¿Qué son los inhibidores SGLT2?

Los inhibidores de la inhibición de la inhibición de la inhibición de la glucosa en la sangre de la glucosa son una clase de medicamentos orales diseñados para la gestión de la diabetes tipo 2. Los principales agentes incluyen la empatía, la canagliflozina, la dapagliflozina y la eriflozina.

La ventaja prominente de los inhibidores SGLT2 radica en su mecanismo insulina-independiente. Debido a que no estimulan la liberación de la insulina, el riesgo de hipoglucemia es relativamente bajo cuando se usa como monoterapia o en combinación con metformina. Además, la inhibición de glucosuria inducida por estos fármacos produce una diuresis osmotica leve, que contribuye a reducir modestamente la presión arterial y el peso corporal.

Más allá del control de la glucosa: Beneficios cardiovasculares y renales

En consecuencia, los grandes ensayos cardiovasculares de resultado, como EEMPA-REG OUTCOME para la empentina y CANVAS para la inhibición de la canagliflozina, han demostrado reducciones significativas en los principales eventos cardiovasculares adversos (MACE), hospitalización para la insuficiencia cardíaca y progresión de la enfermedad renal.

Comprensión de la cetoacidosis

La cetoacidosis es una emergencia metabólica caracterizada por una acumulación de cuerpos de cetona (hidroxibutirato, acetoaceta y deficiencia de acetona) en la sangre, que conduce a la acidosis metabólica. En la cetoacidosis diabética clásica (DKA), que se ve más comúnmente en la diabetes tipo 1, la ausencia de insulina permite la cesemia sin control y los niveles de ácidos hipercompuls.

Sin embargo, la cetoacidosis asociada con inhibidores SGLT2 a menudo presenta en forma atípica conocida como deficiencia de glucosa diabética cetoacidosis (euDKA). En la euDKA, los niveles de glucosa en sangre pueden ser ligeramente elevados, a menudo por debajo de 200–250 mg/dL, mientras que el paciente tiene retraso renal

Por qué los inhibidores SGLT2 pueden promover la cetoacidosis

El mecanismo por el cual los inhibidores SGLT2 aumentan el riesgo de cetoacidosis es multifactorial. Primero, al reducir la glucosa plasmática a través de la excreción urinaria, el fármaco reduce la cantidad de glucosa disponible para la energía celular. Esto puede desencadenar un aumento compensatorio de lipolisis y cetogenesis, especialmente si las dosis de insulina se reducen simultáneamente.

Así, cualquier situación que predisponga a un paciente a la deficiencia de insulina o la producción de ketona aumentada, como enfermedad, disminución de la ingesta calórica, ejercicio pesado, consumo excesivo de alcohol o cirugía mayor, puede precipitar euDKA en un usuario SGLT2.

Factores de riesgo e incidencia

La incidencia general de DKA en pacientes que usan inhibidores SGLT2 es baja. Estudios de postmarketing y metaanálisis lo estiman aproximadamente 0,1% a 0,5% por paciente-año, lo cual es comparable al riesgo de antecedentes en poblaciones de diabetes tipo 2 que no toman estos agentes. Sin embargo, el riesgo relativo parece ser elevado 2 a 4 veces en comparación con otros medicamentos de diabetes, especialmente en ciertos subgrupos.

Población de pacientes en mayor riesgo

  • Pacientes de diabetes tipo 1: Aunque los inhibidores de SGLT2 no están aprobados para la diabetes tipo 1 en la mayoría de las regiones, el uso de la etiqueta se ha asociado con una incidencia significativamente mayor de DKA. Los medicamentos reducen los requisitos de insulina pero aumentan simultáneamente la producción de ketona, lo que hace que esta población sea particularmente vulnerable.
  • ]Personas deficientes de la insulina: En la diabetes tipo 2, los pacientes con insuficiencia beta-celular avanzada que requieren dosis grandes de insulina están en mayor riesgo. Reducción de la dosis de insulina abrupta al iniciar un inhibidor de SGLT2 puede desencadenar la cetosis.
  • ]Pácientes periféricos: El ayuno preoperatorio, la deshidratación y los cambios en la insulina o los medicamentos orales crean una tormenta perfecta para la acumulación de ketona. Muchas sociedades profesionales recomiendan retener a los inhibidores de SGLT2 24 a 48 horas antes de la cirugía electivo.
  • ] Enfermedades adecuadas: La gastroenteritis, las infecciones y otras enfermedades agudas que provocan vómitos, diarrea o disminución de la ingesta oral pueden conducir rápidamente a la deshidratación y la cetogénesis.
  • Anillos de alcohol: El consumo de alcohol pesado puede suprimir la gluconeogenesis y mejorar la lipolisis, aumentando el riesgo de cetoacidosis.
  • Las dietas de carbohidratos bajos o cetogénicas: Los pacientes que siguen dietas muy bajas en carbohidratos ya están en un estado catabólico con niveles de cetona de referencia más altos; la adición de un inhibidor de SGLT2 puede empujarlos sobre el umbral hacia la cetoacidosis clínica.

Presentación clínica y diagnóstico

Los síntomas de euDKA son similares a los de DKA clásico, pero pueden ser más sutiles debido a la ausencia de hiperglucemia marcada.

  • Nausea y vómitos
  • Dolor abdominal
  • Fatiga, debilidad o malestar
  • Estatus mental alterado (confusión, somnolencia)
  • Respiración rápida y profunda (rabias de maní)
  • Adoración de aliento afrutado (acetona)

Debido a que la glucosa en sangre puede ser ligeramente elevada (por ejemplo, 150–250 mg/dL), los médicos deben tener un índice alto de sospecha. La labor de diagnóstico debe incluir la medición de las cetonas séricas (inhibidor de beta-hidroxibutirato es preferido), análisis de gas sanguíneo arterial o venoso y electrolitos séricos. Un pH venoso inferior a 7.3 o bicarbonato inferior a 15 mEqLT2

Estrategias de mitigación de riesgos

Dado que los inhibidores de SGLT2 proporcionan beneficios cardiovasculares y renales sustanciales, el mejor enfoque no es evitarlos en conjunto sino implementar estrategias de mitigación de riesgos cuidadosas. Las medidas clave pueden dividirse en tres fases: evaluación previa a la iniciación, monitoreo continuo y gestión de días de enfermedad.

Evaluación previa de la iniciación

  • Selección de pacientes: Evite usar inhibidores SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 1 (off-label) y en aquellos con antecedentes de deficiencia de insulina recidivante DKA o grave. En la diabetes tipo 2, evalúe la reserva de insulina endógena del paciente; los pacientes con control glicémico deficiente en dosis de insulina múltiple y los candidatos ideal de glucosa no variabilidad.
  • Educar pacientes sobre síntomas: Antes de comenzar el medicamento, aconsejar a los pacientes sobre los signos de acumulación de ketona (nausea, vómitos, dolor abdominal, falta de aliento) y instruirlos para comprobar los niveles de ketona de sangre si se presentan síntomas. Proporcione una receta para un monitor de ketone casero.
  • Discuten las consideraciones dietéticas: Advise contra dietas estrictas de bajo carbohidrato o cetogénicas mientras que en inhibidores de SGLT2 y advierten sobre el consumo excesivo de alcohol.
  • Plan de cirugía:] Programar procedimientos electivos con un plan para mantener al inhibidor SGLT2 al menos 24 horas (algunos guías recomiendan 48 horas) antes de la cirugía y reanudar sólo después de que el paciente esté comiendo y bebiendo normalmente postoperatoriamente.

Vigilancia continua

  • Vigilancia de la orina: En cada visita de seguimiento, pregunte acerca de las enfermedades recientes, hospitalizaciones o síntomas que sugieran de la cetoacidosis. Compruebe la orina o las cetonas de sangre si el paciente presenta síntomas sospechosos.
  • Monitoreo electrónico: Porque los inhibidores de SGLT2 aumentan la pérdida de electrolito urinario, especialmente sodio y potasio, los controles periódicos de electrolitos suero son prudentes, especialmente en pacientes mayores o en los que se toman diuréticos.
  • ]Revisión de otros medicamentos: El uso concomitante de insulina secretagogues (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina misma requiere ajustes cuidadosos de dosis al iniciar un inhibidor de SGLT2 para evitar hipoglicemia. La reducción excesivamente agresiva de dosis de insulina puede aumentar paradójicamente el riesgo de cetosis, por lo que la titratelina en sulina lentamente.

Reglas de los días de enfermedad

Cuando un paciente con inhibidor de SGLT2 desarrolla una afección médica aguda que perjudica la ingesta oral (por ejemplo, vómitos, diarrea, fiebre alta o infección), se necesita acción inmediata:

  • discontinuación temporal: Mantenga el inhibidor de SGLT2 hasta que el paciente haya recuperado completamente el líquido normal y la ingesta de alimentos.
  • Hidratación y ingesta calórica: Alentar líquidos claros y comidas pequeñas y frecuentes que contienen carbohidratos para suprimir la cetogénesis.
  • ] Cetones de monitor: Verificar la orina o las cetonas de sangre cada 4-6 horas durante la enfermedad. Si las cetonas suben por encima de 1.0 mmol/L, aumentar la ingesta de carbohidratos e hidratarse agresivamente.
  • Ajuste de la insulina u otros medicamentos: Nunca detenga completamente la insulina en la diabetes tipo 1; en la diabetes tipo 2, mantenga la insulina basal si el paciente la usa, ya que la insulina ayuda a suprimir la producción de ketona.
  • Buscar atención médica urgente: Si el paciente no puede tolerar líquidos, tiene vómitos persistentes o desarrolla un estado mental alterado, deben ir al departamento de emergencia.

Tratamiento de la Ketoacidosis asociada SGLT2

Cuando un paciente presenta con sospecha de euDKA, la administración sigue los protocolos DKA estándar con algunas modificaciones.

  1. Descontinúe el inhibidor SGLT2 inmediatamente.
  2. Administrar fluidos intravenosos (normalmente salino) para corregir la deshidratación y reducir la reabsorción de la cetona.
  3. Proveer insulina intravenosa (preferiblemente mediante infusión continua) para cerrar la cetogénesis, incluso si la glucosa sanguínea no es extremadamente alta. Debido a que los niveles de glucosa pueden ser sólo moderadamente elevados, es esencial evitar inducir hipoglucemia; considerar la administración simultánea de la dextrosa (por ejemplo, D5W o D10 glucos)
  4. Desequilibraciones de electrolitos erróneos] —especialmente potasio, que puede disminuir rápidamente cuando se da insulina.
  5. Niveles de ketona de Monitor cada 2-4 horas hasta la resolución (base normalizado con hiperhidroxibutirato y la brecha de anión cerrada).
  6. No reinicie el inhibidor de SGLT2 hasta que la causa precipitada subyacente se haya resuelto y se confirme que el paciente no tiene factores de riesgo persistentes.

Controversias clínicas y pruebas de gases

A pesar de la investigación extensa, se siguen debatiendo varios aspectos de la cetoacidosis inhibidora SGLT2 y se plantea una pregunta sin resolver si el riesgo es uniforme en todos los agentes de la clase. Algunos análisis posthoc sugieren que el riesgo puede ser ligeramente superior con canagliflozin en comparación con la empentina, pero la diferencia absoluta es pequeña y difícil de excluir la confusión.

Otra área polémica es la idea de que el monitoreo de cetonas rutinarias en todos los pacientes asintomáticos en inhibidores de SGLT2 podría prevenir la DKA. La evidencia muestra que la mayoría de los episodios son desencadenados por cambios intercurrentes de enfermedades o medicamentos, y la detección rutinaria de cetonas en pacientes ambulatorios estables rara vez predice eventos, lo que conduce a ansiedad y costos innecesarios.

Por último, la duración óptima de la retención de inhibidores SGLT2 antes de la cirugía no se concuerda uniformemente. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha emitido una advertencia recomendando que los inhibidores SGLT2 sean detenidos al menos 3 días antes de la cirugía electivo. Otras sociedades, como el American College of Surgeons y la American Diabetes Association, han ofrecido unas plazos ligeramente diferentes (24 a 48 horas).

Recomendaciones de orientación

Las principales organizaciones de diabetes han integrado la mitigación de riesgos en sus informes de consenso.La Asociación Americana de Diabetes (ADA) Normas de Cuidado [disponible en línea]] recomienda evitar inhibidores SGLT2 en pacientes con antecedentes de DKA, descontinuándolos 24 a 48 horas antes de la cirugía programada, e instruyendo a pacientes a que se disuelven temporalmente durante la enfermedad aguda.

Mientras tanto, el informe de consenso ADA/EASD sobre la gestión farmacológica] enfatiza la educación de los pacientes como la piedra angular de la prevención. Los pacientes deben ser enseñados a reconocer los síntomas tempranos de la cetosis y cuándo mantener el medicamento. Los planes escritos de día de enfermedad deben ser proporcionados a cada paciente que inicie un inhibidor de SGLT2.

Conclusión

Los inhibidores de SGLT2 siguen siendo una herramienta valiosa en la gestión de la diabetes tipo 2, ofreciendo reducciones significativas en eventos cardiovasculares, hospitalizaciones de insuficiencia cardíaca y progresión de enfermedades renales. El riesgo de cetoacidosis, mientras que bajo, es real y requiere atención tanto de los prescriptores como de los pacientes.Entendiendo la patofisiología de la euDKA, identificando a individuos de alto riesgo, implementando protocolos estructurados de días de enfermedad y asegurando beneficios secundarios claros, los beneficios secundarios de la comunicación de pacientes, los pacientes, los proveedores de la salud pueden maximizar los eventos graves

La investigación continua continúa perfeccionando nuestro entendimiento de que los pacientes son más susceptibles y de qué manera prevenir y tratar esta complicación. Por ahora, un enfoque equilibrado —prescribiendo inhibidores SGLT2 a candidatos apropiados, manteniendo la vigilancia y actuando rápidamente cuando surgen banderas rojas— permite un uso seguro y eficaz de estos potentes medicamentos.

Para una lectura adicional, el ] revisión comprensiva de Burke et al. (2020) en Informes actuales de la diabetes proporciona un excelente resumen de las pruebas sobre la cetoacidosis asociada a SGLT2.