Introducción

Este sistema de insulina de lazo cerrado permite a los ingenieros de insulina automatizar la entrega de insulina en tiempo real. Estos sistemas han demostrado mejoras significativas en el control glucemia, reduciendo el tiempo en hiperglucemia e hipoglucemia mientras aumenta el tiempo en rango para las personas con diabetes tipo 1.

¿Qué es farmacocinético?

La farmacocinética (PK) describe lo que el cuerpo hace a un medicamento con el tiempo. Para la insulina, los cuatro procesos principales son:

  • Absorción] – La tasa en la que la insulina entra en el torrente sanguíneo del tejido subcutáneo.
  • Distribución – La propagación de la insulina en todo el cuerpo, encuadernándose a los receptores de insulina en los tejidos blancos (musculo, grasa, hígado).
  • Metabolismo] – La descomposición de la insulina, principalmente por enzimas degradantes de insulina en el hígado, los riñones y los tejidos periféricos.
  • Excreción – Eliminación de la insulina y sus metabolitos, principalmente a través de los riñones.

En el contexto de la gestión de la diabetes, el aspecto más relevante clínicamente de la PK es el perfil de la acción del tiempo, lo que ocurre rápidamente, cuando se eleva y cuánto dura. Para los sistemas de lazo cerrados, es esencial un perfil de acción del tiempo rápido y reproducible porque el algoritmo continuamente computa dosis de insulina basadas en recientes lecturas de glucosa y predice futuras necesidades.

Insulina Farmcocinética en Sistemas de Loop Cerrados

Absorción

El efecto de absorción subcutánea sigue siendo la ruta estándar para la entrega de insulina en sistemas de lazo cerrados. La absorción de la kinetica está influenciada por varias variables: formulación de insulina, sitio de inyección, flujo sanguíneo local, composición de tejidos, y la presencia de lipohipertrofia (zonas de acumulación de grasa de inyecciones repetidas).

La tasa de absorción depende también del volumen de insulina entregada. Los grandes bolusos para las comidas pueden ser absorbidos más lentamente que las pequeñas dosis de corrección. Infusión subcutánea continua (CSII) a través de la bomba utiliza una tasa basal constante, pero el volumen diario total es moderado. Se están explorando avances en microdosis y insulina concentrada (U-200, U-300) para minimizar el volumen y mejorar la consistencia.

Distribución y acción

El modelo de glaciar de glaciares se ha mantenido en forma de globulos, pero la insulina se ha mantenido en forma subcutánea, y la insulina se ha convertido en una solución de glotonía.El último tipo de ingesta de glaciares se ha mantenido en una fase de ingesta de glaciares.

Metabolismo y Excresión

La insulina se metaboliza principalmente en el hígado (alrededor del 50–60%) y los riñones (30–40%), con el resto descompuesto en los tejidos periféricos. La tasa de desminado metabólico está influenciada por el flujo hepático de sangre, la función renal y la presencia de anticuerpos de insulina. En pacientes con enfermedad renal crónica, la limpieza de insulina se reduce, loopemia.

Formulaciones clave de insulina para sistemas de circuito cerrado

Analogs de acción rápida

Los principales niveles de absorción de la insulina cerrada son los análogos de acción rápida: insulina lispro (Humalog), insulina aspart (NovoLog), e insulina glulisina (Apidra).Los tres tienen perfiles similares de PK/PD: inicio 10-20 min, pico 1–2 h, duración 3–5 h. Estas son adecuadas para la mayoría de los sistemas, pero existen diferencias sutiles

Insulina concentrada

Insulina U-200 (Humalog 200) y U-300 (Toujeo, Basaglar) se utilizan principalmente para la terapia basal en inyecciones, pero en sistemas de lazo cerrados basados en bombas, U-100 sigue siendo estándar porque las bombas se calibran para esa concentración. Sin embargo, las insulinas concentradas pueden reducir la frecuencia de la oclusión del conjunto de infusión a volúmenes altos.

Comparación de Activo, Peak y Duración

Un analógico rápido estándar tarda aproximadamente 10–20 min para mostrar efecto de bajo consumo de glucosa, picos a 60–90 min, y regresa a la base de 4–5 h. Las formulaciones ultra-rapidas muestran efecto de glucosa dentro de 4–8 min, pico a 40–60 min, y tienen una duración ligeramente más corta (3.5–4 h). Esta duración más corta puede ser una ventaja en los sistemas de cierre porque reduce el riesgo de la corrección de los múltiples "tornado"

  • Insulina regional (U-100): inicio 30–60 min, pico 2–4 h, duración 6–8 h
  • Lispro/Aspart/Glulisine: inicio 10–20 min, pico 1–2 h, duración 3–5 h
  • Fiasp (Faster Aspart): inicio 4-8 min, pico 45–75 min, duración 3–4 h
  • Lyumjev (Ultra-Rapid Lispro): inicio 4-8 min, pico 40–60 min, duración 3–4 h

Estos valores son promedios; la variabilidad individual es sustancial debido a los factores descritos a continuación.

Factores que influyen en la farmacocinética de la insulina

Sitio de inyección

La tasa de absorción varía según el sitio de la inyección: el abdomen proporciona la absorción más rápida y consistente, seguida de brazos, muslos y nalgas. Para los usuarios de la bomba, el conjunto de infusión se coloca normalmente en el abdomen o área de la cadera. La rotación de los sitios es crítica para prevenir la lipohipertrofia, que puede retrasar y alterar indeciblemente el rendimiento.

Actividad física

El ejercicio aumenta el flujo sanguíneo hacia el área inyectada, acelerando la absorción y mejorando la sensibilidad de la insulina. En sistemas de lazo cerrados, esto puede llevar a un desajuste si el algoritmo no cuenta para la próxima actividad. Muchos sistemas ahora incluyen un "modo de ejercicio" que eleva la glucosa objetivo y reduce la entrega de la insulina. Entendimiento del cambio de PK durante el ejercicio ayuda a perfeccionar estos modos.

Composición de comida

Las comidas altas en grasa y proteínas de vaciado gástrico lento, retrasando el pico de glucosa. Sin embargo, el perfil de absorción de insulina sigue sin cambiar. Esta disociación puede causar hipoglicemia temprana si el bolo se administra hiperglucemia demasiado rápido o tarde si la absorción de la comida excede la acción de insulina. Los algoritmos de bucle cerrado avanzados utilizan anuncio de comida y, en algunos casos, estimación de composición de la comida para modificar modelos de insulina.

Formulación y concentración de insulina

Como se ha observado, las diferencias de formulación importan. Más allá de la rápida vs. ultra-rapida, la presencia de excipientes (por ejemplo, nicotinamida, treprostinil) altera directamente los cinéticos de absorción. La concentración de la insulina también afecta a la PK: mayores concentraciones (U-200, U-300) tienen una absorción más lenta por volumen de unidad debido a la reducción de superficie-a-volumentado en tejido.

Flujo de sangre local y temperatura

Factores que aumentan el flujo sanguíneo local: calor, masaje, inflamación, absorción acelerada. La humedad, vasoconstricción o tejido cicatrizal la ralentizan. Una ducha caliente o sauna poco después de un bolus puede causar hipoglucemia rápida. Algunos sistemas de bucle cerrados están explorando sensores de temperatura en el sitio de infusión como entrada a ajustes de algoritmo.

La tintura y el índice de masa corporal

La profundidad subcutánea del tejido varía. En individuos magros, la insulina puede inyectarse en tejido intramuscular, que absorbe más rápido e imprevisiblemente. En la obesidad, el tejido adiposo más grueso puede disminuir la absorción. Las poblaciones pediátricas y adolescentes tienen un espesor diferente de la piel, afectando a los sistemas de lazo cerrados diseñados para niños deben tener en cuenta una absorción más rápida y una mayor sensibilidad.

Integrando Farmcocinética en Algoritmos de Loop Cerrado

Modelo Control Predictivo vs Proporcional-Integral-Derivative

Los algoritmos de control integrados (PID) ajustan la entrega de insulina basándose en el error de glucosa actual, el error acumulativo y la tasa de cambio. El PID es simple pero no incorpora explícitamente un modelo PK. El control predictivo modelo (MPC) utiliza un modelo dinámico de interacción con glucosa-insulina, a menudo un modelo de sensibilidad compartimental PKsu

Modelización de curvas de acción de la insulina

Para construir un modelo PK preciso, la curva de acción de la insulina debe ser parametizada. Los enfoques comunes utilizan un modelo de dos componentes (depósito subcutáneo y plasma) o un modelo de un solo partido con una constante de tasa de absorción (ka) y una constante de tasa de eliminación (ke). El tiempo y duración máximo se calculan a partir de datos clínicos. Sin embargo, estos parámetros varían según el individuo y con el tiempo.

Contabilidad de la variabilidad intradividual

Incluso dentro de la misma persona, la insulina PK puede variar día a día debido al sitio de inyección, actividad, comidas y ciclos hormonales (por ejemplo, menstruación). Los sistemas de bucle cerrados que funcionan en operación 24/7 pueden adaptarse lentamente, pero los cambios repentinos (por ejemplo, el inicio de una nueva infusión en un sitio diferente) requieren el algoritmo para re-learnar. Algunos sistemas impulsan al usuario a introducir cambios de actividad CsuGM

Desafíos y futuras orientaciones

Subcutánea de la demora y la derivación

Incluso con insulina ultra-rapéutica, todavía hay un lag de ~10–15 min entre la entrega subcutánea de insulina y la reducción de glucosa pico. Además, los sensores CGM miden la glucosa intersticial, que lags glucosa en sangre por 5–10 min. Combinado, el lag puede causar oscilaciones.

Sistemas de doble hormona

La adición de glucagon a un sistema de bucle cerrado (bi-hormonal) puede contrarrestar la sobredosis de insulina y proteger contra la hipoglucemia. Glucagon tiene su propio PK: inicio rápido (1–2 min) y duración corta (~15–30 min). Integrar ambos perfiles de hormona PK en un solo MPC es complejo pero prometedor. Estudios muestran que los sistemas bi-hormonales logran не90% de reconcidez

Farmacocinética personalizada

No hay dos pacientes con PK idéntico. La edad, el sexo, la etnia, la genética y las comorbilidades afectan la limpieza y sensibilidad de la insulina. El aprendizaje automático se aplica a la CGM y la historia de la bomba para crear modelos personalizados de PK que se actualizan en tiempo real. Por ejemplo, las redes neuronales recurrentes pueden predecir la glucosa con alta precisión utilizando sólo datos de insulina y glucosa pasados, aprendiendo implícitamente los modelos de PK/PD del individuo.

Fórmulas ultra rápidas y estables

Los investigadores están desarrollando insulinas con tiempos de aparición de 1–2 min y duración de 1–2 horas, esencialmente imitando la secreción natural de insulina prandial. Insulina inhalada (por ejemplo, Afrezza) tiene un inicio aún más rápido (3–4 min) pero la absorción variable y los posibles efectos secundarios pulmonares. Combinar insulina inhalada para los bolusas con base regulatoria puede crear un completo

Conclusión

La farmacocinética se encuentra en el corazón de la entrega de insulina de bucle cerrado. Cada elemento -desde la elección de la formulación de insulina al diseño de algoritmos de control- depende de entender cómo la insulina es absorbida, distribuida, metabolizada y limpiada. Como las insulinas ultra-rapidas se toman más ampliamente y los algoritmos se convierten en sistemas de bucle más adaptables y cerrados continuarán mejorando los resultados de glucosa y reducir la carga artificial.

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