La fibrosis quística (CF) es un trastorno genético que limita la vida que afecta principalmente a los pulmones y el sistema digestivo, pero su alcance se extiende más allá. Entre las complicaciones más consecuentes está la diabetes cística relacionada con la fibrosis (CFRD), una forma distinta de diabetes que comparte características de ambos tipos 1 y diabetes tipo 2.

Fibrosis quística y sus complicaciones metabólicas

La fibrosis quística se deriva de mutaciones en el gen CFTR, que codifica un canal de cloruro responsable de regular el transporte de fluidos y electrolitos a través de superficies epiteliales. La CFTR defectuosa conduce a un mucoso grueso y pegajoso en múltiples órganos, causando infecciones pulmonares crónicas, insuficiencia pancreática y obstrucción intestinal.

CFRD se desarrolla cuando el páncreas endocrino —específicamente los islotes de Langerhans— sufre daño progresivo de fibrosis, infiltración grasa e inflamación. A diferencia de la diabetes tipo 1 clásica, no hay destrucción autoinmune de células beta. Y a diferencia de la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina es menos prominente inicialmente, aunque a menudo aparece durante la enfermedad aguda o con el uso de glucocorticoides.

Sin embargo, el páncreas puede no ser la única fuente de disfunción endocrina. La investigación reciente ha destacado el intestino como un importante modulador del metabolismo de la glucosa, y los datos emergentes sugieren que las alteraciones en la microbiota intestinal — un estado de disbiosis— desempeñan un papel causal o contribuyente en la patogenesis y progresión de la CFRD.

La microbiota Gut: Un reproductor clave en salud y enfermedad

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La composición de la microbiota intestinal se forma temprano en la vida por modo de parto, dieta, exposición antibiótica y genética, y sigue siendo relativamente estable en la edad adulta que bloquea las principales perturbaciones. Una comunidad microbiana diversa y equilibrada se considera un sello distintivo de buena salud. En contraste, la disbiosis intestinal - un estado de reducción de la diversidad, pérdida de microbios beneficiosos, y el exceso de organismos potencialmente patógenos - se ha vinculado a numerosas enfermedades

Alteraciones de microbiota en Gut en Fibrosis quística

Los pacientes con fibrosis quística presentan profundas alteraciones en su microbiota intestinal desde muy temprana edad. Varios factores contribuyen a esta disbiosis: cursos repetidos de antibiótico para infecciones pulmonares, secreción de ácido bilis deteriorada debido a la disfunción CFTR, inflamación intestinal e insuficiencia pancreática con malabsorción. El resultado es una comunidad intestinal microbiana que es marcadamente diferente de la de controles saludables.

Diversidad reducida

Varios estudios han demostrado que los pacientes con IC tienen una diversidad alfa significativamente menor, una medida del número y la abundancia de especies, en su microbiota fecal en comparación con los individuos sanos. La diversidad reducida se asocia constantemente con resultados más bajos en salud, incluyendo una inflamación mayor y un riesgo mayor de enfermedad crónica. En la FQ, la baja diversidad se correlaciona con exacerbaciones pulmonares más frecuentes y peor estado nutricional.

Composición alterada

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Inflamación intestinal

El intestino disbiótico en la FQ se caracteriza por niveles elevados de citocinas pro-inflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) e interleucina-8. La pérdida de bacterias que producen óxido de butirato es particularmente perjudicial, porque el óxido de glóbulos es el principal combustible para los colonocitos y tiene efectos antiinflamatorios potentes.

Mecanismos de conexión de la Gut Dysbiosis a la CFRD

El vínculo entre la microbiota intestinal y la disbiosis CFRD sigue siendo diseccionado, pero varios mecanismos plausibles han surgido de estudios preclínicos y clínicos.

Acidos grasos de corto alcance y sensibilidad de la insulina

SCFA, especialmente butyrate, acetato y propionato, se producen mediante la fermentación bacteriana de la fibra dietética. Se absorben en la circulación y actúan en los tejidos anfitriones a través de receptores específicos de G-proteína-coupled (GPR41, GPR43) y por lo tanto se ha demostrado que la tolerancia al globosa reduce la sensibilidad, reduce la inflamación y mejora la función pancitaria

Metabolismo de ácido biliar

Los ácidos bilis, sintetizados en el receptor del hígado y modificados por la microbiota intestinal, son reguladores críticos de glucosa y metabolismo lípido. En CF, CFTR defectuoso altera la secreción del ácido biliar y la circulación enterohepática, lo que lleva a una proporción más alta de ácidos biliares primarios y a una transformación bacteriana reducida a ácidos biliares secundarios

Permeabilidad intestinal y endotoxemia

El aumento de la permeabilidad intestinal es un sello distintivo de la enfermedad intestinal relacionada con la CF. La pérdida de integridad de la unión estrecha, en parte debido a la baja peroira y la inflamación alta, permite que la endotoxina bacteriana (LPS) entre la circulación del portal. LPS activa la diabetes tipo FIV 4 (TLR4) en células inmunes y adipocitos, desencadenando una cascada de resistencia a la cyalina y promoviendo la incipiente.

Gut-Brain-Pancreas Axis

Los microbios de Gut pueden influir en el metabolismo de la glucosa a través del sistema nervioso intrínseco y a través de efectos directos sobre las hormonas de la incredulidad, incluyendo el peptide-1 (GLP-1) como el glucagon-dependiente pueden producir la disipación insulinotrópica (GIP).

Immune Dysregulation

La microbiota intestinal es un regulador maestro de las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. En la CF, la combinación de exposición antibiótica recurrente, infección crónica y disbiosis crea un estado de activación inmunitaria persistente. Las citocinas proinflamatorias como la TNF-α e interleukin-1β pueden afectar directamente la función beta-celular e inducir apoptali.

Implicaciones clínicas y terapias potenciales

El reconocimiento de que la microbiosis intestinal desempeña un papel en la CFRD ha abierto varias posibles estrategias terapéuticas, muchas de las cuales están siendo investigadas activamente.

Probióticos

Los probióticos son microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio de salud al huésped. En CF, se han estudiado varias cepas probióticas para sus efectos en la función pulmonar, síntomas gastrointestinales e inflamación. Algunos ensayos pequeños también han examinado los resultados metabólicos. Por ejemplo, un ensayo controlado aleatorizado de Nikniaz et aluter encontró que la administración de

Prebióticos y Fibra Dieta

Los prebióticos son ingredientes alimenticios nondigestibles que estimulan selectivamente el crecimiento y la actividad de las bacterias intestinales beneficiosas. fructanes de tipo inulino y galacto-oligosacáridos han demostrado aumentar Bifidobacterium] y la tolerancia al óxido de globón en el colon.

Trasplante de microbiota fecal (FMT)

FMT implica transferir heces de un donante sano a la tripa de un receptor para restaurar una comunidad microbiana equilibrada. FMT ha mostrado una eficacia notable para la recidiva Clostridioides difficile] infección y se está explorando para muchas otras condiciones, incluyendo el síndrome metabólico. En CF, unas pocas series de casos pequeños han reportado mejoras en los síntomas de riesgo gastrointestinal y, en la transferencia de pacientes de enfermedad

Moduladores CFTR y el Microbiome

El microfiltro de la FFTR altamente eficaz, como el elexacaftor de triple combinación / tezacaftor / ivacaftor (ETI), ha revolucionado la atención de la CF. Estos fármacos restauran parcialmente la función CFTR, lo que da lugar a mejoras dramáticas en la función pulmonar, el cloruro de sudor y el estado nutricional.

Enfoques personalizados basados en microbioma

Dado el alto variabilidad interindividual en la composición de microbiota intestinal y la respuesta a las intervenciones, es poco probable que tenga éxito un enfoque único. El futuro de la gestión de la CFRD puede implicar la medicina de microbioma de precisión: utilizar el perfil microbiano de base de un individuo para predecir qué algoritmo probiótico, prebiótico, cambio dietético o incluso donantes de FMT serán más eficaces.

Investigaciones actuales y futuras direcciones

La ciencia de la microbiota intestinal en la CFRD sigue en su infancia, pero el ritmo del descubrimiento se está acelerando. Las preguntas clave que los investigadores están trabajando para responder incluyen:

  • ¿Cuál es la relación temporal entre la disbiosis intestinal y el inicio de la CFRD? ¿Precede la alteración microbiana o sigue la hiperglucemia?
  • ¿Qué especies microbianas o metabolitos específicos están más relacionadas causalmente con la deficiencia de insulina y la resistencia en la FQ?
  • ¿Podemos aprovechar el microbioma para prevenir o retrasar la progresión de la tolerancia normal a la glucosa a la CFRD?
  • ¿Cómo interactúan los moduladores CFTR y otras terapias específicas de CF con el microbioma intestinal para influir en los resultados metabólicos?

Respondiendo a estas preguntas, se necesitará una combinación de estudios prospectivos de cohortes, ensayos intervencionarios y experimentos mecanísticos utilizando modelos animales gnotobióticos. La Fundación Cystic Fibrosis ha reconocido la importancia de este campo y ha financiado varias iniciativas de investigación dirigidas a entender el papel del microbioma en la FQ. Las colaboraciones entre centros de FQ, científicos de microbioma y endocrinólogos serán esenciales.

Además, existe un creciente interés en utilizar enfoques multiomicos — combinando metagenomics, metabolomics, proteomics y transcriptomics— para captar una imagen integral de interacciones entre el microbio huésped y el microbio. Tales análisis integradores podrían revelar nuevos biomarcadores para el diagnóstico precoz de la CFRD e identificar nuevos objetivos de drogas. Por ejemplo, si se encuentra un metabolito microbiano particular, neutralmente, que se secreta la metabolito insulina

En última instancia, el objetivo es incorporar la evaluación de microbioma en la atención CF rutinaria y desarrollar terapias seguras, efectivas e individualizadas basadas en microbioma que complementen los tratamientos existentes. Dada la complejidad de la CF y los múltiples factores que impulsan la CFRD, es poco probable que una sola intervención microbiana sea una panacea. Pero al mejorar la salud intestinal — reducir la inflamación, mejorar la producción de SCFA y restaurar la diversidad microbiana— podemos ampliar el metabolismo.

La microbiota intestinal no es un espectador pasivo en la diabetes relacionada con la fibrosis quística; es un participante activo. La evidencia que vincula la disbiosis con el metabolismo alterado y la inflamación es fuerte y creciente. Mientras que el campo espera ensayos clínicos definitivos, ya está claro que los médicos que cuidan a los pacientes de FQ deben prestar atención a la salud intestinal como parte de un enfoque integral para prevenir y administrar la RCbio.

Para conocer más sobre la diabetes cística relacionada con la fibrosis y las últimas investigaciones sobre el microbioma intestinal, visite la página de investigación de la Fundación Cítica de Fibrosis y revise los estudios pertinentes sobre PubMed.