La enfermedad renal diábica (DKD) sigue siendo una de las complicaciones microvasculares más devastadoras de la diabetes mellitus, afectando aproximadamente 30–40 % de los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2. Es la causa principal de la enfermedad renal en estadio final (ESRD) en todo el mundo, colocando una enorme carga en los pacientes y sistemas de salud.

MicroRNA Biogenesis y Mecanismo de Acción

Los microRNAs son transcribidos principalmente por la polimerasa RNA II como largas transcripciones primarias (pri-miRNAs) que contienen una estructura de horquillas. Dentro del núcleo, el complejo microprocesador -compuesta la enzima RNase III Drosha y su cofactor DGCR8- limpia el pri-miRNA para liberar un precursor de grado de Disnucleótido

La versatilidad de la regulación mediada por el miRNA es esencial para el desarrollo renal normal y la homeostasis. Sin embargo, en el ambiente diabético -caracterizada por hiperglicemia, productos finales avanzados de glucosa (AINE), estrés oxidativo, y citoquinas pro-inflamatorias - los perfiles de expresión de muchos miRNAs se vuelven disulongulados.

MicroRNA Dysregulación en la enfermedad del riñón diabético

Inflamación

Proyección de la enfermedad de la enfermedad de la mujer (NF-κ) (NF-κ) y la de la enfermedad de la mujer (NF-κ)

Fibrosis

La fibrosis midótica es una expresión midótica (en inglés) de la midrógeno, y la midrógeno midrógeno (en inglés) y la midrógeno midrógeno (en inglés)

Lesión de Podocitos y Apoptosis

Los miembros de la polifiel [LT2] son muy especializados en la progresión de los pies, y son muy importantes para mantener la salud de los pobres.

Lesiones tubulointersticiales

[LT2] La enfermedad de mina es igualmente importante y se correlaciona más estrechamente con el declive de la función renal.

MicroRNAs clave en DKD: Un aspecto más cercano

miR‐21

miR‐21 es, sin duda, el miRNA más estudiado en DKD. Se está regulando constantemente en células mesangiales glomerulares, podocitos y células epiteliales tubulares en respuesta a la alta glucosa, TGF‐β y otros estresantes.

miR‐29 Familia

La familia miR‐29 (miR‐29a, -29b, -29c) actúa como freno natural de la fibrosis reprimiendo directamente múltiples genes de colágeno (COL1A1, COL1A2, COL3A1) y otros componentes de ECM. En DKD, la expresión miR‐29 se suprime por TGF‐β y NF-κB.

miR‐192

miR‐192 está altamente expresado en el riñón y fue uno de los primeros miRNAs vinculados a la nefropatía diabética. Es inducido por TGF‐β y sirve como regulador positivo de la síntesis de colágeno. Sin embargo, su papel parece dependiente del contexto: algunos estudios informan que miR‐192 exacerba la fibrosis, mientras que otros sugieren que puede tener efectos protectores en ciertos tipos de células.

miR‐146a

Por lo tanto, como regulador negativo clave de la inflamación, miR‐146a es protector contra DKD. Su regulación en los riñones diabéticos se asocia con la actividad NF-κB y la proteína monocitaria química-1 (MCP‐1). La sobreexpresión de miR‐146a en las células mesangiales reduce la inflamación inducida por glucosa alta, y su entrega sistémica a través de vectores renales ameliobéricos

miR‐200 Familia

La familia miR‐200 es esencial para mantener el fenotipo epitelial suprimiendo los factores de transcripción de la EMT ZEB1 y ZEB2. En DKD, los miembros de miR‐200 se desregulan, facilitando la dediferencia y la fibrosis de células tubulares. Además, miR-200c también apunta al factor pro-apoptótico Fas-asociated death domain (FADD), por lo que se mantiene en la célula

Implicaciones clínicas y potencial traduccional

Circulación de miRNAs como Biomarkers

[LT2] Los micro-FLT2 de frecuencias son notablemente estables en los fluidos corporales como el suero, el plasma y la orina, porque están protegidos por la encapsulación en los exosomas, los microvesículos o la unión con las proteínas Argonaute.

Terapéutica de objetivos de las miRNAs

Los métodos de administración de microrretrosis de los fármacos antirretrovirales se están aplicando en dos métodos principales: la inhibición de los microrretromisiones patógenos (por ejemplo, el uso de antiatógoros, el ácido nucleico bloqueado (LNA) oligonucleótidos de antisensato, o las herramientas basadas en el CRISPR) y la sustitución de los miRNs protectores

Sin embargo, quedan varios desafíos. Los efectos no deseados son una preocupación importante porque un solo miRNA regula muchos genes. La entrega sistémica puede llevar a efectos no deseados en otros órganos. Los sistemas de entrega específicos para el riñón, como nanopartículas específicas o vectores asociados con virus adeno-asociados (AAV) con serotipos tropicos renales, están en desarrollo activo.

Integración con terapias existentes

Aunque el bloqueo de renin-angiotensina-aldosterona y el control de glucosa siguen siendo las piedras angulares del tratamiento DKD, no son suficientes para detener la progresión de enfermedades en muchos pacientes. Las terapias basadas en MiRNA pueden complementar estos tratamientos estándar. Por ejemplo, combinando un agente anti-miR‐21 con un inhibidor de ACE o un inhibidor de SGLT2 pueden proporcionar efectos aditivos o reactivos.

Future Directions

El campo de la investigación de miRNA en DKD está evolucionando rápidamente. Las tecnologías de secuenciación de ARN monocelular están revelando los patrones de expresión de miRNA específicos de tipo celular en el riñón diabético, que ayudarán a resolver los datos conflictivos e identificar los objetivos más relevantes.

Conclusión

Los microRNA son actores centrales en la patogenia de la enfermedad renal diabética, orquestando los procesos inflamatorios, fibroticos y apoptóticos que impulsan la lesión renal. La disregulación de los miRNAs específicos, como la regulación de la miR‐21 y la baja regulación de miR‐29, miR‐146a y miR-200, pueden contribuir directamente a la progresión de la enfermedad.