Η σχέση μεταξύ των ιικών εντεροϊών και της έναρξης του διαβήτη τύπου 1

Οι περισσότερες λοιμώξεις από εντεροϊό είναι ασυμπτωματικές ή παράγουν μόνο ήπια συμπτώματα όπως πυρετός, κακουχία, και ήπια αναπνευστική ή γαστρεντερική διαταραχή. Ωστόσο, ορισμένοι οροτύπους μπορεί να προκαλέσει πιο σοβαρές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των χεριών, των ποδιών και της νόσου του στόματος, της ιογενή μηνιγγίτιδα, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, και οξεία φλεγμονώδη μυελίτιδα. Επειδή αυτοί οι ιοί είναι πανταχού παρών και μολύνουν σχεδόν όλα τα παιδιά μέχρι να φτάσουν στην ενηλικίωση, ο πιθανός ρόλος τους στην πρόκληση χρόνιων αυτοάνοσων καταστάσεων όπως ο διαβήτης τύπου 1 είναι σημαντικού ενδιαφέροντος για τη δημόσια υγεία.

Βασικός εντεροϊός Οροτύπων Εμπλεκόμενα σε Διαβήτη

Οι περισσότεροι ερευνητές έχουν επικεντρωθεί στην ομάδα του κοκκικού ιού Β, ιδιαίτερα CVB1, CVB3, CVB4, και CVB5. Αυτοί οι οροτύπους δείχνουν ένα ιδιαίτερο τροπισμό για τον παγκρεατικό ιστό και έχουν ανιχνευθεί στην παγκρεάτα των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Ο ιος τύπου Α71 και ορισμένοι ηχώι έχουν επίσης συνδεθεί με την αυτοκοινότητα του νησιού, αλλά τα στοιχεία είναι ισχυρότερα για την ομάδα Β των ιών κοξσάκυ.

Διαβήτης τύπου 1: Μια σύντομη επισκόπηση

Ο διαβήτης τύπου 1 είναι μια αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την επιλεκτική καταστροφή των β- κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη στα παγκρεατικά νησάκια του Langerhans. Αυτή η καταστροφή έχει ως αποτέλεσμα την απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης, η οποία απαιτεί θεραπεία με ισόβιο εξωγενή ινσουλίνη. Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως στην παιδική ηλικία ή στην εφηβεία, αν και οι περιπτώσεις που ενήλικων-ενεργούν ολοένα και περισσότερο αναγνωρίζονται. Η γενετική ευαισθησία, που παρέχεται κυρίως από τα γονίδια της κατηγορίας ΙΙ των ανθρώπινων λευκοκυττάρων, είναι απαραίτητη αλλά δεν επαρκεί για την ανάπτυξη ασθενειών. Το ποσοστό συμψηφισμού μεταξύ των πανομοιότυπων διδύμων είναι μόνο 30 με 50 τοις εκατό, γεγονός που δείχνει ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι επίσης απαραίτητοι.

Κατά τη διάρκεια αυτής της προκλινικής φάσης, αυτοαντισώματα έναντι της ινσουλίνης, του γλουταμικού οξέος αποκαρβοξυλάσης (GAD65), του ινσουλινο- σχετιζόμενου αντιγόνου-2 (IA- 2) και του μεταφορέα ψευδαργύρου 8 (ZnT8) εμφανίζονται στο αίμα. Η παρουσία δύο ή περισσότερων από αυτά τα αυτοαντισώματα προβλέπει έντονα την εξέλιξη του κλινικού διαβήτη. Το ερώτημα είναι τι προκαλεί αυτό το αυτοάνοσο καταρράκτη σε γενετικά ευπαθή άτομα.

Τα στοιχεία που συνδέουν τους εντεροϊούς με τον διαβήτη τύπου 1

Η υπόθεση ότι οι εντεροϊοί μπορεί να προκαλέσουν διαβήτη τύπου 1 δεν είναι νέα. Πρώιμες αναφορές περιπτώσεων από τη δεκαετία του 1960 περιέγραψαν παιδιά που ανέπτυξαν διαβήτη λίγο μετά την εμπειρία μολύνσεων από τον ιό του κοξσάκη. Από τότε, ένα εκτεταμένο σώμα ερευνών έχει συσσωρευτεί από επιδημιολογικές μελέτες, δοκιμασίες ανίχνευσης ιών, μοντέλα ζώων, και δείγματα ανθρώπινης παθολογίας.

Επιδημιολογικές Μελέτες

Πολλές μελέτες έχουν βρει υψηλότερη συχνότητα λοιμώξεων από εντεροϊό σε παιδιά που αργότερα αναπτύσσουν νησίδια αυτοαντισώματα ή πρόοδο σε κλινικές μελέτες τύπου 1 Διαβήτη σε σύγκριση με τα ίδια κριτήρια ελέγχου. Μια μετα-ανάλυση περισσότερων από 20 μελετών ελέγχου περιπτώσεων ανέφερε στατιστικά σημαντική αναλογία αποδόσεων περίπου 3 έως 4 για λοίμωξη από εντεροϊό σε διαβητικά έναντι μη διαβητικών ατόμων. Η συσχέτιση είναι ιδιαίτερα ισχυρή όταν οι λοιμώξεις συμβαίνουν κατά την πρώιμη παιδική ηλικία, μια κρίσιμη περίοδο για την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος και την καθιέρωση ανοχής.

Μελέτες για την ομάδα των νεογνών, όπως η μελέτη προβλεψιμότητας και πρόληψης του διαβήτη τύπου 1 (DIPP) και η μελέτη αυτοκοιλιότητας του διαβήτη σε νέους (DAISY), έχουν εντοπίσει παιδιά από τη βρεφική ηλικία μέχρι την εφηβεία. Αυτές οι μελέτες διαπίστωσαν ότι οι λοιμώξεις του εντεροϊού που ανιχνεύονται σε κόπρανα ή δείγματα αίματος συχνά προηγούνται της εμφάνισης των αυτοαντισωμάτων του νησιού κατά εβδομάδες έως μήνες.

Ανίχνευση του ιικού RNA στο παγκρεατικό ιστό

Ίσως τα πιο άμεσα στοιχεία προέρχονται από μελέτες του παγκρεατικού ιστού που λαμβάνονται από δωρητές οργάνων με διαβήτη τύπου 1. Χρησιμοποιώντας εξαιρετικά ευαίσθητες τεχνικές όπως η RT-PCR και in situ υβριδοποίηση, αρκετές ερευνητικές ομάδες έχουν ανιχνεύσει εντεροϊό RNA στα νησάκια των διαβητικών ασθενών σε συχνότητες σημαντικά υψηλότερες από ό, τι σε μη διαβητικούς ελέγχους. Το ιικό RNA έχει εντοπιστεί στα ίδια τα βήτα κύτταρα, και η παρουσία του σχετίζεται με σημάδια φλεγμονής και β-κυττάρων στρες. Μερικές μελέτες έχουν ανιχνεύσει επίσης πρωτεΐνη εντεροϊού στα νησάκια, υποδεικνύοντας ενεργή ιική αναπαραγωγή.

Αν και δεν έχουν αποδώσει όλες οι μελέτες θετικά αποτελέσματα, το συνολικό σχήμα είναι σταθερό: ένα υποσύνολο ασθενών με διαβήτη τύπου 1 παρουσιάζουν ενδείξεις εμμονής του εντεροϊού στο εσωτερικό της παγκρεάτας τους. Αυτή η επιμονή μπορεί να οδηγήσει μια χρόνια, χαμηλής ποιότητας φλεγμονώδη απόκριση που σταδιακά διαβρώνει τη β- κυτταρική μάζα.

Ζωικά μοντέλα

Ο εμβολιασμός ευπαθών στελεχών ποντικών με ορισμένους οροτύπους Β του κοκκοϊού μπορεί να προκαλέσει ένα σύνδρομο που μοιάζει με διαβήτη και χαρακτηρίζεται από υπεργλυκαιμία, ινσουλίτιδα και καταστροφή των β- κυττάρων. Αυτά τα μοντέλα επιτρέπουν στους ερευνητές να διαμελίσουν τους μοριακούς μηχανισμούς που προκαλούν αυτοανοχή. Για παράδειγμα, ο ιοξσακιοϊός Β4 έχει αποδειχθεί ότι μολύνει άμεσα β- κύτταρα, οδηγώντας σε μειωμένη έκκριση ινσουλίνης και θάνατο των κυττάρων. Σε ορισμένα μοντέλα ποντικών, η λοίμωξη ενεργοποιεί μια διασταυρούμενη αντιδραστική ανοσολογική απόκριση που στοχεύει τόσο στα ιικά αντιγόνα όσο και στα αυτο- αντιγόνα σε β- κύτταρα, ένα φαινόμενο γνωστό ως μοριακή μιμητικότητα.

Μηχανισμοί βλάβης που προκαλείται από τον ιό Βήτα-Κέλλιο

Πώς ακριβώς ενεργοποιούν οι εντεροϊοί ή επιταχύνουν τον διαβήτη τύπου 1; Η απάντηση πιθανότατα περιλαμβάνει πολλαπλούς, διασυνδεδεμένους μηχανισμούς που ποικίλλουν ανάλογα με το ιικό στέλεχος, τη γενετική του ξενιστή και το χρόνο έκθεσης.

Άμεση Ιολογική Μόλυνση των Βήτα κυττάρων

Οι εντεροϊοί μπορούν να μολύνουν τα ανθρώπινα βήτα κύτταρα in vitro και in vivo. Ο ιός αποκτά την είσοδο μέσω συγκεκριμένων υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων, κυρίως του οξυϊού και του υποδοχέα του αδενοϊού (CAR) και του παράγοντα επιτάχυνσης της διάσπασης (DAF). Μόλις μπει μέσα, ο ιός αναπαράγεται, προκαλώντας κυτταρική καταπόνηση, μειωμένη σύνθεση ινσουλίνης, και τελικά κυτταρική λύση. Ακόμη και τα υπολυτικά επίπεδα της λοίμωξης μπορούν να διαταράξουν τη λειτουργία των β- κυττάρων μεταβάλλοντας την έκφραση των γονιδίων και προκαλώντας ενδοπλασμικό στρες. Αν ένας επαρκής αριθμός β- κυττάρων καταστραφούν από την άμεση ιογενή λύση, ο κλινικός διαβήτης μπορεί να προκύψει χωρίς ένα σημαντικό αυτοάνοσο συστατικό. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις, η βλάβη φαίνεται να είναι ανοσοδιασπειρόμενη.

Ενεργοποίηση κελιών αυτοαντιδραστικού Τ

Όταν οι εντεροϊοί μολύνουν το πάγκρεας, η προκύπτουσα φλεγμονή προσλαμβάνει τα ανοσοκύτταρα στο σημείο. Ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα απελευθερώνουν κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νέκρωσης της ιντερφερόνης- α και του όγκου-α. Αυτό το φλεγμονώδες milieu μπορεί να ενεργοποιήσει αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα που ήταν προηγουμένως αδρανείς. Αυτά τα Τ κύτταρα στη συνέχεια στοχεύουν βήτα κύτταρα, αναγνωρίζοντας αυτο-αντιγόνα που απελευθερώνονται από τα κατεστραμμένα κύτταρα και προωθώντας περαιτέρω την ανοσοκαταστροφή.

Μοριακή μιμητικότητα

Ένας πιο ειδικός μηχανισμός περιλαμβάνει διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των ιογενών πρωτεϊνών και των β-κυττάρων αυτοαντιγόνων. Για παράδειγμα, η P2-C πρωτεΐνη του κοξσακιοϊού Β μοιράζεται την ομολογία αλληλουχίας με τη γλουταμική αποκαρβοξυλάση (GAD65), ένα μείζον αυτοαντιγόνο στον διαβήτη τύπου 1. Τα T κύτταρα ή τα αντισώματα που παράγονται κατά της ιογενή πρωτεΐνη μπορεί λανθασμένα να αναγνωρίζουν GAD65 σε β-κύτταρα, οδηγώντας σε αυτοάνοση επίθεση. Τα στοιχεία για μοριακή μιμητική έχει βρεθεί τόσο σε μελέτες του ανθρώπου όσο και σε μοντέλα ζώων, αν και η σχετική συμβολή της σε σύγκριση με την ενεργοποίηση των παρισταμένων παραμένει υπό συζήτηση.

Επαγωγή της ιντερφερόνης και της αυτοάνοσης

Η λοίμωξη από τον εντεροϊό των β- κυττάρων προκαλεί ισχυρή ανοσολογική απόκριση, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής ιντερφερονών τύπου Ι. Ενώ οι ιντερφερόνες είναι απαραίτητες για την αντιιική άμυνα, προάγουν επίσης την ενεργοποίηση των αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων και αυξάνουν την έκφραση των μορίων της κατηγορίας Ι του HLA στα β- κύτταρα. Αυτή η αυξημένη έκφραση του HLA καθιστά τα β- κύτταρα πιο ορατά στα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, ενισχύοντας τον κίνδυνο αυτοάνοσης καταστροφής.

Γενετική Ευαισθησία και Ιικές Αλληλεπιδράσεις

Δεν αναπτύσσουν όλοι οι μολυσμένοι με εντεροϊό διαβήτη τύπου 1. Το γενετικό υπόβαθρο παίζει καθοριστικό ρόλο στον προσδιορισμό του κατά πόσον μια ιογενής λοίμωξη ενεργοποιεί την αυτοάνοση ή αποκαθίσταται χωρίς συνέπειες. Οι ισχυρότεροι γενετικοί παράγοντες κινδύνου κατοικούν στην περιοχή HLA, ιδιαίτερα οι απότυποι HLA-DR3 και HLA-DR4. Αυτά τα μόρια παρουσιάζουν αντιγόνα στα κύτταρα Τ, και συγκεκριμένες παραλλαγές HLA μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικές στην παρουσίαση ιογενών πεπτιδίων ή αυτοπεπτιδίων που προκαλούν διασταυρούμενες αντιδράσεις.