για την εκπαίδευση του ανοσοποιητικού συστήματος για να διακρίνει τον εαυτό του από το μη-εαυτό. Δυσβίωση ⁇ ανισορροπία στα βακτήρια του εντέρου ⁇ έχει συνδεθεί με την αυξημένη εντερική διαπερατότητα και συστηματική φλεγμονή. Αρκετές μελέτες έχουν βρει διαφορές στο μικροβίο του εντέρου των παιδιών που αργότερα αναπτύσσουν διαβήτη τύπου 1 σε σύγκριση με τα ίδια όργανα ελέγχου.

Κρίσιμα Windows και Παράγοντες Κινδύνου

Τα πρώτα τρία χρόνια της ζωής θεωρούνται ένα κρίσιμο παράθυρο για την εκπαίδευση του ανοσοποιητικού συστήματος. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, ο θύμος και ο μυελός των οστών διαμορφώνουν ενεργά τα ρεπερτόριο Τ κυττάρων και Β κυττάρων. Μια λοίμωξη σε αυτό το στάδιο μπορεί να έχει μια πιο βαθιά επίδραση στην αυτοανοχή.

Οι μητρικές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορούν επίσης να επηρεάσουν τον κίνδυνο του παιδιού. Η προγεννητική έκθεση σε λοιμώξεις (π.χ. CMV, ερυθρά, ή ακόμα και μητρικό πυρετό) μπορεί να μεταβάλει τον προγραμματισμό του εμβρύου. Ο θηλασμός παρέχει παθητική ανοσία και μπορεί να τροποποιήσει την ανταπόκριση του βρέφους σε ιογενείς λοιμώξεις. Η σίτιση της φόρμουλας έχει συσχετιστεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 σε ορισμένες μελέτες. Η τομή της Καισαρικής, η οποία επηρεάζει τον αρχικό μικροβιακό αποικισμό του βρέφους, έχει επίσης συνδεθεί με υψηλότερο κίνδυνο.

Περαιτέρω τροποποιητές κινδύνου περιλαμβάνουν τον αριθμό των λοιμώξεων κατά το πρώτο έτος της ζωής, την ηλικία του παιδιού στην πρώτη λοίμωξη, και το ειδικό ιικό φορτίο ή ορότυπο. Τα παιδιά που βιώνουν πολλαπλές ιικές λοιμώξεις στην αρχή της ζωής μπορεί να είναι στον υψηλότερο κίνδυνο, ιδιαίτερα αν φέρουν γονότυπους HLA υψηλού κινδύνου.

Επιπτώσεις στην Πρόληψη και την Πρόωρη Παρέμβαση

Τα συσσωρευμένα στοιχεία που συνδέουν τις παιδικές λοιμώξεις με το διαβήτη τύπου 1 ανοίγουν αρκετές υποσχόμενες οδούς για την πρόληψη.

Ανάπτυξη Εμβολίου

Η πιο άμεση προληπτική στρατηγική είναι ο εμβολιασμός κατά των εμβολιασμένων ιών. Ένα εμβόλιο εντεροϊού ⁇ ιδιαίτερα κατά του ιού Coxsackie B ⁇ είναι μια κορυφαία προτεραιότητα. Προκλινικά μοντέλα ζώων έχουν δείξει ότι η προκαλούμενη από το εμβόλιο ανοσία κατά του oxsackie B μπορεί να αποτρέψει τον διαβήτη που προκαλείται από τον ιό. Οι δοκιμές του εμβολίου Coxsackie B στον άνθρωπο είναι σε πρώιμα στάδια αλλά έχουν μεγάλη υπόσχεση. Ομοίως, το υπάρχον εμβόλιο ⁇ ταϊού μπορεί ήδη να μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 και απαιτείται περαιτέρω παρακολούθηση.

⁇ της ανοσοποίησης

Εάν ένα παιδί βρεθεί να έχει επίμονη εντεροϊική λοίμωξη, η αντιιική θεραπεία σε συνδυασμό με ανοσοδιαμόρφωση (π. χ., παράγοντες χαμηλής δόσης κατά του TNF ή αντισώματα που στοχεύουν στα κύτταρα) μπορεί να σταματήσει ή να επιβραδύνει την αυτοάνοση διαδικασία. Οι [[FLT: 0]] TrialNet και GPAD[[[FLT: 3]] (Παγκόσμια Πλατφόρμα για την Πρόληψη του Αυτοάνοσου Διαβήτη) διεξάγουν δοκιμές παρεμβάσεων όπως η από του στόματος ινσουλίνη, το τεπλιζουμάμ και το βεραπαμίλη για να καθυστερήσει την εξέλιξη από την αυτοανοχή στον κλινικό διαβήτη.

Πρώιμη εξέταση και παρακολούθηση

Η μελέτη TEDDY έχει δείξει ότι η τακτική παρακολούθηση για αυτοαντισώματα μπορεί να εντοπίσει τα παιδιά που βρίσκονται σε άμεσο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1. Συνδυάζοντας τον έλεγχο αυτοαντισωμάτων με την παρακολούθηση για ιικές λοιμώξεις (π.χ. εντεροϊικό RNA στα κόπρανα ή αναπνευστικά επιθέματα) θα μπορούσε να επιτρέψει την έγκαιρη προληπτική θεραπεία πριν από την εμφάνιση σημαντικής απώλειας β- κυττάρων.

Τρόπος ζωής και διατροφικές τροποποιήσεις

Αν και δεν στοχεύουν άμεσα λοιμώξεις, ορισμένοι μεταβαλλόμενοι παράγοντες μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο λοίμωξης ή αυτοάνοσης συνέπειάς της.

  • Αποκλειστικός θηλασμός για τους πρώτους 4-6 μήνες για να προσδώσει παθητική ανοσία
  • Εξασφαλίζοντας επαρκή επίπεδα βιταμίνης D, τα οποία ρυθμίζουν την ανοσοποιητική λειτουργία
  • Συμπληρώματα προβιοτικών για την υποστήριξη ενός υγιούς μικροβιώματος εντέρου
  • Καθυστέρηση της εισαγωγής αγελαδινού γάλακτος και γλουτένης σε βρέφη που διατρέχουν γενετικά κίνδυνο (αν και τα στοιχεία είναι αναμεμειγμένα)

Τρέχουσες Ερευνητικές και Μελλοντικές Οδηγίες

Η έρευνα για τη λοίμωξη ⁇ σύνδεση διαβήτη τύπου 1 επιταχύνεται.

  • TEDDY:[ Μια διαμήκης ομάδα πάνω από 8.000 παιδιών με γονίδια υψηλής επικινδυνότητας HLA, ανίχνευση λοιμώξεων, δίαιτα, μικροβιομήχανο, και αυτοαντισώματα από τη γέννηση.
  • TRIGR (Δικαστήριο για τη μείωση του IDDM στο γενετικό κίνδυνο):[ Ερευνήθηκε αν ο απογαλακτισμός σε υδρολυμένο τύπο (χωρίς ανέπαφη πρωτεΐνη αγελαδινού γάλακτος) μειώνει τον κίνδυνο διαβήτη. Τα αποτελέσματα ήταν ασαφή αλλά τόνισαν την πολυπλοκότητα των διατροφικών παρεμβάσεων.
  • GPPAD: Μια ευρωπαϊκή στρατηγική ελέγχου του δικτύου πρωτογενών στρατηγικών πρόληψης, συμπεριλαμβανομένης της πρώιμης έκθεσης σε ινσουλίνη για την πρόκληση ανοχής, και μια προβιοτική/προβιοτική παρέμβαση για το σχήμα του μικροβιομέσου του εντέρου.
  • Δοκιμές εμβολίων του ιού του εντεροϊού: Αρκετές εταιρείες βιοτεχνολογίας αναπτύσσουν εμβόλια κατά του Coxsackie B και άλλων εντεροϊών.

Μελλοντικές έρευνες θα πρέπει να αντιμετωπιστούν διάφορα ερωτήματα: Ποιοι συγκεκριμένοι ιικοί οροτύποι είναι οι πιο διαβητογενείς; Μπορούμε να αναπτύξουμε ένα εμβόλιο πανεντεροϊού; Ποιος είναι ο ρόλος του ιώμου (η συνολική ιογενής κοινότητα) στο έντερο; Πώς η γενετική και το μικροβίο ρυθμίζουν την απόκριση σε μόλυνση; Προόδους στη μεταγενωνική και η αλληλουχία των μονοκυττάρων θα δώσουν πιθανώς απαντήσεις.

Τελικά, στόχος είναι η ανάπτυξη μιας πολυπροωθούμενης στρατηγικής πρόληψης: αναγνώριση των νεογνών που διατρέχουν κίνδυνο από γενετικής άποψης, παρακολούθηση για την πρόκληση λοιμώξεων και παρέμβαση σε εμβόλια, αντιιικά ή ανοσοδιαμόρφωση πριν από την αυτοάνοση.

Συμπέρασμα

Η σύνδεση μεταξύ των λοιμώξεων της πρώιμης παιδικής ηλικίας και η ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 1 υποστηρίζεται από τα επιτακτικά επιδημιολογικά δεδομένα, τα συνεπή μηχανιστικά στοιχεία και τα υποσχόμενα μοντέλα ζώων. Οι εντεροϊοί, ειδικότερα, φαίνεται να είναι βασικοί παράγοντες, αν και άλλοι ιοί όπως CMV, ερυθρά και ⁇ ταϊός συμβάλλουν επίσης. Κατανόηση των ακριβών βιολογικών μηχανισμών ⁇ μοριακή μιμητικότητα, ενεργοποίηση των παρευρισκομένων, και επίμονη λοίμωξη ⁇ καθοδηγεί την ανάπτυξη ορθολογικών προληπτικών παρεμβάσεων.

Ενώ δεν είμαστε ακόμα στο στάδιο της σύστασης ρουτίνας αντιιικού εμβολιασμού ή του ελέγχου για λοιμώξεις σε όλα τα νεογέννητα, η ερευνητική τροχιά είναι θετική. Όπως μαθαίνουμε περισσότερα, η πιθανότητα να μειωθεί δραματικά η συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 ⁇ ενδεχομένως μέσω ενός απλού εμβολίου ⁇ κινείται πιο κοντά στην πραγματικότητα.Για οικογένειες με ιστορικό διαβήτη τύπου 1, η ευαισθητοποίηση αυτών των συνδέσεων μπορεί να ενθαρρύνει την έγκαιρη παρακολούθηση και συμμετοχή σε δοκιμές πρόληψης. Για την ευρύτερη ιατρική κοινότητα, η παραμονή στο πεδίο αυτό είναι απαραίτητη για τη μετάφραση της έρευνας στην κλινική πρακτική.

Για περαιτέρω ανάγνωση, βλέπε τη μελέτη TEDDY[], [] την περιβαλλοντική έρευνα ενεργοποίησης του JDRF[], και μια μεταανάλυση για τους εντεροϊούς και τον διαβήτη τύπου 1]. Οι κλινικές κατευθυντήριες γραμμές από το CDC και NIH παρέχουν επίσης υπόβαθρο για την ασθένεια.