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Comprender el mecanismo de los inhibidores SGLT2 como Canagliflozin: una guía integral

Los inhibidores de SGLT2 son una clase de medicamentos recetados comúnmente como parte de la terapia combinada para pacientes con diabetes tipo 2. Entre estos medicamentos, canagliflozin ha surgido como una opción terapéutica particularmente importante, ofreciendo beneficios que se extienden mucho más allá del control simple del azúcar en la sangre. Estos agentes han transformado la gestión de la diabetes mellitus tipo 2 proporcionando eficacia de bajo manejo de glucosa junto con protección cardiovascular y renal.

¿Qué son los inhibidores SGLT2?

Los inhibidores SGLT2 (también llamados gliflozinas o flozinas) son una clase de medicamentos que inhiben las proteínas de transporte de sodio-glucosa en el nefrón (las unidades funcionales del riñón), a diferencia de los inhibidores SGLT1 que realizan una función similar en la mucosa intestinal. Estos medicamentos representan un enfoque fundamentalmente diferente al manejo de la diabetes tipo 2 en comparación con las terapias tradicionales que se centran en la producción o sensibilidad de insulina.

El papel de los transportadores de sodio-lucosa

Los cotransportadores de glucosa sodio (SGLT) son proteínas que se producen principalmente en los riñones y juegan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de glucosa en la sangre. SGLT1 y SGLT2 son los dos SGLTs más conocidos de esta familia. Entender la distinción entre estos dos transportadores es crucial para apreciar cómo funcionan los inhibidores de SGLT2.

SGLT2 es la principal proteína de transporte y promueve la reabsorción de la filtración glomerular de la glucosa de vuelta a la circulación y es responsable de aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa del riñón. Esta proteína está estratégicamente posicionada en la parte temprana del sistema de filtración del riñón, lo que lo convierte en un objetivo ideal para la intervención terapéutica.

SGLT2 se expresa principalmente en los riñones en las células epiteliales que rodean el primer segmento del tubular convoludo proximal. Esta ubicación específica permite a los inhibidores SGLT2 interceptar la glucosa antes de que pueda ser reabsorbido de nuevo en el torrente sanguíneo, creando un mecanismo único para reducir los niveles de azúcar en sangre.

Aumento de la expresión SGLT2 en la diabetes tipo 2

En la diabetes tipo 2, se aumenta la expresión de SGLT-2, lo que aumenta la capacidad de los riñones para reabsorb glucosa. Esto a su vez causa que la glucosa no se derrame en la orina hasta que el nivel de glucosa plasmática alcance unos 220 mg/dL, en lugar del umbral habitual de alrededor de 180 mg/dL. Este umbral renal elevado para la ruptura de glucosa contribuye al mantenimiento de hiperglucemia vicioso en personas con el ciclo de diabetes, que crean unLT2

¿Cómo funciona Canagliflozin? El Mecanismo de Acción detallado

Canagliflozin pertenece a un grupo de inhibidores SGLT2 aprobados por la FDA que trabajan a través de un mecanismo novedoso e insulina-independiente. Los inhibidores SGLT2 funcionan a través de un nuevo mecanismo de reducción de la reabsorción de glucosa tubular renal, produciendo una reducción de la glucosa en sangre sin estimular la liberación de insulina.

Bloquear la reabsorción de glucosa en los riñones

Los inhibidores de SGLT2 bloquean el transportador de glucosa dependiente del sodio-2 en el tubular renal proximal del riñón, lo que interrumpe la reabsorción de la glucosa. Esto conduce a la excreción urinaria de glucosa, que reduce las concentraciones de glucosa en sangre. Al prevenir que los riñones reclamen glucosa filtrada, el canagliflozina crea efectivamente un goteo de sangre controlada que se filtrante de goteo.

Los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción de glucosa urinaria mediante la inhibición de SGLT2 para disminuir la reabsorción renal de la glucosa filtrada y reducir el umbral renal para la glucosa. Este mecanismo produce la excreción de aproximadamente 60-100 gramos de glucosa por día en la orina, lo que representa una pérdida calórica significativa que contribuye a múltiples beneficios metabólicos.

Insulina-Independiente de la disminución de la glucosa

Este efecto depende de los niveles de glucosa en sangre y es independiente de la acción o disponibilidad de la insulina, lo que hace menos probable que los inhibidores de SGLT2 causen hipoglucemia. Se trata de una ventaja de seguridad crítica, ya que la hipoglicemia sigue siendo una de las complicaciones más temidas del tratamiento de la diabetes y puede afectar significativamente la calidad de vida y la adherencia al tratamiento.

Debido a que su acción es independiente de la función de células β y la secreción de la insulina, los inhibidores SGLT2 pueden utilizarse en pacientes con diabetes de larga data, siempre que la función renal sea adecuada, lo que los hace valiosos durante la progresión natural de la diabetes tipo 2, incluso cuando la función de células beta pancreáticas ha disminuido significativamente.

En lugar de estimular la liberación de insulina, los inhibidores SGLT2 mejoran la función de células β mejorando la glucotoxicidad, así como reducir la resistencia a la insulina y aumentar la sensibilidad a la insulina. Al reducir la exposición crónica de células beta a altos niveles de glucosa, estos medicamentos pueden ayudar a preservar la función pancreática restante.

Reprogramación metabólica y conmutación de combustible

SGLT2is promueve la excreción de glucosa urinaria, lo que lleva a un equilibrio energético negativo que desencadena la reprogramación metabólica de lípidos y el cambio de combustible en el cuerpo. Este cambio metabólico tiene profundas implicaciones más allá del control de la glucosa, afectando cómo el cuerpo utiliza diferentes fuentes de combustible.

La glucosa excretada resulta en una pérdida sustancial de calorías, que conduce indirectamente a la pérdida de peso. El líquido perdido mediante una mayor producción de orina disminuye la presión arterial. Estos efectos interconectados crean una cascada de mejoras metabólicas que abordan múltiples aspectos del fenotipo de diabetes tipo 2 simultáneamente.

En contraste con otros medicamentos antihiperglucemia de diabetes, los inhibidores de SGLT2 mejoran, en lugar de suprimir, la gluconeogenesis y la cetogénesis. Aunque esto podría parecer contraintuitivo, el aumento leve de la producción de ketona puede contribuir en realidad a algunos de los beneficios cardiovasculares observados con estos medicamentos.

Beneficios integrales de los inhibidores SGLT2 Más allá del control de la lucosa

El valor terapéutico de los inhibidores SGLT2 se extiende mucho más allá de sus efectos de bajo consumo de glucosa. Tienen una amplia gama de efectos potencialmente beneficiosos para los pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo reducciones de presión arterial, peso corporal y riesgo de eventos cardiovasculares adversos. Estos efectos pleiotrópicos han revolucionado cómo los médicos abordan la diabetes, pasando de una concentración de glucosa a una estrategia más holística y de protección de órganos.

Control Glícemico y reducción HbA1c

En ensayos controlados por placebo, los inhibidores SGLT-2 disminuyeron la hemoglobina A1c en 0,6 a 1,2 puntos porcentuales cuando se utiliza como monoterapia, con reducciones adicionales cuando se combinan con otros medicamentos para la diabetes. El efecto de disminución de la glucosa es proporcional al grado de hiperglucemia, lo que significa que los pacientes con azúcares de sangre de base más altos suelen ver mayores reducciones absolutas.

Es importante que los beneficios glicémicos de los inhibidores de canagliflozin y otros SGLT2 se mantengan con el tiempo, con ensayos clínicos que demuestran reducciones HbA1c duraderas durante varios años de tratamiento. Esta durabilidad contrasta favorablemente con algunos otros medicamentos para la diabetes que pueden perder eficacia a medida que la enfermedad progresa.

Perder peso y mejoras de la composición corporal

En ensayos clínicos de los inhibidores SGLT2 como monoterapia o tratamiento adicional, la pérdida de peso de ~1 a 4 kg ocurrió durante 18 a 104 semanas. Esta reducción de peso es particularmente valiosa dado que la obesidad es un importante contribuyente a la resistencia a la insulina y al riesgo cardiovascular en la diabetes tipo 2.

Esta distinción es importante porque la pérdida de peso del déficit calórico tiende a ser más sostenible y beneficiosa metabólicamente que la pérdida de fluido simple. Este proceso reduce significativamente la deposición de grasa visceral y mejora la resistencia a la insulina y el estado inflamatorio.

La reducción de la adiposidad visceral es particularmente significativa, ya que este tipo de grasa está fuertemente asociada con la disfunción metabólica, la inflamación y la enfermedad cardiovascular. Al apuntar este depósito de grasa dañina, los inhibidores SGLT2 abordan una característica patológica clave de la diabetes tipo 2.

Reducción de la presión arterial

Hasta la fecha, todos los estudios con inhibidores SGLT2 han encontrado reducciones significativas en la PB, con mayores reducciones observadas en sistólicas (1.66 a 6.9mmHg) que diastólica (0.88 a 3.5mmHg) PB. Estas reducciones de la presión arterial ocurren sin el aumento compensatorio de la frecuencia cardíaca típicamente visto con otros medicamentos que disminuyen la presión arterial.

Las reducciones iniciales en la PB se creen debido a los efectos diuréticos y de agotamiento del volumen. Sin embargo, los efectos a largo plazo pueden atribuirse a la inhibición del sistema de renina-angiotensina y la pérdida de peso. Este mecanismo multifactorial de reducción de la presión arterial contribuye a los beneficios cardiovasculares observados en ensayos clínicos.

La natriuresis (excreción de sodio) y la diuresis osmótica (reducción del volumen intravascular) causada por una mayor excreción de glucosa, llevan a una disminución sustancial de la presión arterial. La pérdida de sodio que acompaña la excreción de glucosa crea un efecto diurético suave sin las perturbaciones electrolíticas comúnmente vistas con los diuréticos tradicionales.

Protección cardiovascular: reducción de la insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular

Tal vez el descubrimiento más transformador sobre los inhibidores SGLT2 ha sido sus profundos beneficios cardiovasculares. Los hallazgos revelaron un papel multifacético para los inhibidores SGLT2, mostrando su capacidad de mejorar el control metabólico y producir efectos cardioprotectores a través de una reducción de la muerte cardiovascular (CVD) y la hospitalización relacionada con la insuficiencia cardíaca (HF).

Un examen sistemático y metaanálisis de red que comparan los inhibidores SGLT-2, los agonistas GLP-1 y los inhibidores DPP-4 demostraron que el uso de inhibidores SGLT2 se asoció con una reducción del 1% en la muerte en comparación con placebo o sin tratamiento. Aunque esto puede parecer modesto, representa un logro significativo en una población que ya recibe terapia médica estándar.

Los inhibidores de SGLT2 tienen varios mecanismos que pueden proteger la función cardiovascular. Están asociados con hematocrito aumentado a través de un volumen de plasma reducido y potencialmente de la estimulación de la eritropoiesis. El tratamiento inhibidor de SGLT2 se ha asociado con reducciones en el tejido fibroso cardíaco y rigidez arterial.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca se benefician de esta acción diurética ya que reduce tanto la carga precarga como la carga post-carga. Al reducir la carga de volumen en el corazón, los inhibidores SGLT2 ayudan a prevenir la remodelación cardiaca progresiva que caracteriza la progresión de la insuficiencia cardíaca.

En general, los inhibidores SGLT2 son reconocidos como una terapia fundamental en la gestión de la insuficiencia cardíaca, como lo han hecho las directrices de la Asociación Americana del Corazón/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America (AHA/ACC/HFSA) y reforzados por vías de decisión de consenso de 2023-2024. Estos agentes se recomiendan en todo el espectro de fenotipos de insuficiencia cardíaca, independientemente de la presencia de T2DM.

Protección del riñón y la progresión del CDK en el bajo

Los efectos renoprotectores de los inhibidores SGLT2 representan otro avance terapéutico importante. Además, se observó un efecto renoprotector renal, evidenciado por una desaceleración en la progresión de la enfermedad renal crónica (CKD) y una disminución en la albuminuria. Estos beneficios renales se producen a través de múltiples mecanismos complementarios.

Estos medicamentos funcionan disminuyendo la reabsorción de sodio en el tubular proximal, lo que a su vez aumenta el suministro de sodio a la macula densa. Esto, a su vez, causa vasoconstrictión aferente arteriolar y una posterior caída en la presión intraglomerular a través de la retroalimentación tubuloglomerular. Esta reducción de la presión glomerular se considera un mecanismo clave para proteger los riñones de los daños progresivos.

Este proceso disminuye la albuminuria, disminuye el desarrollo de la nefropatía diabética y ayuda en la preservación de la función renal. Al reducir la hiperfiltración que caracteriza la enfermedad renal diabética temprana, los inhibidores de SGLT2 ayudan a prevenir el daño estructural que conduce a la insuficiencia renal progresiva.

Según las Directrices sobre la enfermedad renal de 2024: Mejorar los resultados globales (KDIGO) Las directrices sobre la enfermedad crónica de los riñones, los inhibidores de SGLT2 son una terapia fundamental para una amplia gama de pacientes y se recomiendan fuertemente (1A) para frenar la progresión de CKD. Esta recomendación se aplica a los adultos con una tasa de crecimiento de 20 ml/min/1,73 m2 o mayor que tienen una relación de T2DM o insuficiencia cardíaca, o que tienen un álbum de orina independientemente de orina.

La inhibición de SGLT2 se relaciona con una disminución aguda, dependiente de dosis en la EGFR de unos 5 mL/min/1.73 m2 y una reducción en la albuminuria de aproximadamente 30-40%. Mientras que la inmersión inicial en la función renal puede parecer preocupante, una inversible ineGFR inicial en la iniciación de la terapia inhibidora SGLT2 es un efecto hemodinámico esperado y no justifica la declinación de la de declinación de la de la disminución del riñón.

Efectos antiinflamatorios y antioxidantes

También se han observado los efectos antiinflamatorios y antioxidativos de los inhibidores de SGLT2. Estos efectos contribuyen a las propiedades de estos medicamentos en general y pueden ayudar a explicar los beneficios que se extienden más allá de lo que se espera de la reducción de la glucosa solo.

La inflamación crónica desempeña un papel central en el desarrollo y la progresión de complicaciones de la diabetes y de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Al reducir los marcadores inflamatorios y el estrés oxidativo, los inhibidores de SGLT2 abordan procesos patológicos fundamentales que impulsan la progresión de la enfermedad.

Beneficios metabólicos: Perfil de Lipid y Ácido Uric

Además, los inhibidores de SGLT2 mejoran la salud metabólica mejorando el metabolismo de los lípidos y fomentando la pérdida calórica a través de la glucosuria, lo que lleva a una pérdida de peso leve. Algunos estudios han mostrado mejoras en el colesterol HDL y reducciones en triglicéridos con terapia inhibidora SGLT2.

Los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción de ácido úrico renal, lo que reduce las concentraciones de ácido úrico sérico, disminuyendo así el riesgo cardiovascular. El ácido úrico elevado se asocia con un mayor riesgo cardiovascular, y el efecto de disminución del ácido úrico de los inhibidores de SGLT2 puede contribuir a sus beneficios cardiovasculares.

Evidencia clínica: Canagliflozín en ensayos principales de resultados cardiovasculares y renales

Los beneficios clínicos de la canagliflozina han sido ampliamente documentados en ensayos controlados aleatorizados a gran escala. Estos estudios históricos han cambiado fundamentalmente cómo los médicos abordan la diabetes, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica.

El programa CANVAS: Resultados cardiovasculares

En dos ensayos con pacientes con diabetes tipo 2 y un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, los pacientes tratados con canagliflozin tuvieron un menor riesgo de eventos cardiovasculares que los que recibieron placebo pero un mayor riesgo de amputación, principalmente a nivel de los dedos o metatarsal. Los beneficios cardiovasculares fueron sustanciales y clínicamente significativos.

Los resultados también mostraron que los pacientes tratados con canagliflozin tuvieron un menor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, progresión de la albuminuria y pérdida sustantiva de la función renal que los pacientes que recibieron placebo, demostrando los efectos protectores multiorgan del medicamento.

El juicio de la CREDENCIA: Resultados del Riñón

El ensayo de CREDENCE examinó específicamente los efectos de canagliflozin en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal establecida. En el primero de varios estudios de resultados renales de SGLT2s, el hito de eventos canagliflozin y renal en diabetes con Nefropatía establecida Evaluación clínica (CREDENCIA) encontró canagliflozin redujo los riesgos de insuficiencia renal de muerte en aproximadamente 34% en comparación con placebo.

En pacientes con diabetes y enfermedad renal tipo 2, el riesgo de insuficiencia renal y eventos cardiovasculares fue menor en el grupo canagliflozin que en el grupo placebo en un seguimiento medio de 2,62 años. Este ensayo proporcionó evidencia definitiva de que los inhibidores de SGLT2 podrían prevenir la progresión a la enfermedad renal en estadio final.

Los pacientes del grupo canagliflozin también tuvieron un menor riesgo de enfermedad renal en estadio final, hospitalización por insuficiencia cardíaca y composite de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Los beneficios cardiovasculares y renales simultáneos observados en la CREDENCIA subrayan la naturaleza interconectada de la enfermedad cardiorenal en la diabetes.

Beneficios a través del espectro de la función del riñón

Los efectos de la canagliflozina en los resultados cardiovasculares y renales no se modificaron por nivel básico de función renal en personas con diabetes tipo 2 y antecedentes o alto riesgo de enfermedad cardiovascular hasta niveles de 30 mL/min/1,73 m2. Este hallazgo es particularmente importante porque demuestra que los pacientes con enfermedad renal más avanzada todavía pueden beneficiarse de la terapia inhibidora SGLT2.

En CREDENCIA se observó una reducción robusta y consistente en eventos cardiovasculares y renales tanto en los grupos de prevención primaria como secundaria, lo que sugiere que la enfermedad renal crónica en sí es un potente marcador de riesgo no sólo para eventos cardiovasculares sino también que los inhibidores de SGLT2 proporcionan beneficios independientemente de la historia previa de enfermedades cardiovasculares.

Beneficios Independientemente de la diabetes Duración o Control Glícemico Baseline

Canagliflozin demostró beneficios de CV y riñón, incluyendo una reducción en la progresión de CKD independientemente de la duración de la diabetes. Estos hallazgos pueden ayudar a los clínicos a tratar a personas con diabetes tipo 2 mediante la toma de decisiones clínicas compartidas para manejar su enfermedad de manera más eficaz.

Se encontró que el canagliflozín redujo el riesgo de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica sin una interacción significativa en el espectro de valores de base de HbA1c, que incluye pacientes con inhibición de HbA1c de base entre 6,5% y 7%, sugiriendo que el tratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica está justificado, incluso si su diabetes mellitus es "bien controlado".

Inhibidores y dosificación SGLT2 aprobados por la FDA

Actualmente hay 4 inhibidores SGLT-2 aprobados en el mercado: empengelina, canagliflozin, dapagliflozin y ertugliflozin. Cada uno de estos medicamentos se ha demostrado que proporcionan beneficios cardiovasculares y renales, aunque difieren ligeramente en sus propiedades farmacocinéticas y las indicaciones aprobadas.

Posición y administración de Canagliflozin

La dosis de inicio típica es de 100 mg una vez al día, tomada antes de la primera comida del día. Para los pacientes que requieren un control glicémico adicional y tienen una función renal adecuada (eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2), la dosis puede aumentarse a 300 mg una vez al día.

Los ajustes de dosis son necesarios en función renal. En pacientes con deficiencia renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2), la dosis debe limitarse a 100 mg una vez al día. Canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con EGFR inferior a 30 mL/min/1,73 m2, aunque puede continuarse en pacientes que desarrollan función renal decreciente mientras se administran terapias, ya que los niveles cardiovasculares y renales persisten.

Opciones de terapia de combinación

Canagliflozin está disponible como un solo agente y en combinaciones de dosis fija con metformina. Estos productos combinados pueden mejorar la adherencia a los medicamentos reduciendo la carga de las píldoras. Los inhibidores SGLT2 pueden combinarse con seguridad con la mayoría de otros medicamentos para la diabetes, incluyendo metformina, inhibidores DPP-4, agonistas de receptores GLP-1 e insulina.

Los estándares de atención médica de la Asociación Americana de Diabetes 2022 incluyen inhibidores de SGLT2 como terapia farmacológica de primera línea para la diabetes tipo 2 (normalmente junto con metformina), específicamente en pacientes con enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o insuficiencia cardíaca. Esta recomendación refleja el cambio de paradigma hacia la protección de órganos como objetivo primario de la terapia de diabetes.

Posibles efectos secundarios y consideraciones de seguridad

Aunque los inhibidores de SGLT2 ofrecen beneficios sustanciales, no tienen efectos adversos potenciales. A pesar de las ventajas clínicas sustanciales, la terapia requiere atención a consideraciones de seguridad como el agotamiento del volumen, infecciones genitales, cetoacidosis diabética y posibles complicaciones de extremidad más bajas. Entender estos riesgos permite la selección y monitoreo adecuados de pacientes.

Infecciones genitourinarias

Los efectos secundarios más comunes de los inhibidores de SGLT2 son infecciones micóticas genitales (infecciones de la levadura) y infecciones del tracto urinario. La presencia de glucosa en la orina crea un entorno favorable para el crecimiento fúngico y bacteriano. Estas infecciones son típicamente leves a moderadas en gravedad y responden bien a la terapia antifúngica o antibiótica estándar.

Las infecciones micóticas genitales ocurren con más frecuencia en mujeres que en hombres y son más comunes en pacientes con antecedentes de tales infecciones. Los pacientes deben ser aconsejados sobre la higiene adecuada y aconsejados para buscar tratamiento si se desarrollan síntomas. La mayoría de los pacientes que experimentan estas infecciones pueden continuar la terapia inhibidora SGLT2 con tratamiento adecuado de la infección.

Suplemento de volumen y hipotensión ortosis

La diuresis osmótica inducida por los inhibidores de SGLT2 puede llevar a un agotamiento del volumen, especialmente en pacientes mayores, aquellos que toman diuréticos o pacientes con función renal deteriorada. Los síntomas pueden incluir mareos, descabellamiento o hipotensión ortásica (una caída de la presión arterial sobre la posición).

Los pacientes con mayor riesgo de agotamiento del volumen deben evaluarse antes de iniciar la terapia, y se debe garantizar una hidratación adecuada. La interrupción temporal puede ser necesaria durante períodos de reducción de la ingesta oral o de pérdida de líquidos mayores (como durante la enfermedad aguda con vómitos o diarrea).

Ketoacidosis diabética

Aunque hay una amplia gama de efectos secundarios, incluyendo episodios recientemente identificados de cetoacidosis relacionados con el uso inhibidor de SGLT2, esta clase puede ser una buena opción en el paciente cuidadosamente seleccionado. Cetoacidosis diabética (DKA) asociada con inhibidores de SGLT2 puede ser atípica, a veces ocurre con niveles de glucosa en sangre ligeramente elevados o incluso normales (euglycemic DKA).

Se han propuesto dos posibles mecanismos: la producción de ácido graso libre, seguida de la conversión a los cuerpos de ketona; los inhibidores de SGLT2 estimulan la secreción del glucago que conduce a la producción de cuerpos de cetona. Los factores de riesgo para la DKA incluyen dosis de insulina reducidas, enfermedad aguda, cirugía, consumo reducido de alimentos y condiciones que promueven la cetosis.

Los pacientes deben ser educados sobre los signos y síntomas de cetoacidosis (nausea, vómitos, dolor abdominal, fatiga, dificultad para respirar) y aconsejados para comprobar si estos síntomas ocurren, incluso si la glucosa sanguínea no es marcadamente elevada. Los inhibidores de SGLT2 deben ser interrumpidos temporalmente antes de la cirugía mayor y durante la enfermedad grave aguda.

Riesgo de amputación de la extremidad inferior

El Programa CANVAS identificó un mayor riesgo de amputaciones de extremidad más baja con canagliflozin, afectando principalmente los dedos y metatarsal. El mecanismo que subyace este riesgo no se entiende completamente, sino que puede relacionarse con el agotamiento del volumen, la perfusión periférica reducida, u otros factores.

Los pacientes con antecedentes de amputación previa, enfermedad vascular periférica, neuropatía o úlceras de pie diabético pueden estar en mayor riesgo. Es esencial un examen minucioso de los pies y una educación paciente sobre el cuidado adecuado de los pies. Cualquier signo de infección, ulceración o nuevo dolor en los pies o piernas debe provocar una evaluación médica inmediata.

Riesgo de fractura ósea

La FDA estadounidense fortaleció la advertencia de que canagliflozin estaba asociada con un mayor riesgo de fracturas y agregó información nueva sobre la reducción de la densidad mineral ósea. Este riesgo parece ser específico para canagliflozin y no se ha observado de forma sistemática con otros inhibidores SGLT2.

Los pacientes con alto riesgo de fracturas deben evaluarse para la salud ósea, y debe tenerse en cuenta la prueba de densidad ósea y la suplementación de calcio/vitamina D según corresponda. El riesgo de fractura debe ser ponderado contra los beneficios cardiovasculares y renales sustanciales al tomar decisiones de tratamiento.

Lesión aguda del riñón

Se han reportado casos de lesión renal aguda con inhibidores SGLT2, a menudo en el ajuste del agotamiento del volumen, medicamentos concomitantes que afectan la función renal (como los inhibidores de NSAID o ACE), o enfermedad aguda. La función renal debe evaluarse antes de iniciar la terapia y supervisarse periódicamente, especialmente en pacientes con mayor riesgo.

Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan una hidratación adecuada y que suspendan temporalmente los inhibidores de SGLT2 durante períodos de ingesta oral reducida o enfermedad aguda que podrían predisponer al agotamiento del volumen o lesión renal.

Gangrene de Fournier

Los casos graves de fasciitis necrotizante del perineo ( gangrena de France) se han reportado con el uso inhibidor de SGLT2. Se trata de una infección que amenaza la vida y requiere intervención quirúrgica urgente. Se debe instruir a los pacientes a buscar atención médica inmediata si desarrollan dolor, ternura, enrojecimiento o inflamación en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar.

Estrategias de selección y monitoreo de pacientes

Optimizar los resultados del paciente depende de la selección, dosificación, monitoreo y estrategias interprofesionales que mejoran la adherencia y la atención a largo plazo. La selección de pacientes y el monitoreo continuo son esenciales para maximizar los beneficios al minimizar los riesgos.

Los candidatos ideales para la terapia de inhibidores SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 son particularmente valiosos para los pacientes con diabetes tipo 2 que han establecido enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. Estos pacientes obtienen el mayor beneficio absoluto de la terapia, ya que están en mayor riesgo de resultados adversos que los inhibidores de SGLT2 pueden prevenir.

Los pacientes con obesidad o hipertensión también pueden beneficiarse de la pérdida de peso y los efectos de la presión arterial de los inhibidores SGLT2. Los medicamentos se pueden utilizar a través de una amplia gama de función renal, hasta niveles de EGFR de 20-30 mL/min/1,73 m2, aunque la eficacia glicemica disminuye a niveles más bajos de función renal.

Pacientes que no pueden ser candidatos adecuados

Los inhibidores SGLT2 no son apropiados para pacientes con diabetes tipo 1 (excepto en entornos específicos de investigación con monitoreo cercano), aquellos con antecedentes de reacciones hipersensibilidad graves a inhibidores SGLT2, o pacientes con diálisis. La atención se justifica en pacientes con infecciones genitourinarias recurrentes, aquellos con alto riesgo de agotamiento de volumen, y pacientes con antecedentes de amputación de extremidad menor o enfermedad periférica significativa.

Los pacientes mayores pueden estar en mayor riesgo de agotamiento del volumen y caídas relacionadas con la hipotensión ortática, que requiere un control más cuidadoso y dosis potencialmente más bajas de diuréticos concomitantes o medicamentos para la presión arterial.

Evaluación de las bases de referencia y vigilancia continua

Antes de iniciar la terapia inhibidora SGLT2, los médicos deben evaluar la función renal (eGFR y ratio de la albumina a la orina), el estado del volumen, la presión arterial y los factores de riesgo para la cetoacidosis diabética. Se debe realizar un examen minucioso de los pies, especialmente en pacientes con neuropatía o enfermedad vascular periférica.

El monitoreo continuo debe incluir la evaluación periódica de la función renal (normalmente cada 3-6 meses o más frecuentemente en pacientes con función renal decreciente), presión arterial y signos o síntomas de agotamiento del volumen. Los pacientes deben ser educados sobre los signos de infecciones genitourinarias, cetoacidosis y problemas de pie, con instrucciones claras sobre cuándo buscar atención médica.

HbA1c debe ser monitoreado para evaluar la respuesta glicemica, aunque es importante recordar que los beneficios cardiovasculares y renales de los inhibidores SGLT2 ocurren independientemente de sus efectos de bajo consumo de glucosa. Por lo tanto, estos medicamentos deben continuarse a menudo incluso en pacientes que logran objetivos glucémicos, especialmente si tienen enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica.

SGLT2 Inhibidores en Poblaciones Especiales

Uso en la enfermedad crónica del riñón

Las pruebas de prueba de importancia histórica, como la CREDENCIA, DAPA-CKD y Empagliflozin en pacientes con enfermedad crónica del riñón (EMPA-KIDNEY) demuestran que el canagliflozín, dapagliflozina y empengliflozina reducen significativamente el riesgo de disminución sostenida de la EGFR, ESKD, muerte cardiovascular y hospitalización.

Los efectos de la protección renal de los inhibidores de SGLT2 han llevado a su recomendación como terapia fundamental para pacientes con CKD, incluso en aquellos sin diabetes. Los medicamentos pueden iniciarse de forma segura en pacientes con EGFR tan bajo como 20 mL/min/1,73 m2, aunque el efecto de la glucosa-bajo es mínimo en estos niveles de función renal.

Uso en falla cardíaca

Los inhibidores de SGLT2 han demostrado beneficios notables en pacientes con insuficiencia cardíaca, tanto con reducción y reducción de la fracción de eyección. Estos beneficios se presentan en pacientes con diabetes y sin diabetes, lo que da lugar a recomendaciones para el uso inhibidor de SGLT2 en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca a menos que sean contraindicados.

Los beneficios de la insuficiencia cardíaca parecen ser un efecto de clase, con múltiples inhibidores SGLT2 que muestran reducciones consistentes en hospitalizaciones de insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular. Los mecanismos subyacentes son multifactoriales e incluyen reducción de volumen, energías cardíacas mejoradas, inflamación reducida y efectos favorables en la remodelación cardíaca.

Uso en pacientes mayores

Los pacientes mayores con diabetes a menudo tienen múltiples comorbilidades y tienen un alto riesgo de complicaciones cardiovasculares y renales, lo que los convierte en candidatos potencialmente ideales para la terapia inhibidora SGLT2. Sin embargo, también están en mayor riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión ortática, caídas e infecciones genitourinarias.

La cuidadosa selección de pacientes, empezando con dosis más bajas, garantizando una hidratación adecuada y un seguimiento estrecho son esenciales cuando se prescriben inhibidores SGLT2 a pacientes mayores. Los beneficios sustanciales para reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y disminuir la progresión de la enfermedad renal suelen superar los riesgos en pacientes adultos debidamente seleccionados.

Uso en pacientes sin diabetes

Notablemente, los informes emergentes han señalado los posibles impactos positivos de los inhibidores de SGLT2 en pacientes no diabéticos. Varios ensayos grandes han demostrado ahora que los inhibidores de SGLT2 proporcionan beneficios cardiovasculares y renales en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica que no tienen diabetes.

Esta indicación en expansión refleja nuestro entendimiento en evolución de que los beneficios de los inhibidores SGLT2 se extienden más allá de la glucosa bajando a los mecanismos fundamentales de protección de órganos que son relevantes independientemente del estado de diabetes. Las aprobaciones reglamentarias para los inhibidores SGLT2 en insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica incluyen ahora pacientes sin diabetes.

Interacciones y contraindicaciones de drogas

Los inhibidores de SGLT2 tienen relativamente pocas interacciones significativas de drogas, contribuyendo a su perfil de seguridad favorable. Sin embargo, hay que tener en cuenta varias interacciones y consideraciones importantes.

Interacciones con otros medicamentos de la diabetes

Cuando se agregan inhibidores SGLT2 a secretagogues insulina o insulina (como sulfonilureas), existe un mayor riesgo de hipoglucemia. Las reducciones de la dosis de insulina o sulfonimatolureas pueden ser necesarias cuando se inicia la terapia inhibidora SGLT2 para minimizar este riesgo.

Los inhibidores SGLT2 pueden combinarse con metformina, inhibidores DPP-4, agonistas de receptores GLP-1 y tiiazolidinadiones sin interacciones significativas. La combinación de inhibidores SGLT2 con agonistas de receptores GLP-1 es particularmente atractiva, ya que estas dos clases tienen mecanismos complementarios de acción y ambos proporcionan beneficios cardiovasculares.

Interacciones con los medicamentos de presión arterial y diurética

El efecto diurético leve de los inhibidores SGLT2 puede ser aditivo con otros diuréticos, lo que podría aumentar el riesgo de agotamiento del volumen y hipotensión. Los pacientes que toman diuréticos bucles, diuréticos de thiazide u otros medicamentos de presión arterial pueden requerir ajustes de dosis al iniciar la terapia inhibidor de SGLT2.

Es importante un seguimiento cercano de la presión arterial, el estado del volumen y la función renal cuando se utilizan inhibidores SGLT2 en combinación con diuréticos o múltiples medicamentos para la presión arterial. Sin embargo, el efecto de la presión arterial de los inhibidores SGLT2 es generalmente modesto y puede ser beneficioso en pacientes con hipertensión.

Interacciones que afectan a la función del riñón

Los medicamentos que pueden afectar la función renal, como los NSAID, los inhibidores de ACE, ARBs y ciertos antibióticos, pueden aumentar el riesgo de lesión renal aguda cuando se utilizan con inhibidores de SGLT2, en particular en el ajuste del agotamiento del volumen o enfermedad aguda. Los pacientes deben ser aconsejados para evitar los NSAID cuando sea posible y mantener una hidratación adecuada.

La interrupción temporal de los inhibidores SGLT2 puede ser prudente durante enfermedades agudas que afectan la función renal o durante procedimientos que requieren administración de tinte de contraste, aunque esto debe individualizarse sobre la base de los factores de estado clínico y riesgo generales del paciente.

Contraindicaciones absolutas

Los inhibidores de SGLT2 son contraindicados en pacientes con antecedentes de reacciones hipersensibilidades graves a cualquier inhibidor de SGLT2, incluyendo angioedema, o reacciones cutáneas severas. No deben ser utilizados en pacientes con diabetes tipo 1 fuera de la configuración de ensayo clínico, ya que el riesgo de cetoacidosis diabética es substancialmente elevado.

Los pacientes en diálisis no deben recibir inhibidores SGLT2, ya que los medicamentos requieren función renal para ejercer sus efectos de reductor de glucosa. Sin embargo, los pacientes con CKD avanzado aún no en diálisis pueden beneficiarse de los efectos cardiovasculares y de protección renal incluso cuando la eficacia glucémica es mínima.

El futuro de los inhibidores SGLT2: Investigación e Investigaciones Emergentes

La investigación sobre los inhibidores de SGLT2 sigue ampliando nuestra comprensión de sus mecanismos y posibles aplicaciones. Sin embargo, es imprescindible seguir investigando para esclarecer plenamente los mecanismos y resultados a largo plazo asociados con el uso no diabético de los inhibidores de SGLT2.

Aplicaciones potenciales más allá de la diabetes

Los inhibidores de SGLT2 han demostrado efectos beneficiosos en la función hepática en los ensayos clínicos sobre individuos con diabetes tipo 2, y también sobre aquellos sin diabetes tipo 2. Enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y su forma más severa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), representan importantes necesidades médicas no satisfechas con pocas terapias aprobadas.

Los efectos metabólicos de los inhibidores SGLT2, incluyendo la pérdida de peso, la sensibilidad de la insulina mejorada y la acumulación de grasa hepática reducida, los convierten en candidatos atractivos para tratar la enfermedad hepática. La investigación continua está explorando su papel en la prevención de la progresión de la fibrosis hepática y la reducción de las complicaciones relacionadas con el hígado.

Terapias de Combinación y Medicina Personalizada

El futuro de la gestión de la diabetes implica probablemente una terapia combinada personalizada adaptada a las características individuales de los pacientes y comorbilidades. Los inhibidores SGLT2 se utilizan cada vez más en combinación con los agonistas del receptor GLP-1, creando un enfoque dual poderoso que aborda múltiples defectos fisiológicos en la diabetes tipo 2.

La investigación también está explorando si ciertos subgrupos de pacientes obtienen mayor beneficio de los inhibidores SGLT2 basados en factores genéticos, biomarcadores o características clínicas.Este enfoque de medicina de precisión puede ayudar a optimizar la selección del tratamiento y mejorar los resultados.

Mecanismos de entendimiento de la prestación

El mecanismo de acción a nivel celular no es bien entendido. Si bien entendemos la farmacología básica de la inhibición SGLT2, los mecanismos precisos subyacentes a los beneficios cardiovasculares y renales siguen siendo áreas de investigación activa.

Los efectos pleiotrópicos de esta clase se han atribuido a una variedad de sus acciones farmacodinámicas como la natriuresis, hemoconcentración, desactivación de renin – angiotensina – sistema de aldosterona, formación de cuerpos de ketona, alteraciones en la homeostasis energética, glucosuria, lipolisis, antiinflamatorio y acciones antirapdácticas.

Consideraciones prácticas para los proveedores de atención de la salud

La implementación exitosa de la terapia inhibidora SGLT2 requiere un enfoque integral que va más allá de la simple prescripción del medicamento. Los proveedores de atención médica deben considerar los siguientes aspectos prácticos para optimizar los resultados del paciente.

Educación y asesoramiento para pacientes

La educación ardua del paciente es esencial para una terapia inhibidora exitosa de SGLT2. Los pacientes deben entender cómo funciona el medicamento, qué beneficios esperar y qué efectos secundarios a observar.

  • El medicamento funciona al causar que los riñones quiten el exceso de azúcar a través de la orina
  • Se espera que se aumente la orina y no se produzca una causa de preocupación
  • La hidratación adecuada es importante, especialmente durante el clima caliente o la enfermedad
  • Signos y síntomas de infecciones genitourinarias y cuándo buscar tratamiento
  • Reconocimiento de los síntomas de cetoacidosis y la importancia de comprobar las cetonas durante la enfermedad
  • Cuidado adecuado de los pies y cuándo informar de problemas de pie
  • El medicamento proporciona beneficios más allá de la reducción de la glucosa, protegiendo el corazón y los riñones

Cuestiones relativas a los costos y el acceso

Los inhibidores de SGLT2 pueden ser costosos y el costo puede ser una barrera para algunos pacientes. Los proveedores de atención médica deben estar conscientes de los programas de asistencia al paciente, alternativas genéricas (como están disponibles), y problemas de cobertura de seguros. Tener conversaciones sobre el costo temprano en el proceso de planificación del tratamiento puede ayudar a identificar y abordar las barreras al acceso.

Para pacientes con enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, enfatizando los beneficios de protección de órganos y el potencial para prevenir hospitalizaciones puede ayudar a justificar el costo tanto para pacientes como para aseguradores. Muchos planes de seguro reconocen ahora a los inhibidores de SGLT2 como agentes preferidos para pacientes con estas comorbilidades.

Colaboración interprofesional

La atención óptima de la diabetes requiere la colaboración entre múltiples profesionales de la salud, incluyendo médicos de atención primaria, endocrinólogos, cardiólogos, nefrólogos, farmacéuticos, educadores de diabetes y dietistas. Los inhibidores de SGLT2 son cada vez más prescritos por cardiólogos y nefrólogos por sus efectos de protección de órganos, incluso en pacientes con diabetes bien controlada.

Es esencial una comunicación clara entre los miembros del equipo sobre los cambios en los medicamentos, los planes de vigilancia y los objetivos de tratamiento. Los farmacéuticos pueden desempeñar un papel fundamental en la reconciliación de los medicamentos, la educación de los pacientes y la vigilancia de las interacciones con los medicamentos y los efectos adversos.

Comparación de los inhibidores SGLT2 a otras clases de medicamentos de diabetes

Comprender cómo los inhibidores SGLT2 se comparan con otros medicamentos contra la diabetes ayuda a los médicos a tomar decisiones sobre tratamiento informado y explicar opciones a los pacientes.

SGLT2 Inhibidores vs. Metformin

La metformina sigue siendo el medicamento de primera línea para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 debido a su eficacia, seguridad, bajo costo y registro de larga trayectoria. Sin embargo, los inhibidores de SGLT2 ofrecen ventajas en pacientes con enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, donde proporcionan beneficios de protección de órganos que la metformina no lo hace.

La combinación de metformina y un inhibidor SGLT2 es a menudo ideal, ya que los medicamentos tienen mecanismos complementarios de acción. La metformina trabaja principalmente reduciendo la producción de glucosa hepática y mejorando la sensibilidad de la insulina, mientras que los inhibidores SGLT2 trabajan aumentando la excreción urinaria de glucosa.

SGLT2 Inhibidores vs. GLP-1 Receptor Agonists

Tanto los inhibidores de SGLT2 como los agonistas de receptores GLP-1 proporcionan beneficios cardiovasculares y promueven la pérdida de peso, haciéndolos agentes preferidos para muchos pacientes con diabetes tipo 2. Los agonistas de receptores GLP-1 generalmente producen una mayor pérdida de peso y reducción de HbA1c, mientras que los inhibidores de SGLT2 tienen evidencia más sólida para la protección renal y beneficios de insuficiencia cardíaca.

La elección entre estas clases (o la decisión de usar ambas) debe individualizarse sobre la base de preferencias de pacientes, comorbilidades y objetivos de tratamiento. Los pacientes con enfermedad renal establecida o insuficiencia cardíaca pueden beneficiarse más de los inhibidores de SGLT2, mientras que los que buscan la pérdida de peso podrían preferir los agonistas de receptores GLP-1.

SGLT2 Inhibidores vs. Sulfonylureas

Los sulfonimatolureas son agentes eficaces de baja de glucosa pero conllevan riesgos de hipoglucemia y aumento de peso. Los inhibidores de SGLT2 ofrecen la ventaja de la reducción de la glucosa sin riesgo de hipoglucemia (cuando se utilizan solo) y con pérdida de peso en lugar de aumento de peso.

Para la mayoría de los pacientes, los inhibidores SGLT2 son preferidos sobre sulfonimialureas como terapia adicional para la metformina, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica o obesidad. Sin embargo, las sulfonilureas siguen siendo útiles en algunas situaciones debido a su bajo costo y dosis una vez diaria.

Inhibidores SGLT2 vs. inhibidores DPP-4

Los inhibidores de DPP-4 son medicamentos orales bien tolerados con un bajo riesgo de hipoglucemia, pero son neutros en peso y no han demostrado beneficios cardiovasculares o renales en los ensayos de resultados. Los inhibidores de SGLT2 ofrecen beneficios superiores en términos de pérdida de peso, reducción de la presión arterial y protección de órganos.

Para los pacientes que necesitan un medicamento oral con bajo riesgo de hipoglucemia, los inhibidores de SGLT2 generalmente son preferidos por los inhibidores de DPP-4, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica. Los inhibidores de DPP-4 pueden ser apropiados para los pacientes que no pueden tolerar inhibidores de SGLT2 o tienen contraindicaciones a su uso.

Conclusión: El papel transformador de los inhibidores SGLT2 en la atención de la diabetes

Los inhibidores de SGLT2 como el canagliflozin representan un cambio paradigmático en cómo nos acercamos a la diabetes tipo 2. Dados los recientes hallazgos sobre la eficacia y los beneficios, estos agentes están estableciendo rápidamente su papel en el tratamiento de la diabetes. Al apuntar a la reabsorción de la glucosa en los riñones mediante la inhibición de la proteína SGLT2, estos medicamentos proporcionan una reducción efectiva de la glucosa a través de un mecanismo independiente de la insulina.

Los beneficios de los inhibidores SGLT2 se extienden mucho más allá del control glucémico. Reducen el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, ralentizan la progresión de la enfermedad renal crónica, promueven la pérdida de peso y baja presión arterial. Estos efectos protectores multiorgan han llevado a inhibidores SGLT2 que se recomienda como terapia fundamental para pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica.

Las pruebas clínicas de ensayos históricos como CANVAS y CREDENCIA han demostrado que el canagliflozin reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares importantes, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y progresión a la enfermedad renal en estadio final. Estos beneficios se producen en una amplia gama de poblaciones de pacientes, incluyendo aquellas con diferentes grados de función renal, diferentes duraciónes de la diabetes, e incluso en pacientes con niveles de azúcar en sangre bien controlados.

Si bien los inhibidores de SGLT2 generalmente están bien tolerados, los proveedores de atención médica deben estar conscientes de los posibles efectos secundarios, como las infecciones genitourinarias, el agotamiento del volumen, la cetoacidosis diabética y en el caso de canagliflozina, el aumento del riesgo de amputación. La selección apropiada de pacientes, la educación completa y la vigilancia continua son esenciales para maximizar los beneficios al minimizar los riesgos.

Las indicaciones en expansión para los inhibidores de SGLT2 para incluir pacientes sin diabetes que tienen insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica reflejan nuestro entendimiento en evolución de que estos medicamentos proporcionan beneficios fundamentales de protección de órganos que trascienden sus efectos de bajo consumo de glucosa. Como la investigación continúa diluyendo los mecanismos subyacentes estos beneficios y explorando nuevas aplicaciones, los inhibidores de SGLT2 pueden desempeñar un papel cada vez más central en la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiometabólica.

Para los pacientes con diabetes tipo 2, en particular los con enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, los inhibidores de SGLT2 como canagliflozin ofrecen una herramienta poderosa para no sólo controlar el azúcar en la sangre sino también proteger los órganos vitales y reducir el riesgo de complicaciones potencialmente mortales. Entender el mecanismo de acción de estos medicamentos ayuda a los proveedores de atención médica y los pacientes a apreciar su valor único en la gestión integral de la diabetes.

A medida que avanzamos, la integración de los inhibidores SGLT2 en la práctica clínica rutinaria, junto con otras terapias basadas en evidencia y intervenciones de estilo de vida, ofrece esperanza para mejorar sustancialmente los resultados de los millones de personas que viven con diabetes tipo 2 en todo el mundo. La historia de los inhibidores de SGLT2 muestra cómo entender los mecanismos de enfermedad a nivel molecular puede conducir a terapias innovadoras que transforman el cuidado de los pacientes y salvan vidas.

Recursos adicionales y lectura posterior

Para profesionales de la salud y pacientes que buscan información adicional sobre inhibidores SGLT2 y gestión de la diabetes, existen varios recursos autorizados:

Al mantenerse informados sobre las últimas investigaciones y directrices clínicas, los proveedores de atención médica pueden garantizar que están ofreciendo a sus pacientes el cuidado más eficaz y basado en evidencia para la diabetes tipo 2 y sus complicaciones. La evolución continua de nuestro entendimiento de los inhibidores de SGLT2 promete refinar mejor cómo utilizamos estos medicamentos notables para mejorar la vida de las personas con diabetes.