Εισαγωγή στο MEMS στη Γλυκόζη Αισθανόμενη

Η τεχνολογία MEMS έχει αναδειχθεί ως μια πλατφόρμα μετατροπής για τη βιοϊατρική αντίληψη, ιδιαίτερα στην ανίχνευση των επιπέδων γλυκόζης. Σακχαρώδης διαβήτης, που επηρεάζει πάνω από 530 εκατομμύρια ενήλικες σε όλο τον κόσμο, απαιτεί ακριβή, συνεχή και ελάχιστα επεμβατική παρακολούθηση της γλυκόζης για να αποφευχθούν οι οξείες επιπλοκές και η μακροπρόθεσμη βλάβη των οργάνων. Τα παραδοσιακά γλυκομέτρα βασίζονται σε ενζυματικές αμπερομετρικές μεθόδους που απαιτούν συχνά δείγματα αίματος από δακτύλου, προκαλώντας δυσφορία και κακή προσκόλληση. Οι αισθητήρες MEMS προσφέρουν μια οδό για να ξεπεραστούν αυτοί οι περιορισμοί, επιτρέποντας την ελαχιστοποίηση, την υψηλή ευαισθησία και τη χαμηλή ισχύ των συσκευών που μπορούν να ενσωματωθούν σε συστήματα που μπορούν να φοριούνται ή να εμφυτεύονται. Αυτό το άρθρο ανασκοπεί τις θεμελιώδεις αρχές της τεχνολογίας MEMS, τις πρόσφατες προόδους στα υλικά και την κατασκευή, την ενσωμάτωση με σύγχρονες φορητές, την επίδραση στη φροντίδα του διαβήτη, τις τρέχουσες προκλήσεις και τις ελπιζόμενες κατευθύνσεις.

Βασικές αρχές της τεχνολογίας MEMS

Κατασκευή και ελαχιστοποίηση

Οι συσκευές MEMS κατασκευάζονται με διαδικασίες που μοιάζουν με ημιαγωγούς, όπως φωτολιθογραφία, βαθεία χάραξη ιόντων αντίδρασης και εναπόθεση λεπτού υμενίου. Οι τεχνικές αυτές επιτρέπουν τη δημιουργία μηχανικών δομών μικροκλίμακας ⁇ κατέμβρες, μεμβράνες, μικρορευστικοί δίαυλοι και πλάκες θηκών ⁇ σε ένα υπόστρωμα πυριτίου ή γυαλιού. Η ικανότητα να συσσωρεύονται χιλιάδες πανομοιότυπες συσκευές σε ένα μόνο wafer μειώνει το κόστος μονάδας και υποστηρίζει τη μαζική παραγωγή για αισθητήρες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν μια χρήση ή επαναχρησιμοποιήσιμα. Στην ανίχνευση γλυκόζης, η ενεργός περιοχή ενός αισθητήρα MEMS μπορεί να είναι τόσο μικρή όσο μερικές εκατοντάδες τετραγωνικά μικρομέτρα, επιτρέποντας την τοποθέτηση σε μια άκρη βελόνας ή μέσα σε ένα μικρορευστικό κανάλι για τη δειγματοληψία διαστήματος ρευστού. Αυτή η μικροσωμάτωση είναι κρίσιμη για τη μείωση του τραύματος ιστού και τη βελτίωση της άνεσης του ασθενούς κατά τη διάρκεια συνεχούς παρακολούθησης.

Μηχανισμοί ευαισθητοποίησης

Οι αισθητήρες γλυκόζης MEMS λειτουργούν συνήθως μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς μεταγωγής. Οι κατάλληλοι αισθητήρες ανιχνεύουν αλλαγές στις διηλεκτρικές ιδιότητες που προκαλούνται από τη σύνδεση γλυκόζης σε μια λειτουργική επιφάνεια. η μεταβολή της χωρητικότητας που προκύπτει είναι ανάλογη της συγκέντρωσης γλυκόζης. Οι συσκευές MEMS της Piezoelectric χρησιμοποιούν καντιλέβερς επικαλυμμένες με γλυκόζη οξειδάση (GOx)· η οξείδωση της γλυκόζης παράγει μηχανική καταπόνηση που μεταβάλλει τη συχνότητα της κάντιβερ. Οι αισθητήρες MEMS της ηλεκτροχημικής μόχλευσης μικροηλεκτρόδροδα για τη μέτρηση του ρεύματος που παράγεται κατά την ενζυματική αντίδραση της γλυκόζης με GOX, προσφέροντας υψηλή ευαισθησία και γρήγορους χρόνους απόκρισης.

Βασικό Ενόραση: Ο συνδυασμός της κατασκευής MEMS με τα νέα νανοϋλικά έχει ωθήσει το όριο ανίχνευσης των αισθητήρων γλυκόζης στο νανομοριακό εύρος, επιτρέποντας την έγκαιρη διάγνωση υπογλυκαιμικού επεισοδίου.

Πρόσφατες Διαλύσεις σε αισθητήρες MEMS Γλυκόζης

Νανοϋλο-ενισχυμένη ευαισθησία

Τα πρόσφατα προόδοι έχουν επικεντρωθεί στην ενσωμάτωση νανοϋλικών για την ενίσχυση του σήματος από τους μετατροπείς MEMS. Το γραφένιο και τα παράγωγά του (οξείδιο γραφενίου, μειωμένο οξείδιο γραφενίου) προσφέρουν εξαιρετική ηλεκτρική αγωγιμότητα και υψηλή αναλογία επιφάνειας προς όγκο, καθιστώντας τα ιδανικά για την τροποποίηση ηλεκτροδίων. Για παράδειγμα, ένας αισθητήρας MEMS capacitive που λειτουργεί με νανοσκρόλ γραφενίου έδειξε όριο ανίχνευσης 0,5 μM γλυκόζης, πολύ κάτω από το φυσιολογικό εύρος. Οι νανοσωλήνες άνθρακα (CNT) παρέχουν παρόμοια οφέλη· μια μελέτη που δημοσιεύθηκε σε Αισθητήρες και ενεργοποιητές B[[1]] ανέφερε έναν αισθητήρα γλυκόζης πιεζορεσισιτικού MEMS που είναι διακοσμημένος με κατακόρυφα ευθυγραμμισμένα CNTs που πέτυχε ευαισθησία 2,5 μA/mM·cm2 με χρόνο απόκρισης κάτω από 10 δευτερόλεπτα.

Λειτουργία επιφάνειας για επιλεκτικότητα

Η επιλεκτικότητα παραμένει μια πρόκληση, επειδή τα βιολογικά υγρά περιέχουν παρεμβολές όπως ασκορβικό οξύ, ουρικό οξύ και ακεταμινοφαίνη. Οι αισθητήρες MEMS το αντιμετωπίζουν αυτό μέσω επιλεκτικής λειτουργικότητας. Μία προσέγγιση είναι να ακινητοποιούν το GOX μέσα σε μια επιλεγόμενη μεμβράνη (π.χ., Nafion ή πολυουρεθάνη) που αποκλείει αρνητικά φορτισμένα παρεμπίπτοντα ενώ επιτρέπει τη διάχυση της γλυκόζης στο στρώμα ενζύμων. Μια άλλη μέθοδος χρησιμοποιεί μοριακά αποτυπωμένα πολυμερή (MIPs) που δημιουργούν συνθετικά σημεία αναγνώρισης για τη γλυκόζη, εξαλείφοντας την ανάγκη για ένζυμα και επεκτείνοντας τη διάρκεια ζωής. Ένας πρόσφατος αισθητήρας MEMS cantilever που χρησιμοποιεί MIPs πέτυχε μια αναλογία επιλεκτικότητας 30:1 για τη γλυκόζη πάνω από τη φρουκτόζη, με όριο ανίχνευσης 1 μM. Οι ερευνητές έχουν επίσης αναπτύξει διηλεκτροδιηλεκτρίδες όπου ένα ηλεκτρόδιο είναι επικαλυμμένο με GOX και το άλλο με μια λευκή μεμβράνη.

Ασύρματα και χωρίς μπαταρία συστήματα

Οι σύγχρονες αισθητήρες γλυκόζης MEMS ενσωματώνουν συχνά τις μονάδες επικοινωνίας (NFC) ή Bluetooth Low Energy (BLE) για ασύρματη μετάδοση δεδομένων. Ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα είναι ο αισθητήρας γλυκόζης MEMS υποχιλιόμετρου που επικοινωνεί μέσω NFC, τροφοδοτείται από ένα μικρο-συμπλέκτης ιόντων λιθίου ή από τη συλλογή ενέργειας από ένα smartphone. Αυτός ο σχεδιασμός επιτρέπει συνεχή παρακολούθηση για έως και δύο εβδομάδες χωρίς επαναφόρτιση. Εναλλακτικά, παθητικοί αισθητήρες που χρησιμοποιούν επαγωγική σύζευξη ή ραδιοσυχνότητα backscatter εξαλείφουν τις μπαταρίες εντελώς. Μια ομάδα στο Πανεπιστήμιο του Τόκιο έδειξε έναν παθητικό αισθητήρα γλυκόζης MEMS που εμφυτεύεται στον υποδόριο ιστό που μεταδίδει δεδομένα σε έναν εξωτερικό αναγνώστη. Ο αισθητήρας καταναλώνει μόνο 2 μW κατά τη διάρκεια της λειτουργίας. Τέτοια συστήματα είναι ιδανικά για μακροχρόνια εμφύτευση, διότι αποφεύγουν τους κινδύνους διαρροής και αντικατάστασης της μπαταρίας και της χειρουργικής.

Ενσωμάτωση με φορητές και εμφυτεύσιμες συσκευές

Συνεχείς οθόνες γλυκόζης

Η πιο εμπορικά επιτυχής εφαρμογή του MEMS στην αίσθηση της γλυκόζης είναι η συνεχής οθόνη γλυκόζης (CGM). Συσκευές όπως το Abbott FreeStyle Libre και το Dexcom G7 χρησιμοποιούν ένα λεπτό, εύκαμπτο νήμα που εισάγεται στο διαμεσολάβημα υγρό. Μέσα σε αυτά τα νήματα, τα μικροηλεκτρόδια με βάση το MEMS και τα μικροφλουιδικά κανάλια επιτρέπουν τη μέτρηση της γλυκόζης σε πραγματικό χρόνο κάθε ένα έως πέντε λεπτά. Οι πρόσφατες εκδόσεις ενσωματώνουν επιταχυνσιόμετρα MEMS για την παρακολούθηση της δραστηριότητας και αισθητήρες πίεσης MEMS για την ανατροφοδότηση της δύναμης εισαγωγής νημάτων, βελτιώνοντας την αξιοπιστία. Τα τελευταία συστήματα CGM μπορούν να μετρήσουν τη γλυκόζη μεταξύ 30 και 400 mg/dL με μέση απόλυτη σχετική διαφορά (MARD) κάτω από 8%, οι αναλυτές αντιπαλότητας εργαστηρίου. Η ενσωμάτωση του MEMS έχει επίσης μειώσει το μέγεθος των ηλεκτρονικών, επιτρέποντας σε ολόκληρα CGMs να χωράνε μέσα σε ένα πακέτο μεγέθους νομίσματος.

Ελάχιστα επεμβατικές έναντι μη επεμβατικών προσεγγίσεων

Ενώ οι περισσότεροι αισθητήρες γλυκόζης MEMS απαιτούν μια μικρή δερματική παρακέντηση για τοποθέτηση, οι μη επεμβατικές τεχνολογίες βρίσκονται υπό ενεργή ανάπτυξη. Οι οπτικοί αισθητήρες MEMS μπορούν να μετρήσουν τη γλυκόζη μέσω του δέρματος χρησιμοποιώντας φασματοσκοπία σχεδόν υπέρυθρου (NIR), σκέδαση του δέρματος ή φωτοακουστικά σήματα. Αυτές οι μέθοδοι αποφεύγουν τη θραύση του δέρματος αλλά υποφέρουν από χαμηλότερες αναλογίες σήματος προς θόρυβο λόγω της διασποράς και απορρόφησης από άλλα συστατικά του ιστού. Για να ξεπεραστεί αυτό, οι ερευνητές έχουν αναπτύξει συστοιχίες μικροβελονών MEMS που διεισδύουν ανώδυνα στο στρωμα του καλαμποκιού για πρόσβαση σε διάμεσο υγρό χωρίς να φτάνουν σε νευρικές απολήξεις. Κάθε μικροβελόνα ⁇ εκατοντάδες μικροανιχνιδιών μακράς διάρκειας ⁇ είναι κοίλες και περιέχει ένα ηλεκτρόδιο MEMS για αμπερομετρικό ή ισχυρομετρική ανίχνευση. Μια πρόσφατη κλινική δοκιμή ανέφερε ότι ένα μικροανάγκης με βάση το MEMS CGM παρείχε ακρίβεια συγκρίσιμη με τις εμπορικές συσκευές με μηδενικό πόνο.

Επίδραση στη Διαχείριση Διαβήτη

Η διαθεσιμότητα εξαιρετικά ευαίσθητων αισθητήρων γλυκόζης MEMS έχει μετατρέψει τη διαχείριση του διαβήτη από την αντιδραστική σε προληπτική. Συνεχής παρακολούθηση αποκαλύπτει τάσεις γλυκόζης που οι μετρήσεις των δακτύλων παραλείπουν, όπως μεταγευματικές ακίδες και νυκτερινή υπογλυκαιμία. Οι ασθενείς μπορούν να αναπροσαρμόσουν τη δοσολογία ινσουλίνης, τις διαιτητικές επιλογές και τη σωματική δραστηριότητα σε πραγματικό χρόνο, μειώνοντας τη συχνότητα των επικίνδυνων εκδρομών. Μια μελέτη- ορόσημο που δημοσιεύτηκε στο The New England Journal of Medicine ανέφερε ότι οι ασθενείς που χρησιμοποιούν CGM με βάση το MEMS (Dexcom G6) πέτυχαν μείωση κατά 20% της HbA1c σε σύγκριση με την αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης αίματος σε διάστημα 12 μηνών. Επιπλέον, η ψυχολογική επιβάρυνση του διαβήτη μειώνεται όταν οι ασθενείς εμπιστεύονται τον αισθητήρα για να τους ειδοποιήσουν για επικείμενη χαμηλής και χαμηλότερης υγειονομικής περίθαλψης.

Προκλήσεις και Περιορισμοί

Σταθερότητα και Παρασυρόμενα

Οι αισθητήρες γλυκόζης MEMS, ειδικά εκείνοι που χρησιμοποιούν ένζυμα, υποφέρουν από σταδιακή απώλεια δραστηριότητας με την πάροδο του χρόνου. Οι μεταλλάξεις των GOX σε θερμοκρασία σώματος, με ημιζωή περίπου δύο έως τέσσερις εβδομάδες in vivo. Αυτή η μετατόπιση απαιτεί συχνή βαθμονόμηση με μετρήσεις δακτύλου, η οποία νικά μερικά από τα πλεονεκτήματα ευκολίας. Οι ερευνητές διερευνούν τεχνικές ακινητοποίησης ενζύμων, όπως η διασταυρούμενη σύνδεση με γλουταραλδεΰδη ή εγκλωβισμός σε μήτρες sol-gel για να επεκταθεί η επιχειρησιακή διάρκεια ζωής. Οι μη ενζυμικοί αισθητήρες που βασίζονται σε νανοσωματίδια μετάλλων ή MIPs είναι πιο σταθερές αλλά συχνά παρουσιάζουν χαμηλότερη επιλεκτικότητα. Μια πρόσφατη ανασκόπηση στο Οι τάσεις στην Αναλυτική Χημεία προτείνουν ότι τα υβριδικά συστήματα ⁇ που συνδυάζουν έναν αισθητήρα MEMS με βάση ένζυμο με ένα μη ενζυματικό εφεδρικό εφεδρικό υλικό ⁇ που μπορούν να παρέχουν μεγαλύτερη σταθερότητα χωρίς να θυσιάζουν ακρίβεια.

Βιοασυμβατότητα

Οι εμφυτεύσιμες συσκευές MEMS ενεργοποιούν μια αντίδραση ξένου σώματος που μπορεί να προκαλέσει ίνωση, φλεγμονή, και βλάβη των αισθητήρων. Η αρχική απόκριση περιλαμβάνει συχνά προσρόφηση πρωτεϊνών, ακολουθούμενη από συσσώρευση μακροφάγων και εγκλωβισμό κολλαγόνου που απομονώνει τον αισθητήρα από διαστημικό υγρό. Επιφανειακές επικαλύψεις όπως πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG), zwitterionic πολυμερή, και βιογέλη μειώνουν τη μη-ειδική δέσμευση πρωτεϊνών και βελτιώνουν τη μακροζωία των αισθητήρων. Για παράδειγμα, ένας αισθητήρας γλυκόζης MEMS επικαλυμμένος με υδρογέλιο με βάση φωσφορυλοχολίνη διατήρησε το 90% της αρχικής ευαισθησίας του μετά από 28 ημέρες σε αρουραίους. Επιπλέον, αντιμικροβιακές επικαλύψεις (αργυρισμένα νανοσωματίδια, πολυμερή απελευθέρωσης νιτρικού οξειδίου) εμποδίζουν το σχηματισμό βιοφίλμ, η οποία μπορεί να διαφθεί τις ενδείξεις αισθητήρων.

Κόστος και κλιμάκωση

Αν και η κατασκευή MEMS είναι εγγενώς χαμηλού κόστους ανά μονάδα μετά την παραγωγή μεγάλου όγκου, τα πρόσθετα βήματα για τη λειτουργία αισθητήρων γλυκόζης ⁇ ενζύμων εναπόθεση, πολυμερές επίστρωση, συσκευασία με αποστειρωμένα εμπόδια ⁇ αύξηση του συνολικού κόστους κατασκευής. Τρέχουσα CGMs λιανική για $300 ⁇ $ 900 για έναν αισθητήρα 10 ημερών και απαιτούν ιδιόκτητους δέκτες ή smartphones. Για την επίτευξη παγκόσμια προσβασιμότητα, ειδικά σε ρυθμίσεις χαμηλών πόρων, το κόστος πρέπει να μειωθεί κατά μια σειρά μεγέθους. Προόδους στην εκτύπωση roll-to-roll των MEMS συστατικά και wafer-level συσκευασία είναι πολλά υποσχόμενη. Επιπλέον, η ολοκλήρωση όλων των λειτουργιών σε ένα ενιαίο CMOS-MEMS τσιπ θα μπορούσε να εξαλείψει το εξωτερικό κύκλωμα, περαιτέρω μείωση του κόστους. Η εμπορική επιτυχία των MEMS επιταχυνσιόμετρα σε smartphones παρέχει μια οδογραφία: μόλις ο όγκος παραγωγής φτάσει εκατοντάδες εκατομμύρια ετησίως, το κόστος μονάδας πέσει κάτω από $0.50.

Μελλοντικές οδηγίες

Τεχνητή νοημοσύνη και την εκμάθηση μηχανών

Οι αισθητήρες γλυκόζης MEMS παράγουν τεράστια σύνολα δεδομένων ⁇ κάθε λεπτό κάθε μέρα για χρόνια. Οι αλγόριθμοι εκμάθησης μηχανών μπορούν να εξάγουν μοτίβα που προβλέπουν μελλοντικά επίπεδα γλυκόζης 15 ⁇ 60 λεπτά μπροστά, επιτρέποντας την προληπτική χορήγηση ινσουλίνης. Αρκετά συστήματα κλειστού loop (τεχνητό πάγκρεας) χρησιμοποιούν ήδη τέτοιες προβλέψεις για να ρυθμίσουν τους ρυθμούς έγχυσης βασικής ινσουλίνης. Οι μελλοντικοί αισθητήρες MEMS θα ενσωματώσουν πιθανώς σε νευρωνικά δίκτυα chip που επεξεργάζονται τοπικά δεδομένα, μειώνοντας την κατανάλωση ενέργειας και την τάση. Ένας αισθητήρας γλυκόζης MEMS απόδειξης της αντίληψης με ενσωματωμένο αναλογικό- σε-ψηφιακό μετατροπέα και προσαρμοσμένο επιταχυντή AI αποδείχθηκε στη συνάντηση 2023 IEEE International Electron Devices, επιτυγχάνοντας ένα σφάλμα πρόβλεψης μόνο 0,2 mM.

Πολλαπλασιαστική αίσθηση

Η γλυκόζη και η κορτιζόλη δεν παρέχουν μια πλήρη εικόνα της μεταβολικής υγείας. Οι πλατφόρμες MEMS μπορούν να επεκταθούν για να μετρήσουν ταυτόχρονα γαλακτικό, κετόνες και κορτιζόλη. Τέτοιοι πολυπλεγμένοι αισθητήρες θα επέτρεπαν την έγκαιρη ανίχνευση διαβητικής κετοξέωσης ή υπεργλυκαιμίας που προκαλείται από το στρες. Ένα πρόσφατο πρωτότυπο έμπλαστρο MEMS ενσωματώνει τρία ανεξάρτητα ηλεκτρόδια ⁇ ένα για γλυκόζη, ένα για γαλακτικό, και ένα για β-υδροξυβουτυρικό ⁇ κάθε λειτουργικό με συγκεκριμένα ένζυμα και περσελεκτική μεμβράνη. Το έμπλαστρο επικοινωνεί μέσω BLE με μια προσαρμοσμένη εφαρμογή, και οι πρώτες δοκιμές σε υγιείς εθελοντές έδειξαν εξαιρετική συσχέτιση με τους αναλυτές χημείας εργαστηρίου. Αυτή η πολυαισθητική προσέγγιση προαναγγέλλει μια νέα εποχή εξατομικευμένης μεταβολικής παρακολούθησης.

Αυτοδυναμούμενοι αισθητήρες

Η συλλογή ενέργειας από τη θερμότητα του σώματος (θερμοηλεκτρικές), την κίνηση του σώματος (πιζοηλεκτρικές ή τριβοηλεκτρικές), ή τα κύτταρα βιοκαυσίμων μπορούν να εξαλείψουν την ανάγκη για εξωτερικές πηγές ενέργειας. Η ίδια η γλυκόζη μπορεί να χρησιμεύσει ως καύσιμο: οι ενζυματικές κυψέλες βιοκαυσίμου παράγουν ηλεκτρική ενέργεια οξειδώνοντας τη γλυκόζη, και ένας αισθητήρας γλυκόζης MEMS που τροφοδοτείται από την ίδια αντίδραση είναι μια κομψή έννοια. Μια ερευνητική ομάδα ανέφερε έναν αυτοδύναμο αισθητήρα γλυκόζης MEMS που παρήγαγε 0,5 μW σε φυσιολογικά επίπεδα γλυκαιμίας ⁇ αρκετά για να τροφοδοτήσει έναν πομπό NFC. Ενώ η παραγωγή ενέργειας είναι ακόμα πολύ χαμηλή για συνεχή μέτρηση υψηλής συχνότητας, προοδεύεται σε εξαιρετικά χαμηλής ισχύος ηλεκτρονικά και αποθήκευση ενέργειας (λεπτοφίλμ υπερκαπακτόρων) μπορεί σύντομα να κλείσει το κενό.

Συμπέρασμα

Η τεχνολογία MEMS έχει προαγάγει θεμελιωδώς το πεδίο της αίσθησης γλυκόζης, επιτρέποντας την υψηλή ευαισθησία, την ελαχιστοποίηση και ασύρματες συσκευές που βελτιώνουν τη διαχείριση του διαβήτη. Από τους καταπιεστικούς και πιεζοηλεκτρικούς μορφοτροπείς σε νανοϋλικά ενισχυμένες διεπαφές, η συνεχής ροή των καινοτομιών έχει οδηγήσει τα όρια ανίχνευσης στην υπομικρογραφική περιοχή, μειωμένη παρασυρόμενη αισθητήρια και ενισχυμένη επιλεκτικότητα. Η ολοκλήρωση με φορητές και εμφυτεύσιμες πλατφόρμες παρέχει τώρα στους ασθενείς δεδομένα σε πραγματικό χρόνο που μειώνουν τα επίπεδα HbA1c και αποτρέπει τις οξείες επιπλοκές. Ωστόσο, οι προκλήσεις στη σταθερότητα, τη βιοσυμβατότητα και το κόστος παραμένουν.Η συνεχής έρευνα στην επιφανειακή χημεία, την ΑΙ, την πολλαπλή και την αυτοδύναμη θα ξεπεραστούν πιθανότατα αυτά τα εμπόδια. Καθώς οι τεχνικές κατασκευής MEMS ωριμάζουν και οι κλίμακες παραγωγής, μπορούμε να αναμένουμε ότι η αισθητήρια γλυκόζης δεν θα γίνει μόνο πιο ακριβής αλλά και παγκοσμίως προσιτή.