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Introducción: La creciente carga de complicaciones diabéticas

La hiperglicemia crónica, la característica de la diabetes, inicia una compleja cascada de las alteraciones metabólicas, inflamatorias y hemodinámicas que afectan progresivamente el endotelio, el revestimiento de células únicas de los vasos sanguíneos.

El endotelio en la enfermedad diabética vascular

Función endotelial normal y Homeostasis

El endotelio saludable es mucho más que una barrera pasiva. Regula activamente el tono vascular, la trombosis, la inflamación y la permeabilidad. Las células endoteliales liberan óxido nitrico (NO) y prostaciclina para mantener la vasodilatación, prevenir la agregación plaqueta, inhibir la adherencia a leucocitos y suprimir la proliferación muscular lisa.

Hiperglucemia‐ Lesión endotelial inducida: Mecanismos clave

La exposición crónica a niveles elevados de glucosa daña las células endoteliales a través de varias vías interconectadas:

  • ] El estrés oxidativo creciente: La hiperglicemia impulsa la sobreproducción de especies reactivas mitocondriales de oxígeno (ROS). ROS inactiva NO, promueve la peroxidación lípido y activa factores de transcripción pro-inflamatorios como NF‐κB.
  • La formación de los productos finales avanzados de glucocación (AGES): La glucocación no enzimática de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos produce AGEs, que se une a los receptores (RAGE) en las células endoteliales, desencadenando estrés oxidativo, inflamación y apoptosis.
  • Activación de la vía del poliol: La exceso de glucosa se convierte en sorbitol, que agota la NADPH y la glutatión, reduciendo así la capacidad antioxidante.
  • ] Activación de la cinosa proteica C (PKC): La hiperglicemia aumenta el diacilglicrol, que activa isoformas PKC. La PKC no afecta la producción, aumenta la permeabilidad endotelial y promueve la expresión de moléculas pro-coagulantes y pro-inflamatorias.

Estos insultos no interrumpen colectivamente la señalización, promueven un estado pro-trombótico y pro-inflamatorio, y aceleran la apoptosis y el desapego de células endoteliales. El resultado es un endotelio disfuncional y fugaz prono a la aterosclerosis, la trombosis y la oclusión microvascular.

Medición de daño endotelial: El concepto de célula endotelial circular

Cuando las células endoteliales son lesionadas, se separan de la membrana del sótano y entran en el torrente sanguíneo. Estas células separadas se denominan células endoteliales circulantes (CCE).En individuos sanos, los conteos CEC son extremadamente bajos – por lo general menos 20 células por mililitro de sangre, con la mayoría de estudios informando de 10 células/mL.

Circular células endoteliales como Biomarcadores de Daños Diábicos

Origen, identificación y fenotipado

Los CEC son una estructura de la indotelial madura y diferenciada, que se ha descompuesto del revestimiento intimal. Pueden identificarse por su expresión de marcadores específicos endoteliales como CD146 (Mel‐CAM), CD31 (PECAM-1), von Willebrand factor (vWF), y CD10ui5 (endoglin), combinado con ausencia del marcador sub-cimíntico CD45

Evidencia clínica: CEC elevados en la diabetes

Los niveles de proliferación de la EMC aumentan con la frecuencia de los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 en comparación con los controles de edad. Un estudio histórico de McClung et al. (2008) reveló que los niveles de CEC eran tres a cuatro veces mayores en pacientes diabéticos y correlacionados positivamente con HbA1c y con microalbuminuria, un marcador temprano de nefropatía.

CEC y complicaciones macrovasculares

En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria establecida, los conteos CEC se elevan más en comparación con pacientes diabéticos sin enfermedad coronaria. Los números CEC correlacionan con el grado de ateroesclerosis coronaria evaluada por angiografía coronaria o escorrentía de calcio CT.

CEC y complicaciones microvasculares

La enfermedad microvascular es un sello distintivo de la diabetes, y los CEC han sido estudiados en todos los órganos principales destinatarios:

  • Retinopatía: Los números CEC aumentan con el estadio de retinopatía, desde la retinopatía diabética leve no proliferativa hasta proliferativa. Se asocian con niveles vitreos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y con la descomposición de la barrera retinal de sangre.
  • Nephropathy: Elevated CEC cuenta con correlacion con ratio urinaria-a-creatinina y con evidencia histológica de lesión endotelial glomerular. También predicen la progresión de la albuminuria y la disminución de la función renal.
  • Neuropatía:] La disfunción endotelial del nervorum vasa contribuye a la isquemia nerviosa. Los estudios muestran mayores conteos CEC en pacientes con neuropatía diabética sintomática en comparación con los de fuera, y los niveles CEC correlacionan con puntajes de gravedad de neuropatía.

Estas asociaciones apoyan a los CEC como un marcador unificador de daño microvascular en diferentes sistemas de órganos, lo que podría permitir un análisis de sangre único para evaluar la carga microvascular total.

Otros Biomarcadores endoteliales-Derivados: Micropartículas y células Progenitor

Micropartículas endoteliales (EMPs)

Los micropartículas endoteliales son pequeñas (0.1-1 μm) vesículas de membrana liberadas de células endoteliales que sufren activación, lesión o apoptosis. Llevan proteínas superficiales (por ejemplo, CD144, CD146, CD31), componentes citoplasmáticos y microRNAs que reflejan el estado de la célula madre.

Circulación de células de progenitor endoteliales (EPCs)

Las células madre de la médula ósea son células derivadas de la médula ósea que migran a sitios de lesión vascular y contribuyen a la reparación endotelial. Expresan marcadores característicos como CD34, KDR (VEGFR-2) y CD133. En la diabetes, tanto el número como la capacidad funcional de los EPC se reducen, lo que refleja la reparación vascular de la deficiencia.

Significado clínico y aplicaciones prácticas

Estrecha de riesgos

La medición de CEC y los biomarcadores asociados puede identificar pacientes diabéticos con mayor riesgo de eventos vasculares, incluso cuando los factores de riesgo tradicionales aparecen bien controlados. Por ejemplo, un paciente con HbA1c de 7,5% pero marcadamente elevado CEC puede merecer una mayor gestión de glucosa agresiva, iniciación previa de terapia antiagregante o detección previa de los umbrales de retinopatía y nefropatía.

Respuesta al tratamiento

El daño intrauterino es potencialmente reversible con un mejor control glucémico, cambios de estilo de vida y intervenciones farmacológicas. Varios estudios han demostrado que los niveles CEC y EMP disminuyen después del tratamiento con insulina, metformina o nuevos agentes como inhibidores SGLT2 y agonistas de receptores GLP-1. Por ejemplo, un estudio de 2022 encontró que seis meses de terapia de cedrovascular reducen los casos de pacientes con diabetes objetivo

Predecir eventos cardiovasculares

Los datos prospectivos apoyan la capacidad de los CEC para predecir futuros eventos cardiovasculares tanto en poblaciones diabéticas como no diabéticas. Un metaanálisis de 10 estudios que involucran a más de 2.500 pacientes encontró que los CEC elevados estaban asociados con un riesgo de 2,5 veces mayor de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).

Técnicas de medición y desafíos

Citometría de flujo

El método más común para cuantificar los CEC es la cistola de flujo, utilizando anticuerpos fluorescentemente etiquetados contra marcadores endoteliales como CD146, CD31 y CD105, mientras que excluyen los leucocitos CD45 positivos. Sin embargo, distinguir los verdaderos CEC de las plaquetas (que expresan CD31), los agregados plaquetados y los desechos celulares requiere cuidados

Separación inmunomagnética

Esta técnica utiliza cuentas magnéticas recubiertas con anticuerpos anti-CD146 o anti-CD34 para capturar CECs de sangre entera. Las células capturadas se manchan con anticuerpos fluorescentes específicos endoteliales y cuentan manualmente o mediante microscopía automatizada. La separación inmunomagnética produce alta pureza y permite una evaluación morfológica detallada, pero es intensiva, requiere equipo dedicado

Molecular y Omics Approaches

Las técnicas emergentes se centran en medir las transcripciones de ARN específicas de CEC, microRNAs o patrones de metilación de ADN liberados en la circulación. Por ejemplo, microRNAs específicos para endoteliales tales como miR‐126, miR-92a y miR‐222 se enriquecen en CECs y EMPs y pueden proporcionar información sobre el estado funcional de las células desprendidas.

Rangos de Normalización y Referencia

Una barrera crítica al uso clínico es la falta de rangos de referencia ampliamente aceptados. CEC cuenta con edad (más alta en adultos mayores), sexo, ejercicio reciente (aumento transitorio), e incluso ritmo circadiano. En individuos sanos, la mayoría de los laboratorios reportan una gama normal de 0-10 células/mL, pero algunos cite hasta 20 células/mL. Sin recortamientos de consenso, la interpretación de los resultados individuales es difícil.

Future Directions

Integración con otros biomarcadores y aprendizaje automático

El potencial total de los biomarcadores CEC se puede realizar cuando se combina con otras medidas endoteliales (EMPs, EPCs, sICAM‐1, sVCAM‐1, sE-selectin) y variables clínicas. Modelos multivariables que incorporan los conteos CEC, HbA1c, presión arterial, perfil de lípidos y biomarcadores de inflamación (hs‐CRP) podrían superar los actuales cálculos de riesgo precedentes.

Dispositivos de punto de cuidado

Los cistómetros de flujo miniatura, microfluídicos y dispositivos de conteo de células basadas en imágenes que pueden contar y caracterizar CEC en la cama están en desarrollo activo. Por ejemplo, un dispositivo portátil que utiliza el enfoque acústico de células y la detección de fluorescencia inducida por láser puede reportar los conteos CEC en minutos desde una sola gota de sangre. Si se valida, dicha tecnología podría implementarse en las oficinas de atención primaria, incluso pacientes en clínicas de en pacientes de en pacientes de en pacientes de en pacientes de endocrinología

ADN libre de células del origen endotelial

Otro área emergente es la medición del ADN libre de células (cfDNA) derivado de células endoteliales. Durante la apoptosis o necrosis, las células endoteliales liberan fragmentos de ADN en la circulación. La reacción de cadena de polimerasa específica de la metilación puede cuantificar fragmentos con patrones de metilación específicos endoteliales (por ejemplo, en el

Cuidados vasculares personalizados

Los biomarcadores endoteliales pueden convertirse en una piedra angular de la medicina personalizada para la diabetes. El “fenotipo vascular” de un paciente, reflexionado por la relativa abundancia de CEC, EMPs y EPCs, podría inhibir la selección del agente de bajo consumo de glucosa más adecuado, antihipertensivo o régimen antiplaquetario. Por ejemplo, un individuo con niveles de biocomposición altos y beneficios

Conclusión

Los biomarcadores de células endoteliales ofrecen una ventana directa y no invasiva al daño vascular que subyace a las complicaciones más temidas de la diabetes. Elevado CEC cuenta la señal de lesión endotelial continua, mientras que la evaluación combinada con micropartículas endoteliales y células progenitoras proporciona una imagen más completa del equilibrio de daño cardiovascular.

Referencias seleccionadas

  • McClung JA, Naseer N, Saleem M, et al. Las células endoteliales circulantes se elevan en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 independientemente de HbA1c. Diabetologia 2008;51(8):1441-1448. ]DOI]]
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