La diabetes y la insuficiencia cardíaca conviven frecuentemente, creando un complejo desafío clínico que exige estrategias de tratamiento integradas. El exceso de riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes tipo 2, con diabetes que confiere un aumento doble a cuatro veces en la incidencia de insuficiencia cardíaca. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) han surgido como una clase transformadora de medicamentos que no sólo mejoran el control glucémico sino también reducen de forma independiente el riesgo de muerte de los pacientes hospitalarios.

¿Qué son los inhibidores SGLT2?

Inhibidores SGLT2, también conocidos como gliflozinas, son una clase de agentes hipoglucemia oral que bloquean selectivamente la proteína cotransportador-2 de sodio-glucosa ubicada en el tubular proximal del riñón. Bajo fisiología normal, los reabsorbios renales aproximadamente 90% de la glucosa filtrada a través de SGLT2, con el 10% restante reabsorbital

Los principales fármacos de esta clase incluyen empengliflozina, dapagliflozina, canagliflozina y ertugliflozina. Cada uno ha sido estudiado en grandes ensayos cardiovasculares, y sus beneficios se extienden más allá del control glucémico para incluir la pérdida de peso, la reducción de la presión arterial y la protección cardiorrenal directa.El perfil cardiovascular único de los inhibidores de SGLT2 los ha colocado como terapia renal tipo de la diabetes crónica.

¿Cómo reducen los inhibidores SGLT2 el riesgo de falla cardíaca?

La reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca observada con inhibidores SGLT2 no es atribuible únicamente a mejoras en el control glucémico. En lugar de ello, resulta de una combinación de mecanismos hemodinámicos, metabólicos y celulares que descargan colectivamente el corazón y mejoran su eficiencia. Los ensayos clínicos demuestran consistentemente una reducción del riesgo relativo en la hospitalización de insuficiencia cardíaca con la terapia inhibidora SGLT2, un efecto que emerge temprano después de la función de base renal y es independiente.

Efectos hemodinámicos

Los inhibidores de la glucosa y el sodio en la orina, reducen el volumen de plasma, disminuyen la precarga y disminuyen las presiones de llenado del ventrículo izquierdo. La reducción del volumen de sangre también contribuye a una disminución de la presión arterial, normalmente en el rango de 3 a 5 mm. La fracción de la hipercardiopatía, que reduce la carga de la hipercardiopatía.

Efectos metabólicos

Más allá de la hemodinámica, los inhibidores de SGLT2 producen cambios metabólicos favorables que apoyan la salud cardíaca. La pérdida urinaria de glucosa crea un déficit de calorías neta de aproximadamente 200 a 300 kcal por día, lo que conduce a la pérdida gradual de peso y a la mejora de la sensibilidad de la insulina. La adiposidad reducida, especialmente la grasa visceral, disminuye la inflamación sis y disminuye la producción de citocinas pro-inflamatorias que contribuyen a la disfunación.

Una ventaja metabólica cardíaca más directa surge del cambio en la utilización del sustrato miocárdico. La inhibición de SGLT2 aumenta los cuerpos de cetona circulante (hidroxibutirato y acetoáceo) promoviendo la inhibición lipolítica y la cetogenesis hepática.El corazón fallido ha reducido la eficiencia en el uso de ácidos grasos y glucosa como combustible; las toxinas sirven como un superfugomagia

Efectos celulares y moleculares

A nivel celular, los inhibidores de SGLT2 reducen las concentraciones intracelulares de sodio y calcio en los mitocondriales, lo que mejora el manejo de calcio mitocondrial y reduce la generación de especies reactivas de oxígeno. También suprimen la actividad del intercambiador Na+/H+ (NHE1) en el corazón, lo que reduce la influencia de sodio y disminuye indirectamente el calcio proposoico.

Los inhibidores de SGLT2 han demostrado atenuar la fibrosis cardíaca y la remodelación en modelos experimentales. Reducen la expresión de la transformación del factor de crecimiento-beta, la deposición de colágeno y la activación fibroblasto. Este efecto antifibrotico preserva el cumplimiento miocárdico y limita la progresión de hipertrofia a insuficiencia cardíaca.

Impacto en la función cardiaca

Los estudios de resonancia magnética ecocardiográfica y cardiaca en sujetos humanos han confirmado que la terapia inhibidora SGLT2 está asociada con mejoras en las presiones de llenado ventricular izquierda, fracción de eyección y cepa longitudinal global. Estos cambios son consistentes con una congestión reducida y mejorada la contractilidad miocárdica.En pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción reducida de eyección, los inhibidores SGLT2 aumentan la fracción ventricular izquierda por 2 a 5 puntos porcentr.

Pruebas clínicas que apoyan su uso

La base de evidencia para los inhibidores de SGLT2 en la prevención y tratamiento de insuficiencia cardíaca es una de las más fuertes en la medicina cardiovascular. Los ensayos controlados aleatorizados de Landmark han proporcionado evidencia de alta certeza que estos fármacos reducen los eventos de insuficiencia cardíaca en un amplio espectro de pacientes, desde la prevención primaria en la diabetes tipo 2 hasta la insuficiencia cardíaca establecida con y sin diabetes.

EMPA-REG OUTCOME Trial

El estudio EMPA-REG OUTCOME, publicado en 2015, fue el primer estudio de resultados cardiovasculares para demostrar un beneficio de mortalidad con un inhibidor de SGLT2. En 7020 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, emglifloz redujo el resultado composite primario de la muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, o derrame cerebral no fatal en un 14%.

CANVAS y CANVAS-R

El programa CANVAS integra datos de dos ensayos con 10.142 participantes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular o múltiples factores de riesgo. Canagliflozin redujo la composición de la muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, o derrame no fatal en un 14%, con una reducción del 33% en la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Estos resultados fueron consistentes en subgrupos de pacientes y confirmaron el efecto de clase para la reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca.

DAPA-HF Trial

El estudio DAPA-HF marcó un cambio de paradigma demostrando la eficacia de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca con reducción de la fracción de eyección, independientemente del estado de diabetes. Entre 4744 pacientes con síntomas de clase II-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York y una fracción de eyección ventricular izquierda del 40% o menos, dapaglifloz redujo el resultado cardiovascular primario de empeoramiento de insuficiencia cardíaca en un 26%.

DAPA-CKD y pruebas obtenidas por EMPEROR

El estudio DAPA-CKD extendió las pruebas a pacientes con enfermedad renal crónica, con o sin diabetes. Dapagliflozin redujo la composición de disminución sostenida en la tasa de filtración glomerular estimada, enfermedad renal en estadio final, o la muerte por causas renales o cardiovasculares en un 39%. La hospitalización por insuficiencia cardíaca se redujo en un 29% en esta población.

Meta-Analyses y Real-World Evidence

Múltiples metaanálisis agregando datos de los resultados cardiovasculares han confirmado que los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en aproximadamente un 30% a un 35% en pacientes con diabetes tipo 2. El beneficio aparece temprano, es consistente en los subgrupos de pacientes, y es independiente de la terapia de bajo consumo de glucosa de fondo.

Consecuencias para el tratamiento

La evidencia convincente de reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca con inhibidores SGLT2 ha ocasionado cambios importantes en las directrices de la práctica clínica. La Asociación Americana de Diabetes, la Sociedad Europea de Cardiología, el American College of Cardiology, y la American Heart Association recomiendan ahora inhibidores SGLT2 como terapia de primera línea para pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica.

Selección de pacientes

Los inhibidores de SGLT2 se indican para pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida o enfermedad renal crónica con albuminuria. En pacientes con diabetes tipo 2 que aún no han desarrollado insuficiencia cardíaca, la terapia inhibidora SGLT2 debe ser considerada cuando hay un alto riesgo de progresión, como en aquellos con hipertensión concomitante, hipertrofia ventricular izquierda o anterior a la infartopatía.

Para los pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, los inhibidores SGLT2 se consideran ahora un pilar de la terapia médica dirigida por guía, junto con inhibidores de receptores de angiotensina, bloqueadores beta y antagonistas de receptores mineralocorticoide. Los ensayos DAPA-HF y EMPEROR-Reducidos incluyeron pacientes que ya recibieron una terapia de fondo óptima, demostrando beneficios aditivos.

Consideraciones de seguridad

Los inhibidores de SGLT2 generalmente son bien tolerados, pero los clínicos deben estar conscientes de los posibles efectos adversos para asegurar el uso seguro. Los efectos secundarios más comunes incluyen infecciones micóticas genitales en hombres y mujeres, atribuidas a la orina rica en glucosa que promueve el hacinamiento fúngico. Estas infecciones son típicamente leves y responden a la terapia antifúngica estándar, pero la educación de pacientes sobre higiene es importante.

Un evento adverso raro pero grave asociado con el uso inhibidor de SGLT2 es la cetoacidosis diabética eugímica, definida como cetoacidosis con niveles de glucosa en sangre inferiores a 250 mg/dL. Esta afección es más común en pacientes con diabetes tipo 1, pero puede ocurrir en diabetes tipo 2, bajo condiciones de estrés, enfermedad, reducción de la ingesta calórica o reducción de la dosis de insulina.

Integración con otras terapias

Los inhibidores de SGLT2 pueden combinarse con otros agentes de bajo consumo de glucosa, incluyendo metformina, agonistas de receptores de péptidos-1 como el glucagon. La combinación de un inhibidor de SGLT2 con un agonista de receptores GLP-1 proporciona beneficios aditivos para el control glucémico, reducción de peso y protección cardiovascular, y se recomienda para pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

Supervisión y seguimiento

Los pacientes que inician la terapia con inhibidores SGLT2 deben tener una evaluación de base de la función renal, el estado de volumen y la presión arterial. Después de comenzar el tratamiento, el monitoreo de la función renal dentro de las primeras 2 a 4 semanas es prudente, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica. El monitoreo a largo plazo debe incluir una evaluación periódica de la hemoglobina A1c, peso, presión arterial y síntomas de insuficiencia cardíaca.

Conclusión

Los inhibidores de la SGLT2 representan un avance significativo en la gestión de la diabetes tipo 2 y la prevención de la insuficiencia cardíaca. Mediante la descarga hemodinámica, optimización metabólica, efectos antifibóticos y mejoras en la energía cardíaca, estos medicamentos abordan los mecanismos patológicos básicos que impulsan la progresión de la insuficiencia cardíaca.