Comprender la diabetes y sus riesgos a largo plazo

La diabetes mellitus sigue siendo uno de los desafíos más apremiantes de salud pública de la era moderna, afectando a más de 537 millones de adultos a nivel mundial según la Federación Internacional de Diabetes.La afección se caracteriza por hiperglucemia crónica resultante de defectos en la secreción de insulina, la acción de insulina, o ambas cosas.

Los enfoques de tratamiento tradicionales se han centrado en la modificación del estilo de vida, la metformina como terapia de primera línea, y la adición subsiguiente de otros agentes de bajo consumo de glucosa como sulfonimatolureas, inhibidores DPP-4, agonistas de receptores GLP-1 e insulina.Sin embargo, el paisaje de la farmacoterapia de diabetes ha experimentado un cambio sísmico en los últimos años con la aparición de cotransportador de complicaciones renales resistentes

¿Qué son los inhibidores SGLT2?

Mecanismo de Acción

Inhibidores de la glucosa son una clase de agentes hipoglícenos orales que apuntan al cotransportador de la glucosa sódico 2 proteínas ubicadas en el tubular convoludo proximal del riñón. Bajo condiciones fisiológicas normales, los riñones inhiben aproximadamente 180 gramos de glucosa diariamente, con casi todo se reabsorbe en el flujo sanguíneo.

Agentes disponibles y Farmacocinética

Los inhibidores de SGLT2 más comunes incluyen empentina, dapagliflozina, canagliflozina y ertugliflozina. Cada agente tiene propiedades farmacocinéticas distintas, incluyendo diferencias en media vida, metabolismo y frecuencia de dosificación. El Empaglifloz se dosifica normalmente a 10 mg o 25 mg una vez al día, dapaglifloz a 5 mg o 10 mg una vez al día

Contexto histórico y aprobación regulatoria

La primera enfermedad de SGLT2 inhibidora, canagliflozin, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2013, seguida por dapagliflozin en 2014 y empatía en 2014. La aprobación inicial se basó en su capacidad de reducir la hemoglobina A1c, ayunando la glucosa plasmática y los niveles de glucosa postprandial.

Cómo los inhibidores SGLT2 ayudan a prevenir complicaciones relacionadas con la diabetes

Protección cardiovascular

Los beneficios cardiovasculares de los inhibidores SGLT2 representan quizás su atributo más impactante clínicamente. Múltiples ensayos aleatorizados han demostrado constantemente reducciones en los principales eventos cardiovasculares adversos, hospitalización para insuficiencia cardíaca y mortalidad cardiovascular. Los mecanismos subyacentes son multifactoriales y se extienden más allá de la reducción de la glucosa. Los inhibidores SGLT2 reducen la precarga y la carga a través de efectos diuréticos y nátricosicóticos.

El estudio DAPA-HF, publicado en 2019, extendió estos beneficios a pacientes con insuficiencia cardíaca con reducción de la fracción de eyección (HFrEF) independientemente del estado de diabetes, mostrando una reducción del 26 por ciento en el composite de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o la muerte cardiovascular con dapaglifloz. Asimismo, el ensayo EMPEROR-Reduced confirmó estos hallazgos con emergimiento.

Salud del riñón y Renoprotección

La enfermedad renal diabética afecta aproximadamente al 30 al 40 por ciento de los pacientes con diabetes y es la causa principal de la enfermedad renal en estadio final en todo el mundo. Los inhibidores de SGLT2 han surgido como potentes agentes renoprotectores, ralentizando la progresión de la enfermedad renal y reduciendo la incidencia de diálisis, trasplante o muerte por causas renales.

El ensayo de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de Kidttt (CEDENCE), publicado en 2019, fue el primer ensayo de resultados renales dedicado a un inhibidor de SGLT2, lo que demuestra una reducción del 30 por ciento en el resultado primario de la enfermedad de riñón en estadio final, duplicando la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares con la enfermedad renal crónica.

Gestión de peso y efectos metabólicos

La obesidad es una comorbilidad común en pacientes con diabetes tipo 2 y contribuye a la resistencia a la insulina y al riesgo cardiovascular. Los inhibidores de SGLT2 promueven una pérdida de peso modesta pero clínicamente significativa a través de varios mecanismos. La pérdida calórica de la excreción de glucosa urinaria suele ser de 200 a 300 kilocalorías por día, que durante semanas a meses se traduce en una reducción de peso de 2 a 4 kilogramos.

Más allá de la pérdida de peso, los inhibidores SGLT2 ejercen efectos favorables en la composición corporal reduciendo la adiposidad visceral y la deposición de grasa ectópica en el hígado y el páncreas. Estos efectos pueden contribuir a mejorar la sensibilidad de la insulina y la función beta-celular. Algunos estudios también han reportado reducciones en el contenido de grasa hepática, sugiriendo beneficios potenciales para pacientes con diabetes líquiálica.

Reducción de la presión arterial

hipertensión está presente en aproximadamente dos tercios de pacientes con diabetes tipo 2 y es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares y nefropatía. Los inhibidores de SGLT2 reducen sistemáticamente la presión arterial sistólica de 3 a 5 mmHg y la presión arterial diastólica de 1 a 2 mmHg, efectos que son independientes de la reducción de glucosa y la pérdida de peso.

Las reducciones de presión arterial observadas con inhibidores SGLT2 se sostienen durante la terapia a largo plazo y se pronuncian más en pacientes con presión arterial de base más alta. Estos efectos son aditivos a los medicamentos antihipertensivos, incluyendo inhibidores de ACE y obstrucciones de receptores de angiotensina.La combinación de reducción de la presión arterial, pérdida de peso y diuresis contribuye a la reducción general del riesgo cardiovascular observada con esta clase de la presión arterial.

Beneficios y Consideraciones adicionales

Control Glícemico y reducción HbA1c

Aunque los beneficios de reducción de complicaciones de los inhibidores de SGLT2 se extienden más allá de la reducción de la glucosa, sus efectos glicémicos siguen siendo clínicamente importantes. Inhibidores de SGLT2 baja hemoglobina A1c por aproximadamente 0,5 a 1,0 por ciento, con mayores reducciones observadas en pacientes con niveles de HbA1c de base más altos.

Perfil de Efectos secundarios y seguridad

El perfil de efecto secundario de los inhibidores SGLT2 refleja su mecanismo de acción y requiere una cuidadosa selección y monitoreo de pacientes.Las infecciones genitourinarias son los efectos adversos más comunes, que ocurren en el 5 al 10 por ciento de los pacientes, con tasas más altas en mujeres y hombres inhibidos por el consumo incircunciso. Estas infecciones suelen ser leves a moderadas en gravedad y responden a la terapia antifúngica estándar o antibiótica.

Los efectos adversos graves incluyen cetoacidosis diabética con euglicemia, que puede presentar con niveles de glucosa en sangre inferiores a 250 mg/dL, haciendo un diagnóstico desafiante. Esta complicación es más común en pacientes con diabetes tipo 1, aunque puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 2, particularmente durante períodos de estrés, enfermedad o disminución de la ingesta de carbohidratos.

Selección y contraindicaciones del paciente

La selección óptima de pacientes es esencial para maximizar los beneficios de la terapia inhibidora SGLT2 al minimizar los riesgos. Los candidatos más probables para beneficiarse incluyen pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica con albuminuria. Los pacientes con perfiles de riesgo cardiovasculares altos, incluyendo aquellos con múltiples factores de riesgo como hipertensión, dislipemia y obesidad, también son candidatos apropiados.

Los anticonceptivos incluyen una historia de reacciones hipersensibilidad severas a cualquier inhibidor de SGLT2, enfermedad renal de estadio final o diálisis, y embarazo o lactancia. La atención se justifica en pacientes con infecciones genitourinarias recurrentes, aquellos en riesgo de agotamiento del volumen, y aquellos con antecedentes de cetoacidosis diabética.

Pruebas clínicas de los principales juicios

Pruebas de resultados cardiovasculares

La base de evidencia para inhibidores SGLT2 se basa en una serie de ensayos cardiovasculares rigurosamente realizados bajo mandato de la FDA para todos los nuevos agentes de bajo consumo de glucosa.El ensayo EMPA-REG OUTCOME aleatorizó a 7,020 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida para empendencia o placebo y demostró una reducción del 14 por ciento en el resultado composite primario de muerte cardiovascular, infarto no mortal

Pruebas de resultados renales

El ensayo de la enfermedad crónica DAVIC específicamente inscribió a pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica definida por un EGFR de 30 a menos de 90 mL/min/1.73 m2 y una relación de inhibición urinaria con la enfermedad renal de sepultura superior a 300 mg/g.

Pruebas de falla cardíaca

El ensayo DAPA-HF inscribió a 4.744 pacientes con insuficiencia cardíaca con reducción de la fracción de eyección, independientemente del estado de diabetes, y mostró una reducción del 26 por ciento en el composite de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o la muerte cardiovascular.El ensayo EMPEROR-Reduced confirmó estos hallazgos con empendencia, mostrando una reducción del 25 por ciento en el mismo resultado cardiovascular.

Estrategias prácticas para pacientes y clínicos

Iniciando la Terapia y Vigilancia

Antes de iniciar un inhibidor de SGLT2, los médicos deben evaluar la función renal, el estado del volumen y los factores de riesgo para eventos adversos. La relación entre la eGFR y la abdoína urinaria debe medirse y aconsejar a los pacientes sobre la importancia de la hidratación y el reconocimiento de los síntomas de infección. La terapia debe iniciarse en la dosis más baja aprobada y se debe reducir la tolerabilidad en base de la discontemia.

Terapia de combinación y algoritmos de tratamiento

Los inhibidores de SGLT2 se utilizan comúnmente en combinación con metformina, y muchas combinaciones de dosis fijas están disponibles para mejorar la adherencia. Para los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, los inhibidores de SGLT2 pueden ser recomendados como terapia de primera línea o de primeros agregados por las principales guías de práctica clínica, incluyendo los de la Asociación Americana de Diabetes cardiovasculares y la Asociación Europea para el Estudio de Diabetes con mayor frecuencia.

Futuros orientaciones en la investigación de inhibidores SGLT2

El potencial terapéutico de los inhibidores SGLT2 sigue siendo explorado en múltiples dominios clínicos. La investigación continua está investigando su papel en insuficiencia cardíaca aguda, infarto miocárdico y shock cardiógeno. Estudios preliminares sugieren beneficios para reducir el tamaño infarto y mejorar la remodelación cardíaca, aunque se necesitan ensayos confirmatorios.En nefrología, se están realizando ensayos para evaluar la eficacia de los inhibidores de riñón SGLT2 en pacientes con graves

La investigación también explora el uso de inhibidores SGLT2 en la diabetes tipo 1, donde la terapia de insulina sigue siendo el pilar, pero está asociada con aumento de peso e hipoglucemia. Aunque la FDA no ha aprobado estos agentes para la diabetes tipo 1 debido al elevado riesgo inhibido de cetoacidosis diabética, los estudios han demostrado mejoras en el control glucemia y reducción de peso cuando se utiliza como terapia dual.

Conclusión

Los inhibidores de SGLT2 representan un avance transformador en la gestión de la diabetes tipo 2, proporcionando beneficios que se extienden mucho más allá de la reducción de la glucosa para abarcar la protección cardiovascular, la preservación renal, la gestión de peso y la reducción de la presión arterial.La evidencia robusta de múltiples ensayos clínicos de gran escala permite su uso como terapia fundamental en pacientes con o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica.