La diabetes tipo 1 (T1D) es una enfermedad autoinmune implacable que afecta a millones de personas en todo el mundo, afectando a niños y adultos. A diferencia de la diabetes tipo 2, que suele estar vinculada a factores de estilo de vida, T1D ocurre cuando el sistema inmunitario ataca erróneamente las células beta produciéndose insulina en el páncreas.

Comprensión T1D: El ataque autoinmune

Para apreciar la complejidad de las vacunas y las terapias de tolerancia inmunitaria, primero se debe entender la inmunopatología subyacente de T1D. La enfermedad se caracteriza por un colapso de la auto-tolerancia, lo que conduce a la infiltración de células T autoreactivas en las islotes pancreáticos. Estas células T, particularmente células T-Cytotoxicas, destruyen células beta.

La JDRF ha sido instrumental en la financiación de la investigación que delineó las etapas de T1D. La etapa 1 se define por la presencia de dos o más autoanticuerpos sin síntomas. La etapa 2 incluye niveles anormales de azúcar en sangre (disglicemia) pero sin síntomas clínicos. La etapa 3 es el inicio clínico de la intervención de T1D que requiere insulina.

La búsqueda de vacunas: prevenir el ataque inmunitario

Inmunoterapia antigeno-específica

Las vacunas tradicionales funcionan exponiendo el sistema inmunitario a una forma inofensiva de un patógeno para generar memoria protectora. En el contexto de la T1D, se revierte el objetivo: los investigadores buscan inducir tolerancia inmune a antígenos beta-celulares específicos, enseñando esencialmente al sistema inmunitario a reconocer estas autoproteínas como inofensivas y detener el ataque.

Uno de los antígenos más estudiados es GAD65. El medicamento Diamyd (GAD-alum) fue probado en múltiples ensayos, incluyendo los ensayos de fase 3 a gran escala financiados por JDRF y otros. Mientras que los resultados han sido mixtos, meta-análisis sugieren un beneficio en ciertos subgrupos, particularmente individuos con un genotipo específico de HLA. Más recientemente, JDRF ha apoyado ensayos de una proinsulina

JDRF también ha invertido en plataformas de vacunas nuevas utilizando péptidos modificados, entrega basada en liposome y vacunas de ADN. Por ejemplo, un ensayo de fase 1 de una vacuna multi-peptida (combinando varios antígenos beta-celular) está en curso con el apoyo de JDRF en la Universidad de Florida. La hipótesis es que apuntar varios antígenos simultáneamente puede ser más eficaz que enfoques mono-antigénicos.

Vacunas de células enteras y modificadas

Otra frontera es el uso de células inmunes diseñadas como vacunas. Las células dendritas (DC) son los centinelas del sistema inmunitario, capaces de presentar antígenos a las células T. JDRF ha financiado la investigación en células dendritas torogénicas (Tol-DCs) que están cargadas con antigénitos de células beta-regulares y diseñadas para promover el efecto de la seguridad demostrada en fases.

De manera similar, JDRF ha respaldado el desarrollo de las vacunas de células Treg. Estas terapias expanden las propias células T regulatorias de un paciente ex vivo y luego las reinfunden para suprimir la respuesta autoinmune. JDRF tiene equidad en varias empresas biotecnológicas, como Caladrius (que adquirió tecnología Treg) y Sangamo Terapéutica, que están avanzando en las terapias de células Treg.

Terapias de tolerancia inmune: La progresión de la eliminación

Mientras las vacunas tienen como objetivo prevenir el ataque inmunitario inicial, las terapias de tolerancia inmunitaria están diseñadas para detener o revertir una respuesta autoinmune continua. Estas terapias pueden clasificarse ampliamente en anticuerpos monoclonales, terapias basadas en células e inhibidores de moléculas pequeñas.

Anticuerpos monoclonales

La historia de éxito más notable en la inmunoterapia T1D es teplizumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD3. Teplizumab se une al complejo CD3 en células T, modulando selectivamente la respuesta inmunitaria. En un estudio histórico financiado por JDRF llamado el ensayo de fases Tpli

Otros anticuerpos monoclonales también han demostrado su promesa. Abatacept (CTLA4-Ig) bloquea la costimulación entre células T y células que presentan antígenos. Un estudio de TrialNet apoyado por JDRF demostró que el abatacept conservaba la función beta-celular en pacientes recién diagnosticados. Rituximab (anti-CD20), que agota las células B, mostró un beneficio temporal pero efectos secundarios significativos.

Terapias basadas en células

La terapia celular representa un enfoque más sofisticado de la tolerancia inmunitaria. JDRF ha invertido fuertemente en la terapia regulatoria de células T (Treg). Los ensayos de fase temprana con infusiones de Treg policlonal mostraron seguridad y tendencias hacia la función de células beta preservadas. Estos estudios, realizados en centros como la Universidad de California, San Francisco y King’s College de Londres, fueron financiados en gran medida por JDRF.

Las células madre mesenquimales (MSC) también han sido investigadas por sus propiedades inmunomoduladoras. Los ensayos con JDRF de MSCs reductos de cordón umbilical han demostrado cierto éxito en la preservación de la péptida C. Las células dendritas tolerógenas, mencionadas anteriormente, también se consideran un enfoque de terapia celular. La estrategia de investigación de JDRF enfatiza la necesidad de una terapia de biomarcadores robustos para identificar qué pacientes responderán.

Inhibidores de Kinase y Molecules Pequeños

La clase emergente de terapias es una pequeña molécula que apunta a las vías de señalización intracelular involucradas en la autoinmunidad. Los inhibidores JAK, que bloquean las cinasas Janus, han mostrado resultados notables.En un ensayo de fase 2 financiado por JDRF y publicado en Medicina de la naturaleza, baricitinib (un inhibidor de fase) preservado

Inversiones estratégicas y colaboraciones de la JDRF

Research Networks and Consortia

JDRF no simplemente escribe cheques — construye ecosistemas. La fundación es el mayor financiador privado de la investigación T1D globalmente, pero su impacto se multiplica a través de alianzas estratégicas. JDRF cofundó TrialNet, la mayor red de ensayos clínicos del mundo para la prevención T1D y la intervención temprana. TrialNet proyecta decenas de miles de parientes cada año y ejecuta numerosos estudios de intervención inmunitaria sin costo para los participantes.

El Fondo JDRF T1D, un brazo filantrópico de riesgo, ha invertido más de 100 millones de dólares en empresas biotecnológicas centradas en inmunoterapias. Ha asumido acciones en empresas como Provention Bio (teplizumab), Caladrius (Tregs), y Kyverna (CAR-Tregs). Este modelo permite que JDRF ejerza influencia sobre la estrategia de la empresa y desen riesgo enfoques no convencionales que el capital tradicional podría evitar.

Alianzas mundiales

JDRF colabora con instituciones académicas, empresas farmacéuticas y otras fundaciones. La Fundación Carga de Helmsley ha cofinanciado varias iniciativas grandes, como el Consorcio de Regeneración de células Beta. JDRF también se ha asociado con los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en el NDDK]]'s Tipo 1 Diabetes Promejorable colaboración para el financiamiento de Estatutorial

Avances recientes y futuras direcciones

2022 marcó un año de cuenca: la aprobación de teplizumab (Tzield) para retrasar la T1D. Esta fue la primera terapia de modificador de enfermedades para T1D y validó el concepto de intervención inmunitaria. La inversión a largo plazo de JDRF finalmente había pagado en un medicamento tangible y aprobado. Pero el trabajo está lejos de terminar.

Los ensayos recientes de investigadores financiados por JDRF sugieren que las terapias combinadas pueden ser más eficaces que los agentes individuales. Por ejemplo, un estudio que combina teplizumab con terapia de Treg mostró una mayor preservación de la péptida C en los modelos de ratón, y se están planificando ensayos humanos. JDRF también está explorando el uso de baricitinib en combinación con vacunas específicas para inducir una tolerancia más profunda.

Otra dirección emocionante es el desarrollo de vacunas que pueden administrarse al nacer a niños con alto riesgo genético. La JDRF está apoyando la iniciativa Plataforma Global para la Prevención de la Diabetes Autoinmunes (GPPAD), que está probando la insulina oral y otras intervenciones en bebés. El objetivo es poner en marcha el sistema inmunitario antes de que se encuentre con la célula beta de una manera destructiva.

El plan estratégico de JDRF para la próxima década se centra en tres pilares: prevención (desgastando o parando la enfermedad antes de comenzar la clínica), inversión (restorsionando el control normal del azúcar en sangre después del diagnóstico), y restauración (regenerando células beta). Las terapias de tolerancia inmune son el eje de prevención y reversal que predicen los mejores métodos de inteligencia artificial.

Cómo puede apoyar la misión de JDRF

Los progresos descritos anteriormente no serían posibles sin un apoyo público sostenido. El Fondo se basa en donaciones, actividades de promoción y participación voluntaria para financiar la investigación y la política de influencia.

La aceleración rápida de las terapias de tolerancia inmunitaria —desde un concepto de laboratorio a un medicamento aprobado por la FDA— es un testamento de lo que puede lograr la investigación enfocada y el apoyo comunitario. La misión de JDRF es crear un mundo sin T1D, y las vacunas y terapias de tolerancia inmunitaria son el camino más prometedor para ese futuro. Con la inversión continua y la participación, la próxima década podría traer aún más avances en cada año.