La carga global de la obesidad y la diabetes tipo 2

La obesidad ha alcanzado proporciones pandemias en todo el mundo, imponiendo una enorme carga económica y clínica. Según la Organización Mundial de la Salud, la obesidad global se ha triplicado desde 1975, con más de 650 millones de adultos clasificados como obesos en 2016. Esta epidemia se correlaciona estrechamente con la creciente incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).

Disfunción de tejidos de adiposo: el motor inflamatorio

El tejido adiposo fue visto una vez como un depósito de energía pasiva. Hoy se reconoce como un órgano endocrino altamente activo que secreta una amplia gama de moléculas bioactivas llamadas adipoquinas colectivamente. En la obesidad, los adipocitos sufren hipertrofia (tamaño celular creciente) y hiperplasia (número celular aumentado).

Polarización de Macrophage y la Milieu Adipokine

Los tejidos desviados de la inmune aumentan la sensibilidad del tejido inflamatorio, y aumentan la sensibilidad del tejido inmune (y el tejido inmune) y el sistema de disnea del tejido inmune (y el tejido inmune al psiquiátrico, el pulcro, el pulcro, el pulcro, el pulcro, el pulcro, el pulcro, el pulcro, el pulido y el pulido.

Mecanismos moleculares de resistencia a la inflamación inducida por la insulina

Los mediadores inflamatorios liberados de tejido disfuncional de adiposa activan múltiples vías de señalización intracelular que afectan directamente la acción de insulina. Los más prominentes incluyen las cinasas de serina/troonina como IκB kinase (IKK) y c-Jun N-terminal kinase (JNK).

TNF-α y IL-6 Señalización

Efectos de la señal de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad (IK/NF-κB) y la de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la mujer (IK)

Los caminos NF-κB y JNK

Factor nuclear Kappa-light-chain-enhancer de células B activadas (NF-κB) es un factor de transcripción principal de genes inflamatorios. En tejido adiposo obeso, NF-κB es constitutivamente activo, impulsando la producción de microinflamatorios TNF-α, IL-6 y MCP-1.

NLRP3 Inflamatorio e IL-1β

El NLRP3 es un factor de inflamación de la enfermedad. El NLRP3 se activa por señales generalmente elevadas en la obesidad: los ácidos grasos saturados (por ejemplo, la palmita), las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el ácido úrico.

Inflamación inducida por el Lipid: Ceramidas y TLR4

Los ácidos grasos saturados no sólo activan el inflamatorio NLRP3 sino que también se ocupan directamente del receptor 4 (TLR4) en macrófagos y adipocitos. La señalización TLR4, a través de MyD88 y TRIF, conduce a la activación de NF-κB y JNK. Ceramides, que se acumulan en el tejido adiposo de los individuos lipos, actúan como segundos mensajeros que inhiben la disfunción molecular

Inflamación en Tissues de Insulina Periférica

La onslaught inflamatoria no permanece confinada al tejido adiposo. Se extiende a músculo esquelético, hígado y las islotes pancreáticos, cada una con consecuencias distintas que promueven la hiperglicemia sistémica colectivamente.

Musculo esquelético

El resultado muscular es aproximadamente el 80% de la eliminación de glucosa postprandial. En la obesidad, los lípidos intramyocelulares (diacylglycerols, ceramidas) se acumulan y los macrófagos infiltran el interstitium muscular. La TNF-α local perjudica la absorción de glucosa estimulada por la insulina mediante la translocación de GLUT4 a la membrana de la síntesis de plasma y la reducción de GLsuplasma

Liver

La resistencia a la insulina se manifiesta como una mayor gluconeogénesis y acumulación de lípidos (esteatosis hepática).Las citocinas inflamatorias, especialmente TNF-α e IL-6, activan la IKKβ/NF-κB, que suprime la capacidad de insulina para inhibir enzimas gluconeogénicas como la glucosa-6-fosfalia

Pancretic Islets

La inflamación de los glóbulos de la criptografía también se encuentra en la fase de insulina. La exposición a largo plazo a la RI-1β y la TERN-α induce apoptosis de células beta, reduce la expresión de genes de insulina y menoscaba la capacidad de secreto.

Estrategias para combatir la inflamación en la diabetes relacionada con la obesidad

Dada la función central de la inflamación, la focalización ofrece un enfoque terapéutico racional. Las intervenciones van desde modificaciones de estilo de vida a agentes farmacológicos que bloquean específicamente los mediadores inflamatorios.

Agentes antiinflamatorios farmacológicos

Varios medicamentos desarrollados originalmente para otras condiciones inflamatorias se han probado para la prevención y tratamiento de la diabetes, con un éxito variable.

  • Salsalate: Un salicilato no-acetilizado que inhibe IKβ/NF-κB. Ensayos clínicos como el estudio de Inflamación de Destinos Usando Salsalato (TINSAL) se han mostrado reducciones modestas pero consistentes en HbA1c (por 0.3–0,5%) y la glucosa de ayuno en pacientes con niveles de ácido T2DM
  • ] Biologics anti-TNF: Infliximab, adalimumab, y etanercept, ampliamente utilizados para la artritis reumatoide y la psoriasis, han producido resultados mixtos en los resultados metabólicos. Algunos estudios pequeños muestran una mejor sensibilidad a la insulina, pero los metaanálisis no revelan ningún efecto significativo en la infección HbA1c, y sus preocupaciones.
  • Antagonistas de receptores IL-1: Anakinra, un antagonista de receptores IL-1 recombinante, mejorada función de células beta (evaluada por niveles de C-peptide) y reducidos marcadores de inflamación sistémica en pacientes con diabetes tipo 2 de reciente aparición en un ensayo controlado por placebo.
  • Canakinumab: Un anticuerpo monoclonal dirigido a IL-1β. El histórico ensayo CANTOS (Canakinumab Anti-flamatorio Thrombosis Resultado) que incluye a más de 10.000 pacientes con infarto miocárdico previo y alta sensibilidad CRP ≥2 mg/L, demostró que el incidente canakinumab redujo significativamente los eventos cardiovasculares.

Intervenciones dietéticas

La dieta puede ser directa para la modulación de la inflamación sistémica, independiente de la pérdida de peso. La dieta de los metales (como la grasa de los peces y el aceite de oliva) es rica en ácidos grasos omega‐3 (de los peces y el aceite de oliva), polifenoles (berries, vino tinto, aceite de oliva virgen extra) y fibra de precursores, se ha demostrado en ensayos aleatorizados para reducir CRP, IL‐6, y otros rotálicos inflamatos

Actividad física

El ejercicio regular tiene efectos antiinflamatorios directos e indirectos. El ejercicio agudo induce un aumento transitorio en IL-6 de los músculos contratantes (miceno), que paradójicamente estimula las citocinas antiinflamatorias como IL‐10 e IL‐1ra mientras inhibe la producción de TNF-α. Con el tiempo, la actividad física consistente reduce el número de macrofages de tejido transgénico y los cambios independientemente

Cirugía barriada

Para los individuos con obesidad severa (BMI ≥40 o ≥35 con comorbilidad), la cirugía bariátrica produce mejoras dramáticas y sostenidas en el control glucémico, a menudo conducen a la remisión de la diabetes. notablemente, la mejora de la sensibilidad de la insulina ocurre dentro de días después de la cirugía, bien antes de la pérdida de peso significativa.

Factores de estilo de vida: sueño y estrés

La evidencia emergente implica la privación del sueño y el estrés psicológico crónico como factores adicionales de inflamación sistémica que agravan el riesgo de diabetes relacionado con la obesidad. La restricción del sueño eleva los niveles de CRP y IL-6 y reduce la sensibilidad de la insulina, en parte a través de una mayor actividad del sistema nervioso simpático y el cortisol. Programas de reducción del estrés basados en la atención médica han mostrado reducciones modestas en los marcadores inflamatorios, aunque faltan el estrés.

El papel del microbioma de Gut y la endotoxemia

El microbioma intestinal ha surgido como un modulador crítico de la inflamación sistémica en la obesidad. Una dieta alta en grasa y alta en azúcar induce la disbiosis: un desequilibrio en la composición de las bacterias intestinales caracterizada por la diversidad reducida y una mayor proporción de Firmicutes a los Bacteroides.

Future Directions and Unanswered Questions

El diagnóstico de la enfermedad de los pacientes con cáncer de estómago, es un factor de riesgo de la enfermedad.

Otro ejemplo de la recidivación de los fármacos que promueven la resolución de los receptores en lugar de bloquear su iniciación. Los mediadores lipídicos probatorios, como los resolvindinos (E1, D1), las maresinas y las lipoxinas, derivados de los ácidos grasos omegapro, han demostrado una eficacia notable en los modelos animales para invertir la inflamación del tejido adiposo, cambiar las macrofagestas hacia un fenotipo M2 y mejorar simultáneamente la sensibilidad.

Conclusión

La asociación entre obesidad y diabetes tipo 2 se media en gran parte por inflamación crónica de bajo grado que surge de tejido disfuncional de adiposo. Este estado inflamatorio altera la señalización de insulina en la producción de microbiodimios de presión arterial, y también puede reducir la dispersión molecular de la enfermedad.