La retinopatía diabética (DR) sigue siendo una causa principal de ceguera evitable en adultos en edad de trabajar en todo el mundo. A pesar de los avances en el control glucémico y la gestión sistémica, el daño microvascular retinal causado por hiperglucemia crónica a menudo progresa de forma incesante.

Patofisiología: Ataque doble-pronged sobre la Retina

Para apreciar por qué la terapia combinada puede superar la monoterapia, se debe entender los dos controladores dominantes de daño retininal en la diabetes: angiogénesis causada por VEGF y fuga vascular mediada por la inflamación.

En el DR, la hiperglucemia altera el endote capilar retiniano y los pericitos, lo que conduce a la oclusión capilar, la hipoxia y la subregulación del factor hipoxia inducible-1α (HIF-1α) a veces induce a VEGF-A, que promueve la neovascularización y aumenta la permeabilidad vascular.

Los corticosteroides actúan a múltiples niveles: reducen la producción de citoquinas inflamatorias, estabilizan las uniones estrechas endoteliales e inhiben la expresión VEGF. Al abordar tanto el VEGF como los ejes inflamatorios, la combinación de un anti-VEGF y un corticoides ofrece una supresión más completa de la cascada patológica.

Evolución del tratamiento: de la monoterapia a la triple terapia

La era moderna de la gestión de DR comenzó con fotocoagulación láser macular, que seguía siendo el estándar de atención para DME hasta el estudio de retinopatía diabética de tratamiento temprano (ETDRS) demostró beneficios para el láser focal / grave. Sin embargo, láser sólo rara vez restaurado visión normal y a menudo causa de escotomas y daño térmico.

El implante de la influenza de un cáncer de onda (insistente) de un implante de un cáncer de onda (insistente) de un implante de influjo de influjo (insistente) de un efecto de influjo de influjo de hasta un 40% de los pacientes con DME tienen fluido persistente después de 6 inyecciones mensuales y muchos requieren tratamiento continuo durante años.

Los estudios iniciales que combinan un anti-VEGF con una sola inyección de implante dexamethasona o triamcinolona mostraron mejores resultados anatológicos y menor frecuencia de inyección, pero persistían preocupaciones sobre los picos de IOP y progresión de cataratas.El concepto de triple terapia —el láser de la unión a la combinación farmacológica— se deriva del reconocimiento de que el láser puede reducir aún más la carga de VEGF y la necesidad de inyecciones posteriores.

Evidencia clínica para la terapia triple

Varios ensayos clínicos y series retrospectivas han evaluado la triple terapia en pacientes con DME, normalmente definida como un régimen que combina un agente anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, o bevacizumab), un corticosteroides de liberación sostenida (más comúnmente el implante de dexamethasone), y el láser focal/grid.

Los resultados más alentadores provienen de estudios que utilizaron explícitamente un protocolo de triple-terapia con láser. Un ensayo prospectivo de 2018 por Maturi et al. compararon la monoterapia ranibizumab (mensual) versus el implante de ranibizumab + el láser focal/grid en la base. A los 12 meses, el grupo de triple-terapia logró una ganancia visual media de +10,8 por ciento en comparación con 8,4 por grupo de monoterapia

Existen pruebas adicionales para el uso de la triple terapia en PDR. El Protocolo DRCR.net S estableció que la monoterapia de ranibizumab con PRP según sea necesario no inferior a PRP estándar para PDR. Algunos médicos han abogado por un enfoque híbrido: la carga inicial anti-VEGF para regresar rápidamente la neovascularización, seguido por PRP para lograr el control duradero, y luego mantenimiento periódico con un monoterapia de esteroides

A pesar de estas señales prometedoras, la triple terapia no está todavía respaldada como tratamiento de primera línea por las grandes sociedades oftalmológicas. La American Academy of Ophthalmology's Preferred Practice Pattern for DME recomienda la monoterapia anti-VEGF como terapia inicial para DME con participación central, con corticosteroides reservados para ojos que no responden adecuadamente después de 3-6 meses.

Perfil de seguridad y gestión de efectos secundarios

Los principales problemas de seguridad con la triple terapia son los riesgos aditivos de la terapia corticosteroides: elevación y progresión de cataratas IOP. En el ensayo de Maturi mencionado anteriormente, 28% de los pacientes en el grupo de tripleterapia requieren gotas de baja presión IOP, y la incidencia de cirugía de catarata en el período de estudio fue 15% frente al 6% en el grupo de monoterapia.

Otras posibles complicaciones incluyen la endophthalmitis (rare con la técnica adecuada), hemorragia vitreosa, desprendimiento retininal, y el riesgo teórico de un evento tromboembólico sistémico con dosis repetidas anti-VEGF. Combinar medicamentos significa inyecciones intravitales en general inicialmente, aunque el objetivo de la terapia triple es reducir los riesgos de inyección a largo plazo.

Selección de pacientes e Implementación Práctica

No todos los pacientes con RD necesitan terapia triple. Los candidatos ideales son aquellos con DME que es refractario a al menos 6 inyecciones anti-VEGF mensuales, especialmente si hay evidencia de inflamación significativa en el examen clínico (por ejemplo, exudados duros densos, la hemorragia vitreosa o fluido subretinal persistente). Los ojos pseudofaro son atractivos porque el riesgo de catarata es irrelevante, pero incluso en ojos fogosos

Un protocolo de triple terapia típica puede comenzar con una fase de carga de inyecciones mensuales anti-VEGF (ranibizumab 0,3 mg o aflibercept 2,0 mg) durante 3 meses, luego, al mes 4, se inyecta un implante de dexametasona, seguido de láser focal/grid a áreas de fuga en angiografía de fluoresceina.

Los agentes anti-VEGF son caros y un implante dexamethasona añade aproximadamente $1,000–$1,500 (USD) al costo de tratamiento por inyección. La frecuencia de inyección reducida puede compensar algunos de estos gastos a largo plazo, pero los costos iniciales pueden ser una barrera. Los requisitos de autorización previa de los aseguradores suelen limitar el uso de esteroides implantables a los pacientes que han fallado la monoterapia anti-VEGF.

Future Directions

El campo sigue evolucionando con nuevos sistemas de suministro de drogas. El sistema de entrega portuaria ranibizumab (PDS) permite recargas cada 6 meses, potencialmente reduciendo la carga de inyección incluso sin esteroides. Faricimab, un anticuerpo biespecífico dirigido tanto VEGF-A como Ang-2, ha demostrado no inferioridad a la liberación con intervalos de dosificación prolongados de hasta 16 semanas, y puede abordar parcialmente el componente inflama

La terapia de combinación con esteroides de liberación sostenida sigue siendo un área activa de investigación. Ensayos clínicos están investigando un producto combinado de dosis fija que co-formula una molécula anti-VEGF con un corticosteroides de dosis baja en una suspensión inyectable única. Estudios animales sugieren que esta formulación dual puede mantener niveles de drogas durante meses. Además, el papel de la terapia antiinflamatoria sistémica (por ejemplo, antiinflamatoriano-junto)

Para pacientes con DME persistente y un fenotipo inflamatorio alto, los avances en la imagen, como la angiografía OCT y la proteómica vitreosa, pueden permitir que los médicos individualicen la terapia, seleccionando la combinación que mejor se ajuste al proceso patológico dominante en cada ojo.

Conclusión

La triple terapia que combina un agente anti-VEGF, un corticosteroides de liberación sostenida y una fotocoagulación láser dirigida representa una estrategia de escalada basada en la fisiopatología para la retinopatía diabética, especialmente para los ojos con enfermedad persistente o grave. La evidencia clínica apoya su capacidad para mejorar los resultados anatómicas y reducir la frecuencia de inyección, aunque los beneficios visuales sobre la monoterapia de doble FEDER son modestos y acompañados por mayores tasas de

Referencias:

  • DRCR.net Protocolo I: Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, et al. El ensayo aleatorio que evalúa ranibizumab más láser o triamcinolona diferido o diferido más láser rápido para el edema macular diabético. Ophthalmology]. 2010;117(6):1064-10772 [FLT] [PLT:
  • Maturi RK, Glassman AR, Liu D, et al. Efecto de la adición dexamethasone a tratamiento continuo ranibizumab en pacientes con edema macular diabético persistente: un ensayo clínico aleatorizado fase 2 JAMA Ophthalmol. 2018;136(1):29-38.
  • American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. 2019. AAO PPP
  • ClinicalTrials.gov: Terapia de Combinación para el Edema Macular Diabético (NCT01957293). NCT01957293
  • Stewart MW. Una revisión de las opciones de tratamiento actuales y futuras para la retinopatía diabética. Experto Rev Ophthalmol. 2020;15(4):209-226. Taylor & Francis