Introducción: El papel emergente de las proteínas de choque de calor en la diabetes

Las proteínas de choque térmico (HSP) son una familia altamente conservada de chaperones moleculares sintetizadas en respuesta a factores de estrés ambiental y fisiológico como temperatura elevada, estrés oxidativo, isquemia e inflamación. Su función principal es mantener la proteostasis ayudando en el plegamiento adecuado de proteínas desnaturalizadas y denaturizadas, proteicas que exploran las células de daño.

Comprender las proteínas de choque de calor y sus funciones

Actividad y Clasificación de la Chaperona Molecular

Las proteínas de choque de calor se clasifican por peso molecular en las familias principales: HSP110, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40 y pequeños HSP como HSP27. En la diabetes, los más estudiados son HSP70, HSP60 y HSP27. En condiciones normales, estas proteínas residen intracelularmente, en unión para pliegues o maliciosos para prevenir una transcripción de calor.

Fuentes celulares de los HSP circulantes

Los HSP pueden originarse de múltiples fuentes. Pueden ser secretados activamente a través de vías no clásicas, liberados dentro de exosomas, o filtrados pasivamente de células necrotas. La contribución relativa de cada fuente depende del tejido, el estrés y el estado de enfermedad. En la diabetes, los daños celulares inducidos por hiperglucemia en células en en en células endoteliales, células beta pancreáticas y células inmunológicas contribuyen a niveles elevados

Funciones intracelulares versus extracelulares

Si bien los HSP intracelulares son citoprotectores, su presencia en el entorno extracelular tiene consecuencias más complejas. Una vez fuera de la célula, los HSP se comprometen con varios receptores de superficie celular, incluyendo receptores similares a los de Toll (TLR2 y TLR4), receptores de hendidura, CD91 y RAGE. A través de estas interacciones, los HSP extracelulares pueden promover la señalización o desencadenar la vía inflamatoria.

La conexión entre los HSP y la diabetes

Niveles de HSP de circulación alterados en la diabetes

Los estudios múltiples han documentado cambios significativos en los niveles de HSP circulantes en individuos con diabetes tipo 2 (T2D) y, en menor medida, diabetes tipo 1 (T1D). Los niveles de plasma reducidos de HSP70 se han reportado en pacientes con T2D en comparación con controles saludables, y esta reducción se correlaciona con marcadores de resistencia a la insulina y control glucémico deficiente.

HSP, resistencia a la insulina y disfunción de Beta‐Cell

La resistencia a la insulina, un defecto básico en T2D, se acompaña de un aumento del reticulum endoplasmático (ER) y el estrés oxidativo en múltiples tejidos. El HSP70 intracelular normalmente protege la vía de señalización de los receptores de insulina mediante la prevención de la activación de JNK y la preservación de la función IRS-1.

HSPs como Biomarcadores de Complicaciones de Diabetes

Más allá de la diabetes tipo 2, se están investigando los HSP como primeros biomarcadores para complicaciones diabéticas. El aumento de la HSP27 se ha asociado con la retinopatía diabética y la neuropatía autonómica cardiovascular. Un metaanálisis publicado en Frontiers en Endocrinología (2022) concluyó que los niveles de HSP60 pueden servir como un marcador ineficiente

Cómo Circular HSPs Influencia de la célula estrés en la diabetes

Doble función: protección contra signos pro-inflamatorios

Los efectos de la DSP60 en el estrés celular son factores de dependencia contextual y a menudo paradójicos. A bajas concentraciones, el HSP70 extracelular puede promover la liberación de citoquinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-10) y mejorar la actividad regulatoria de células T, reduciendo así la inflamación crónica.

Estrés endotelial y complicaciones vasculares

Las células de HSP70 se han activado en varias formas. La detección de HSP70 puede inducir a la molécula de adherencia (ICAM-1, VCAM-1) en células endoteliales, facilitando la adherencia a los leucocitos y la inflamación vascular.

Impacto en las ventas páncreas

Los islotes de Langerhans son notoriamente sensibles al estrés ER y al estrés oxidativo. Mientras que el HSP70 intracelular en células beta-celulares es protector contra los daños causados por la glucosa, el HSP60 circulante ha sido implicado en la destrucción de células beta-celulares autoinmunes en T1D.

Novel Insights into HSP-Mediated Signaling Pathways

La investigación reciente ha descubierto mecanismos adicionales por los cuales los HSP circulan influencian el estrés celular. Por ejemplo, HSP70 puede unirse al receptor para productos finales de glucocación avanzados (RAGE), un jugador clave en complicaciones diabéticas, y activar la señalización NF-κB. Asimismo, HSP60 ha demostrado interactuar con CD14 y estimular el inflamatorio NLRP3, lo que conduce a la secreción de IL-1β

Posibles implicaciones terapéuticas

Modulación de la expresión y la liberación HSP

Los pacientes con HSP se han analizado con mayor frecuencia en el tratamiento de calor y la terapia de Hrum, como el tratamiento de hiperdifusión de Hrum, y el tratamiento de HSP70.

Objetivo de la señalización extracelular del HSP

Because circulating HSPs can exacerbate inflammation, neutralizing their extracellular activity represents another therapeutic avenue. Anti‑HSP60 antibodies have been shown to reduce macrophage activation and delay the onset of diabetic nephropathy in animal models. Similarly, blocking the interaction between HSP70 and TLR4 using small molecules or antibodies might attenuate the pro‑inflammatory cascade. However, caution is needed because complete blockade of extracellular HSP signaling could also impair necessary immune surveillance. A more refined approach involves using aptamers or soluble decoy receptors to selectively inhibit pathological HSP‑immune receptor interactions without affecting chaperone function. A 2021 proof-of-concept study used a peptide aptamer targeting HSP70 to reduce adipose tissue inflammation in obese mice, offering a potential strategy for treating insulin resistance (link). More recently, exosome-based delivery of HSP27 has been explored as a way to deliver protective effects directly to endothelial cells without triggering systemic inflammation.

Circular HSPs como diagnósticos de Companion

La doble naturaleza de los HSP60 circulantes los hace objetivos atractivos para la medicina personalizada. Monitorear los cambios en el plasma HSP70, HSP60 y HSP27 podrían ayudar a los clínicos a evaluar la capacidad de respuesta del paciente y predecir el riesgo de complicaciones. Por ejemplo, un nivel bajo HSP70 podría indicar un sistema de defensa celular deficiente, garantizando estilo de vida o intervención farmacológica para aumentar el control del calor.

Desafíos y futuras orientaciones

A pesar de la promesa, quedan varios desafíos. La estandarización de las técnicas de medición es insuficiente, ya que los kits ELISA de diferentes fabricantes suelen producir resultados discordantes. La inestabilidad de los HSP en muestras almacenadas y la influencia de las sustancias interferentes complican aún más la interpretación. Estudios de larga duración con muestreo repetido se necesitan para establecer rangos de referencia y evaluar variabilidad intra-individuo.

Conclusión

Las proteínas de choque térmico circulantes son mucho más que los espectadores pasivos en el estrés celular relacionado con la diabetes. Sus niveles se alteran temprano en el curso de la enfermedad, y influyen activamente en la inflamación, la función endotelial y la supervivencia beta-celular. El doble papel de estas proteínas —protector cuando se encuentra dentro de la célula, pero potencialmente dañino cuando se libera en la circulación— representa un desafío y una oportunidad.