El tratamiento de la diabetes mellitus es un trastorno metabólico sistémico que afecta aproximadamente a 537 millones de adultos en todo el mundo, con proyecciones que indican un aumento continuo de la prevalencia.Una de las complicaciones microvasculares más consecuentes de la diabetes es la retinopatía diabética (DR), una enfermedad progresiva de la microvasculatura retina que sigue siendo una causa principal de ceguera prevenible entre adultos en edad de trabajo.

Patofisiología de los daños de los vasos retinianos en la diabetes

El factor de reflexión cerebral (en inglés) es una nueva barrera de reflujo de la sangre (en inglés) y la descomposición de la sangre (en inglés)

Punto clave: La progresión de la retinopatía diabética no proliferativa a proliferativa es impulsada por la sobreexpresión de VEGF impulsada por la hipoxia, que desestabiliza los vasos existentes y promueve la angiogénesis anormal. La doble terapia tiene como objetivo contrarrestar este proceso a múltiples niveles.

Enfoques de tratamiento tradicionales: fotocoagulación anti-VEGF y láser

Anti-VEGF Agents

La terapia anti-VEGF ha revolucionado la gestión de edema macular diabético (DME) y PDR. Al neutralizar directamente los isoformes VEGF, estos agentes reducen la permeabilidad vascular, disminución de la exudación y la inhibición de la neovascularización.

Fotocoagulación láser

El tratamiento de la fuga de prótesis no es una causa de daño visual, pero también puede reducir la pérdida de micropropulsión, pero también se puede reducir la pérdida de micropropulsión, y se reduce la visión de la pólvora y la pérdida de la pólvora.

La Racionalidad para la Terapia Dual: Combinando las Fuerzas

La doble terapia, la mayoría de las veces la combinación de inyecciones anti-VEGF con PRP o láser focal, está diseñada para aprovechar el efecto rápido y potente de anti-permeabilidad de los agentes anti-VEGF junto con la estabilización estructural a largo plazo proporcionada por la fotocoagulación láser. Varias ventajas teóricas y prácticas sustentan este enfoque:

  • Reducción sinérgica de la carga VEGF: Los fármacos anti-VEGF neutralizan directamente la VEGF circulante, mientras que el láser reduce la fuente de VEGF disminuyendo las áreas isquémicas.
  • Función de barrera vascular mejorada: Anti-VEGF restaura las uniones estrechas en el endotelio, mientras que la cicatriz inducida por láser puede reforzar la integridad estructural de la pared del vaso retina.
  • Frecuencia de inyección reducida: Al frenar el estímulo para la neovascularización, el láser puede extender el intervalo entre las inyecciones anti-VEGF requeridas, reduciendo la carga del tratamiento y el riesgo de endofalitis.
  • Prevención de hemorragia recidivante: La fotocoagulación láser de las heladas neovasculares activas puede ablar inmediatamente los vasos sangrientos, mientras que el anti-VEGF continúa suprimiendo el nuevo crecimiento.

Es importante que el momento y secuenciación de las dos modalidades importan. Algunos protocolos abogan por la aplicación láser después de unas pocas dosis de carga anti-VEGF para permitir que la retina seque e inflamación para disminuir, potencialmente mejorando la puntería láser y reduciendo la inflamación post-úlcera. Otros inician simultáneamente, especialmente en los ojos con RDP de alto riesgo.

Impacto en la estabilidad del vaso retina y la integridad: evidencia clínica

El término “estabilidad e integridad del vaso retiniana” abarca varios parámetros mensurables: reducción de la fuga vascular (según lo evaluado por la angiografía de la fluoresceina o la coherencia óptica tomografía angiografía [OCTA]), disminución del área capilar de no perfusión, normalización del calibre del vaso y tortuosidad, y prevención de la neovascularización.

Estudios clínicos clave

El estudio del Protocolo S del DRCR.net

Protocolo S, publicado por la Red de Investigación Clínica de Retinopatía Diabética, comparó la monoterapia de ranibizumab contra PRP para el tratamiento de la RCP. Durante 5 años, ranibizumab demostró no inferioridad al PRP para los resultados de la agudeza visual, al tiempo que mostró una menor tasa de hemorragia vitreosa y una menor necesidad de capilaridad.

El Protocolo de DRCR.net T Study

Protocolo T comparó ranibizumab, aflibercept y bevacizumab para DME. Aunque no estudiaba directamente la doble terapia, el protocolo permitía focal/grid láser como tratamiento de rescate. Los análisis de subgrupos mostraron que los ojos que requerían láser complementario (especialmente los que tenían participación central) tenían una mejora significativa en el espesor de retina y la agudeza visual, subrayando el beneficio aditivo del tratamiento combinado.

El estudio de los RETORES

El ensayo RESTORE evaluó monoterapia de ranibizumab versus ranibizumab más láser versus láser solo en DME. El brazo de doble terapia logró mejoras rápidas y sostenidas en la agudeza visual mejor corregida (BCVA) y el espesor de retina central, con una reducción en el número de inyecciones necesarias en comparación con la monoterapia de ranibizumab.

  • Estudios con puntos finales de OCTA: Estudios recientes de OCTA han cuantificado el efecto de la doble terapia en la densidad de los vasos superficiales y capilares profundos. En un ensayo prospectivo de 2021, los ojos con PDR tratados con una combinación de aflibercept intravitreal y PRP mostraron mejoras significativas en el área de doble goteo de la zona
Selected Clinical Outcomes of Dual Therapy in Diabetic Retinopathy
Study / Endpoint Dual Therapy Outcome Monotherapy Comparison
Complete neovascularization regression (PDR) 85% at 6 months (anti-VEGF + PRP) 68% (PRP alone)
Mean reduction in central subfield thickness (DME) −175 µm at 12 months −128 µm (laser alone)
Change in FAZ area (OCTA) −0.01 mm² (stable) at 12 months +0.05 mm² (increase) with PRP alone
Injection frequency (number/year) 5.2 (dual) 8.1 (anti-VEGF monotherapy)

Datos de los estudios representativos: Protocolo S, RESTORE y recientes ensayos de OCTA.

Mecanismos de mejora de la integridad del vaso retina con doble terapia

La estabilización de los vasos retinados bajo doble terapia puede atribuirse a acciones mecanísticas complementarias:

  1. Reducción de paracrina VEGF y citoquinas inflamatorias: El anti-VEGF disminuye directamente los niveles intraoculares de VEGF, reduciendo la fuga endotelial y la proliferación anormal. El láser disminuye aún más la producción de VEGF eliminando el tejido retinal hipoxico. Juntos, esto conduce a una reducción rápida y sostenida del impulso angiógeno.
  2. Restauración de pericitos y uniones estrechas: El tratamiento anti-VEGF prolongado puede permitir que los pericitos restablezcan la cobertura alrededor de tubos endoteliales. La gliosis inducida por láser puede proporcionar un andamio que refuerza físicamente la pared del vaso, evitando la ruptura de microaneurisma y la hemorragia.
  3. Normalización de la oxigenación retina: El PRP reduce la demanda de oxígeno en la retina externa, permitiendo una mejor difusión de oxígeno a la retina interna. La oxigenación mejorada ayuda a estabilizar la barrera retina de sangre y reduce la unidad hipoxica para el VEGF, incluso después de que el medicamento anti-VEGF haya aclarado.
  4. Reducción de tracción vitreosa en las hemorroides neovasculares: Al inducir la regresión de la neovascularización activa, la doble terapia reduce la incidencia de hemorragia vitreosa. Laser coagula directamente los vasos alimentarios, mientras que los anti-VEGF los anhelan de señales de crecimiento.

]Insinuación clínica: En la práctica clínica, los proveedores observan a menudo que los vasos retinales tratados con doble terapia parecen menos tortuosos, menos cambios telangictáticos, y una reducción en el número de microaneurismas fugaces activos en la angiografía de seguimiento. Esta mejora morfológica se correlaciona con mejores resultados funcionales como sensibilidad de contraste y estabilidad visual del campo.

Beneficios y Consideraciones más amplios

Costos de carga y atención de salud reducidos

Una ventaja importante de añadir láser a la terapia anti-VEGF es el potencial de reducir la frecuencia de las inyecciones intravitreal. En el estudio RESTORE, el doble brazo requerido en promedio 2 menos inyecciones al año en comparación con el brazo de monoterapia ranibizumab. Menos inyecciones se traducen en menores riesgos relacionados con el procedimiento (por ejemplo, endophthalmitis, catarata, glaucoma), reducción de los sistemas de la visita de frecuencia

Selección de pacientes y enfoques personalizados

No todos los pacientes son candidatos ideales para la doble terapia. Los ojos con RCP avanzada y hemorragia vitreosa activa pueden beneficiarse de la anti-VEGF inicial para limpiar la sangre y permitir la visualización para láser seguro; por el contrario, los ojos con DME central pueden ser mejor servidos por la monoterapia anti-VEGF primero, con láser focal reservado para cambios persistentes de citomatología.

Riesgos y limitaciones potenciales

  • Escotomata inducida por las láser: PRP produce inevitablemente pequeños puntos ciegos en la retina periférica. La atención y el uso de la red estandarizada pueden minimizar la pérdida de campo visual.
  • ]Inflamación creciente: La fotocoagulación láser desencadena una respuesta inflamatoria aguda, que puede exacerbar transitivamente DME. El tratamiento previo con anti-VEGF puede mitigar esto, pero los clínicos deben estar alertas para rebotar edema.
  • Adelgazamiento cutroidal: Algunos estudios sugieren que el PRP repetido puede conducir al adelgazamiento cutroidal, afectando potencialmente la perfusión retina a largo plazo. El anti-VEGF también puede contribuir a los cambios circulatorios choroidales, por lo que la combinación puede tener efectos aditivos en el choroide que requieren estudio adicional.

Investigación y futuras direcciones

El campo sigue evolucionando rápidamente. Varias áreas prometedoras de investigación están preparadas para refinar la doble terapia más:

Combinaciones anti-VEGF y esteroides

Los corticosteroides intravitales (por ejemplo, implantes de dexametasona, acetonida fluocinolona) se están estudiando como adjuntos a anti-VEGF para DME. Los esteroides actúan en múltiples vías inflamatorias y pueden proporcionar beneficios sinérgicos para la integridad vascular, especialmente en pacientes que son deficientes responder a los anti-VEGF por sí solo.

Novela Agentes Anti-Angiogénicos

Faricimab (Vabysmo) se dirige tanto a VEGF-A como a angiopoietin-2, una molécula que desestabiliza los pericitos y promueve la fuga vascular. Angiopoietin-2 se regula en la retinopatía diabética y contrarresta las acciones protectoras de la señalización de angiopoietina-1/Tie2.

Sistemas de entrega portuaria e implantes

La capacidad de entregar anti-VEGF continuamente a través de un implante revigilable (por ejemplo, el sistema de entrega portuaria Ranibizumab) puede reducir la necesidad de inyecciones frecuentes. Cuando se combina con láser, tal sistema podría proporcionar estabilidad sostenida de los buques con una intervención mínima. Los datos de fase III muestran que el sistema de entrega portuaria mantiene resultados visuales mientras que requiere rellenes sólo cada 6 meses.

Terapia genética y anti-VEGF

Los enfoques de terapia genética que inducen una expresión intraocular sostenida de moléculas anti-VEGF (por ejemplo, usando vectores de virus asociados adeno) están entrando en ensayos clínicos. Si es exitoso, esto podría proporcionar un tratamiento “a sola hora” que, cuando se combina con láser, podría estabilizar permanentemente la vasculatura de la retina.

Inteligencia Artificial en Imágenes Retinas

El análisis impulsado por la IA de imágenes de fondo ultra-campo y la OCTA pueden cuantificar con precisión la densidad de los buques, las áreas de fuga y el tamaño de FAZ. Esta tecnología puede permitir a los médicos identificar a los pacientes que más se beneficiarían de la terapia dual temprana y supervisar la estabilidad de los buques con biomarcadores objetivos. La detección automatizada de áreas de no perfusión también podría guiar la terapia con láser selectiva a zonas isquémicas específicas, mejorando la eficiencia y la seguridad del PRP.

Orientación práctica para los clínicos

Basándose en evidencia actual, se pueden aplicar los siguientes principios al considerar la doble terapia para la retinopatía diabética:

  • Para PDR con DME: Inicie inyecciones anti-VEGF mensualmente hasta que el edema macular resuelva y regrese la neovascularización. Luego realice PRP en dos o más sesiones, utilizando un impulsor anti-VEGF para prevenir edema post-último. Considere una inyección anti-VEGF de mantenimiento cada 3-4 meses después.
  • Para PDR sin DME: Una dosis única de carga de anti-VEGF seguida de PRP de un mismo día es una estrategia eficaz. Continuar anti-VEGF trimestralmente por al menos 1 año, con el tratamiento necesario para la neovascularización de gran avance.
  • Para DME persistente después de la primera anti-VEGF:] Agregue láser focal/grid a microaneurismas en áreas de no-perfusión capilar. Repetir láser guiado por OCT puede ser requerido.
  • Monitoring:] Obtenga la angiografía de fluoresceína de base y OCTA para documentar la no perfusión y fuga. Seguimiento de imágenes cada 3-6 meses para evaluar la densidad de los buques y la estabilidad de FAZ. Use imágenes de amplio campo para detectar la neovascularización periférica.

] Punta práctica: Cuando se realiza el láser después de la anti-VEGF, reduce la potencia y la duración para contabilizar la retina más fina. El edema retina que inicialmente espesa la retina puede resolver después de la retina más delgada y más susceptible a las quemaduras láser. La configuración de ajuste puede prevenir la cicatrización inadvertida inducida por láser.

Conclusión

La doble terapia anti-VEGF con los agentes de fotocoagulación láser ofrece un enfoque complementario y sinérgico para la gestión de la retinopatía diabética que aborda directamente la patología subyacente de la inestabilidad y fuga de los vasos retina. Al neutralizar simultáneamente los controladores moleculares de la angiogénesis, reducir la unidad isquémica y estabilizar físicamente los vasos comprometidos, esta estrategia mejora la integridad de los vasos retinalmente.

Referencias / Lectura posterior