La enfermedad renal diabética (DKD) afecta aproximadamente al 20-40% de las personas con diabetes y sigue siendo una causa principal de enfermedad renal en estadio final en todo el mundo. Durante décadas, la atención clínica y los esfuerzos de investigación se han centrado en la patología glomerular, específicamente el engrosamiento de la membrana basal glomerular, la expansión mesangial y la esclerosis nodular.

¿Qué es la lesión tubulointersticial?

La arquitectura funcional del riñón consiste en los glomérulos (unidades de filtración), tubulos (que modifican el filtrado), y el intersticio (el tejido conectivo que soporta los vasos sanguíneos, linfáticos y células inmunitarias). La lesión tubulointersticial se refiere a daño localizado a las células epiteliales tubulares y la matriz intersticial.

En los riñones sanos, los tubulos proximales reabsorb aproximadamente 60-70% de sodio filtrado, agua y solutos esenciales, mientras que el nefrón distal fino-tunes equilibrio electrolítico y ácido-base. El interstitio proporciona soporte estructural y un conducto para señalizar moléculas. Cuando estas estructuras se dañan, el riñón pierde su capacidad para concentrar la orina, manejar los residuos metabólicos renales

La conexión entre la diabetes y los daños tubulointersticiales

La hiperglicemia es el principal conductor de complicaciones diabéticas, pero sus efectos no se limitan al glomerulus. El epitelio tubular está directamente expuesto a altas concentraciones de glucosa en el filtrado. Esto desencadena múltiples vías maladaptivas, incluyendo la formación de productos finales avanzados de glucosa (AINE), activación de la vía poliol y la subregulación de la renivencia

Estudios histológicos de biopsias renales de pacientes con DKD tempranos frecuentemente muestran lesión epitelial tubular, pérdida de frontera de cepillo e inflamación intersticial incluso antes de que aparezcan signos de glomerulosclerosis. Además, se han empezado a detectar cambios tubulointersticiales en pacientes diabéticos con trastorno de excreción de albumina normal que se producen antes.

El papel de los marcadores de la abuminuria vs. tubular

La albuminuria ha sido considerada durante mucho tiempo el primer signo clínico de DKD. Sin embargo, muchos pacientes con diabetes desarrollan un deterioro renal sin una abrónica significativa. En tal DKD normoalbuminuric, la lesión tubular puede ser la lesión predominante.

Mecanismos de lesiones tubulointersticiales en DKD

Comprender las vías específicas que causan daño tubulointersticial es esencial para desarrollar terapias específicas. Los principales mecanismos, que a menudo interactúan sinérgicamente, incluyen inflamación, estrés oxidativo, fibrosis e hipoxia. Los factores adicionales que contribuyen incluyen alteraciones metabólicas, autofagia alterada y acumulación lípido ectopica.

Inflamación

Las células de la enfermedad de la enfermedad de la ingesta de la ingesta de ingesta de ingesta de ingesta de ingesta de ingesta de ingesta de óxido de óxido de óxido de óxido de óxido de óxido de óxido de óxido de tóxico, y de óxido de óxido de tóxicos, como las células de ingesta de inglencial

Estrés oxidativo

La alta glucosa intracelular conduce la producción mitocondrial excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS). En células tubulares, anión superoxida, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilos dañan lípidos, proteínas y ADN. El estrés oxidativo también activa la hipoxia-inducible factor‐1α (HIF‐1α) de la enzima antioxidante descomprotegida.

Fibrosis

La fibrosis intersticial —la acumulación patológica de proteínas de matriz extracelular como el colágeno I, III, fibronectina y tenascina— es la vía común final de la enfermedad renal progresiva. El factor de crecimiento de la transformación—β1 (Inhibición TGF-β1) es el citoquinio profibrotico maestro.

Hipoxia

Las células tubulares tienen una alta demanda metabólica y son particularmente vulnerables a la privación de oxígeno. En la diabetes, la rarafacción microvascular -la pérdida de capilares peritubular- reduce la entrega de oxígeno al tubulointersticio. Simultáneamente, el aumento de la carga tubular (debido a hiperfiltración y alta glucosuria) aumenta el consumo de oxígeno.

Estrés metabólico: AGEs y la vía poliol

Más allá de los cuatro mecanismos básicos, los subproductos metabólicos dañan directamente las células tubulares. Las AGEs formadas por la glucosa no-enzimática de proteínas se acumulan en el riñón y se unen a su receptor (RAGE), desencadenando cascadas oxidativas e inflamatorias. La vía de inhibición del polio convierte exceso de glucosa en sorbitol mediante la reductasa aldopatía aldopática.

Implicaciones clínicas y biomarcadores de lesiones tubulointersticiales

El reconocimiento de que la lesión tubulointersticial es un conductor dominante de la declinación funcional ha estimulado el interés en biomarcadores no invasivos que pueden detectar daños temprano y monitorear la respuesta terapéutica. Los biomarcadores urinarios tienen la ventaja de ser directamente derivados del riñón y son a menudo más sensibles que los cambios en la creatinina sérica o la albuminuria.

Biomarcadores potenciales

  • KIM‐1: Una proteína transmembrana marcadamente regulada en células tubulares proximales después de la lesión. Los niveles Urinary KIM‐1 predicen la disminución progresiva de la GFR en DKD independientemente de la albuminuria.
  • NGAL: Liberado por células tubulares y neutrófilos durante la lesión; los niveles elevados indican los daños tubulares en curso y están asociados con peores resultados renales.
  • L‐FABP:] Expresado en tubulos proximales e implicado en el transporte de ácidos grasos; L‐FABP urinario se eleva temprano en DKD y correlaciona con fibrosis intersticial.
  • MCP‐1: Una quimioquina que refleja la inflamación intersticial; el aumento del MCP-1 urinario está vinculado a la rápida pérdida de la función renal.
  • Clusterina:] Una glicoproteína producida en respuesta a lesiones tubulares; los datos emergentes apoyan su utilidad como un marcador sensible de daño tubular agudo y crónico.

La combinación de múltiples biomarcadores en un panel puede mejorar la precisión de diagnóstico. Por ejemplo, se ha propuesto el índice de salud de los kilometros que incorpora KIM-11, NGAL y MCP‐1 para uso clínico. Técnicas avanzadas de imágenes, como la RM dependiente de nivel de sangre (BOLD) para detectar hipoxia o RM con peso difusivo para medir la fibrosis, también están siendo refinados y pueden complementar rápidamente evaluaciones de biomarcador.

Estretificación y Pronóstico del Riesgo

Los pacientes con evidencia de lesión tubulointersticial (ya sea por biopsia, elevación de biomarcador o imagen) tienen un mayor riesgo de progresar a la enfermedad renal en estadio final, independientemente de su estado de albuminuria. En grandes cohortes, la adición de marcadores tubulares a los modelos de riesgo tradicionales (eGFR, albuminuria, HbA1c) mejora significativamente la predicción de los resultados renales menos

Enfoques terapéuticos para la lesión tubulointersticial

La comprensión creciente de la fisiopatología tubulointersticial ha abierto nuevas vías terapéuticas. Mientras que muchas terapias actuales para DKD - como los bloqueadores RAAS, cotransportador de sodio-glucosa‐2 (SGLT2) inhibidores, y peptide-1 (GLP‐1) agonistas receptores de tubos dinamizados, se producen al menos algunos efectos en el tubulointersticio,

Terapias establecidas con beneficios tubulointeresticiales

  • Inhibidores de la ARAS: Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACEis) y obturadores de receptores de angiotensina (ARBs) reducen la hipertensión glomerular, pero también atenuan la inflamación tubular y la fibrosis reduciendo los niveles de angiotensina II. Su efecto antiproteinuo es bien conocido, pero emergente muestran que también reducen los datos
  • Inhibidores SGLT2: Dapagliflozin, empengliflozin y canagliflozin reducen la presión intraglomerular y mejoran la oxigenación tubulointersticial disminuyendo la carga de trabajo reabsorptiva. Reducen los niveles de ácido úrico, reducen la inflamación y se han demostrado que disminuyen las EGFR en pacientes con DKino
  • Agonistas de receptores GLP‐1: Liraglutida, semaglutida y otros agentes reducen el estrés oxidativo y la inflamación en las células tubulares. El ensayo LEADER encontró una reducción del 22% en los resultados renales compositos con liraglutida, y se han reportado beneficios similares para la semaglutida en el ensayo FLOW (recientemente publicado).
  • Finerenone: Un antagonista de receptores mineralocorticoide no esteroideo que bloquea los efectos dañinos de la aldosterona. En los ensayos FIDELIO‐DKD y FIGARO‐DKD, finrenona reducida albuminuria y desacelerada disminución de la GFR, con evidencia de acciones antiinflamatorias y antifibroticas en el tubulointerstium.

Agentes de Novel que apuntan a la inflamación y la fibrosis

Varios medicamentos de investigación tienen por objeto interrumpir vías específicas de lesión tubulointersticial:

  • Pentoxifylline: Un medicamento viejo con propiedades antiinflamatorias y anti-TNF. El ensayo PREDIAN mostró que la pentoxifyllina se agregó a la inhibición de RAAS redujo la proteinuria y la pérdida de eGFR ralentizada, con reducciones significativas en el MCP-1 urinario.
  • CCR2/CCR5 antagonistas: El bloqueo de la contratación de monocitos/macrofágenos reduce la inflamación intersticial. Cenicriviroc es un antagonista dual CCR2/CCR5 que mostró resultados prometedores en los estudios de fase 2b para DKD.
  • Inhibidores TGF‐β: Pirfenidona, un agente antifibrotico, reducción de la fibrosis intersticial y mejora de la EGFR en una pequeña fase 2 ensayo en nefropatía diabética. Se están realizando ensayos más grandes.
  • ]Activos Nrf2: Bardoxolone metil, un potente activador Nrf2, mejora la función renal en pacientes con DKD, pero su uso ha sido limitado por preocupaciones de seguridad cardiovascular.Actualización de la generación siguiente Los activadores Nrf2 con mejor perfil de seguridad están siendo desarrollados.
  • Agentes de bajado ácido úrico: La hiperuricemia es común en DKD y puede dañar directamente las células tubulares. El alopurinol y el febuxostato reducen el ácido úrico y pueden frenar la progresión de la enfermedad renal, aunque los ensayos recientes producen resultados mixtos.

Estilo de vida y intervenciones metabólicas

La pérdida de peso, la restricción de proteínas dietéticas y el control glucémico estricto reducen la carga metabólica en las células tubulares. Se ha demostrado que una dieta moderadamente baja en proteínas (0,8 g/kg/día) reduce la hiperfiltración y la inflamación tubular. La cirugía vascular en pacientes con diabetes tipo 2 puede conducir a la remisión de la albuminuria y mejoras en los marcadores tubulares, probablemente debido a una menor glucotoxicidad y sensibilidad en susu.

Conclusión

La enfermedad renal diabética ya no se considera como un trastorno glomerular. La lesión tubulointersticial, mediada por la inflamación, el estrés oxidativo, la fibrosis y la hipoxia, juega un papel central en la progresión de la disfunción renal. La detección temprana de los daños tubulares mediante biomarcadores y la imagen proporciona una oportunidad para una intervención oportuna.

[LT] [FLT] Para más información, consulte la Guía de práctica clínica para la gestión de la diabetes en la enfermedad crónica del riñón (]KDIGO] y la visión general de NIDDK sobre la enfermedad diabética del riñón (NDDK[Recientes revisiones sobre biomarcadores tubulares]