El control de glucosa renal se ha desarrollado en forma de glaciares, pero el sistema de extrusión arterial se ha convertido en un sistema de glucosa, pero no en el sistema de glucosa, sino en el que se ha desarrollado una presión de la sangre.

Comprender los inhibidores SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 también conocidos como gliflozinas, son fármacos antidiabéticos orales que bloquean selectivamente la proteína SGLT2 ubicada en el tubular proximal del nefrón. Al inhibir este transportador, aproximadamente el 90% de la glucosa filtrada se excreta en la orina en lugar de reabsorbida, lo que conduce a una reducción en los niveles de glucosa plasmáticos

Más allá de la eficacia glicémica, los inhibidores de SGLT2 inducen una pérdida de peso modesta, una presión arterial baja y reducen los niveles de ácido úrico sérico. Estas mejoras metabólicas contribuyen a un perfil cardiometabólico favorable. Importante, los ensayos de resultados cardiovasculares sin marca de referencia han demostrado que los inhibidores de SGLT2 reducen significativamente el riesgo de grandes eventos cardiovasculares adversos, hospitalización de insuficiencia cardíaca y progresión, y progresión de enfermedad renal crónica.

Inflamación en la diabetes: la conexión subyacente

La diabetes se reconoce ahora como un estado de inflamación crónica de bajo grado. La hiperglucemia desencadena estrés oxidativo, formación avanzada del producto final de glucosa y activación de vías de señalización pro-inflamatorias tales como el factor nuclear kappa-B (NF-κB). La disfunción del tejido adiposo en la obesidad exacerba aún más la inflamación cardiovascular mediante la liberación de adipokines y citosis pro-inflamatoria.

La inflamación crónica daña el endotelio, promueve la aterosclerosis, y contribuye a la patogenesis de nefropatía diabética, neuropatía y retinopatía. En las islotes pancreáticos, las citoquinas inflamatorias alteran la función beta-celular y promueven la apoptosis, empeorando el control glucémico. Así, la focalización de la inflamación se ha convertido en una atractiva estrategia terapéutica para modificar la historia natural.

Mecanismos antiinflamatorios de los inhibidores SGLT2

Estudios experimentales y clínicos han dilucidado múltiples vías por las que los inhibidores SGLT2 ejercen efectos antiinflamatorios. Estos mecanismos no son mutuamente excluyentes y probablemente actúan en concierto para producir beneficios inmunomoduladores amplios.

Reducción de la tensión oxidativa

La sobreproducción inducida por hiperglucemia de las especies reactivas de oxígeno mitocondrial (ROS) es un principal factor de inflamación en la diabetes. Los inhibidores SGLT2 reducen las concentraciones intracelulares de glucosa, disminuyendo así la generación ROS. Además, aumentan la actividad de enzimas antioxidantes como la dismutas y catalasis de la brotación.

Modulación de la actividad celular inmune

La inhibición de SGLT2 en los macrófagos cambia su polarización de un fenotipo pro-inflamatorio M1 hacia un fenotipo antiinflamatorio M2, reduciendo la secreción de la TNF-α, IL-6 e IL-1β. En los neutrófilos independientes los inhibidores de los thmunocelulares disminuyen los inhibidores de la inmune

Inhibición del Inflamatorio NLRP3

El dominio de pyrin de la familia receptora NOD que contiene 3 (NLRP3) es un componente crítico del sistema inmunitario innato que media la maduración de IL-1β e IL-18. Su activación inapropiada es un sello distintivo de la inflamación metabólica. Varios inhibidores SGLT2, particularmente la emlucinina y la dapagliflozina, han demostrado su supresión de la sensibilidad

Mejoras metabólicas

La pérdida de peso y la reducción de la presión arterial asociada con inhibidores SGLT2 contribuyen a un entorno menos inflamatorio general. La inflamación del tejido adiposo, particularmente en depósitos viscerales, es una fuente importante de citocinas. La pérdida calórica a través de glucosuria conduce a la reducción gradual de la masa de grasa, que disminuye el tamaño de adipocito, reduce la infiltración de macrofágo, y reduce los niveles de leptina y resistinina.

Reducción del ácido úrico y el metabolismo de Ketone

Los inhibidores de SGLT2 disminuyen los niveles de ácido úrico al mejorar la excreción de urate urinario. El ácido úrico es un activor conocido del inflamatorio NLRP3, por lo que su reducción puede ser una vía antiinflamatoria adicional. Además, los inhibidores de SGLT2 inducen un aumento leve en los cuerpos de cetona circulante (particularmente β-hidroxidroxirroxirror)

Evidencia de ensayos clínicos

Los efectos antiinflamatorios de los inhibidores SGLT2 han sido documentados en numerosos estudios clínicos. En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida tratados con empentina mostraron reducciones significativas en niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) en comparación con placebo. De manera similar, en el programa CANVAS, canagliflozin se asoció con disminuciones en ICRPno

Los análisis agrupados en múltiples ensayos indican que los inhibidores de SGLT2 bajan hsCRP en aproximadamente 10-20%, un efecto que es independiente de los cambios en HbA1c o peso corporal. Estas reducciones se observan tan pronto como 4 semanas y se sostienen con el tiempo. En un meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados, inhibidores de SGLT2 significativamente disminuyen los niveles de suero de TNF-α, IL-6 y adhesión intercelular-1

Pruebas adicionales de subestudiantes y ensayos mecanísticos han demostrado que los inhibidores de SGLT2 reducen los biomarcadores de la disfunción endotelial, rigidez arterial y estrés oxidativo. Por ejemplo, los niveles urinarios de empatía disminuyeron de 8 inhibidores (un marcador de estrés oxidativo) y la mejoría de la dilatación derivada del flujo en pacientes con diabetes tipo 2.

Beneficios cardiovasculares y renales Mediados por reducción de la inflamación

La reducción de la inflamación por los inhibidores de SGLT2 es cada vez más reconocida como un conductor clave de sus efectos cardioprotectores y renoprotectores. En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, la empatía redujo el riesgo de muerte cardiovascular en un 38% y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 35%. De igual manera, los canagliflozin en el ensayo de CREDENCE disminuyeron la composita de enfermedad renal del riñón.

La inflamación juega un papel central en la patogenesis de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF), una afección muy frecuente en la diabetes. Los inhibidores SGLT2 han demostrado reducir la inflamación del tejido epicardio adiposo y la fibrosis miocárdica, lo que ha llevado a mejorar la función diastólica. En el riñón, la inhibición de SGLT2 reduce la presión intraglomerular y la al mismo tiempo la fibrosis del riñón, pero el progreso fibroso.

Los beneficios de los inhibidores de SGLT2 en insuficiencia cardíaca y los resultados renales se han demostrado en pacientes con diabetes y sin diabetes, lo que pone de relieve la naturaleza no glucémica de estos efectos protectores.El ensayo DECLARE-TIMI 58 mostró que la dapagliflozina redujo la hospitalización para pacientes con diabetes tipo 2 independientemente del estado de insuficiencia cardíaca de referencia.

Comparación con otros agentes antidiabéticos

Los efectos antiinflamatorios de los inhibidores SGLT2 son distintos de los de otros medicamentos que disminuyen la glucosa. La metformina, la terapia de primera línea para la diabetes tipo 2, tiene propiedades antiinflamatorias bien conocidas, incluyendo la activación y reducción de la señalización NF-κB. Sin embargo, los inhibidores SGLT2 proporcionan protección adicional contra la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal que es independiente de sus efectos de repetición de glucosa y no se cumplen completamente.

Los agonistas de receptores GLP-1 (por ejemplo, liraglutida, semaglutida) también ejercen efectos antiinflamatorios, principalmente a través de la activación de receptores GLP-1 en las células inmunes y a través de la pérdida de peso. Sin embargo, los inhibidores de SGLT2 tienen un impacto más pronunciado en la hemodinámica y las presiones intrarrenales.

Implicaciones clínicas y selección de pacientes

Los inhibidores de SGLT2 son particularmente beneficiosos para los pacientes con diabetes tipo 2 en alto riesgo cardiovascular, los que presentan insuficiencia cardíaca establecida (tanto HFrEF como HFpEF) y los que padecen enfermedad renal crónica. Los inhibidores actuales de la American Diabetes Association (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) recomiendan a los inhibidores de SGLT2 como parte de la estrategia de tratamiento inicial

Es importante considerar el perfil de efecto secundario de los inhibidores SGLT2. Las infecciones genitourinarias, en particular las infecciones micóticas, son los eventos adversos más comunes. El agotamiento del volumen y la hipotensión pueden ocurrir, especialmente en pacientes mayores o en diuréticos. Los efectos adversos graves incluyen la cetoacidosis diabética efluina aguda (DKA) y la gangrena de Fournier.

A pesar de estas precauciones, los beneficios cardiovasculares y renales de los inhibidores SGLT2 suelen superar los riesgos en las poblaciones apropiadas. Sus propiedades antiinflamatorias añaden a su valor, reduciendo potencialmente la necesidad de medicamentos antiinflamatorios adicionales como terapias de colchicina o anti-IL-1β (por ejemplo, canakinumab), aunque estos últimos no son todavía estándar de atención para la diabetes.

Future Research Directions

La investigación en curso pretende definir los mecanismos antiinflamatorios de los inhibidores SGLT2 a nivel molecular. Se están realizando estudios que investigan el papel de estos agentes en la modulación del microbioma intestinal, la reducción de la endotoxemia y la mejora de la función mitocondrial. La aplicación potencial de los inhibidores SGLT2 en otras condiciones inflamatorias, como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), las empatías, los inmunzis

Además, los investigadores están investigando si los efectos antiinflamatorios de los inhibidores SGLT2 son específicos para clases o varían entre diferentes inhibidores. Comparaciones directas de empentina, dapagliflozina y canagliflozina en biomarcadores inflamatorios pueden ayudar a perfeccionar la selección de tratamiento.

También se necesitan estudios a largo plazo que evalúen el impacto de los inhibidores de SGLT2 en las complicaciones relacionadas con la diabetes como la retinopatía y la neuropatía a través del objetivo de la inflamación. Aunque algunas pruebas sugieren un efecto protector en la microvasculatura, el papel de la reducción de la inflamación en estos resultados sigue siendo totalmente dilucidado.

Conclusión

Los inhibidores de SGLT2 han revolucionado la gestión de la diabetes tipo 2 proporcionando una protección cardiovascular y renal sustancial más allá de la reducción de la glucosa. Su capacidad para reducir la inflamación, a través de mecanismos que incluyen la reducción de estrés oxidativo, la modulación de células inmunes, la inhibición del inflamatorio NLRP3 y las mejoras metabólicas, es un componente central de su eficacia terapéutica.