¿Qué es el microchimerismo?

El microchimerismo describe la persistencia de una pequeña población de células genéticamente distintas dentro de un individuo. El término se deriva de la chimera mitológica —una criatura compuesta de partes de diferentes animales— porque la condición significa literalmente que un cuerpo alberga células de otra entidad genéticamente distinta. Este fenómeno es mucho más común que tradicionalmente apreciado y ocurre a través de procesos naturales, así como intervenciones médicas.

La fuente natural más conocida es el embarazo. Durante la gestación, se produce un intercambio bidireccional de células entre la madre y el feto. Las células fetales pueden migrar en la circulación materna y los tejidos, persistiendo durante décadas después de la entrega. Mientras tanto, las células maternas también cruzan la placenta y soportan en la descendencia. Estas células chimericas no son pasajeros pasivos; se pueden diferenciar en varios tipos de células inmunitarias, células cerebrales, células madre y células epiteleculares

Más allá del embarazo, el microchimerismo surge de transfusiones de sangre, trasplante de médula ósea y trasplante de órganos sólidos. En los ajustes de trasplante, las células donantes constituyen una población quimérica iatrogénica. El grado puede variar desde niveles extremadamente bajos detectables sólo por técnicas moleculares sensibles como PCR digital a la quimeridad completa vista en los trasplantes exitosos de médula ósea. La persistencia y el impacto funcional dependen del órgano transplantado, el grado de la historia de inmunopresa

Contexto histórico: Observación de Starzl

La visión seminal que une el microchimerismo a la tolerancia al trasplante vino de Thomas Starzl y colegas a principios de los años 90. Estudiando sobrevivientes a largo plazo de trasplantes de hígado y riñones, observaron que muchos albergaban pequeños números de células donantes en la sangre y los tejidos. notablemente, estos pacientes a menudo exhibieron tolerancia operativa, función de injerto aceptable sin la inmunosupresión continua.

Antes de esto, la inmunología del trasplante estaba dominada por el concepto de que todo tejido extranjero inevitablemente desencadena una respuesta de rechazo poderosa a menos que se inmunouppressed. La presencia de células donantes dentro del receptor se interpretó a menudo como una violación de los límites inmunes. El trabajo de Starzl demostró que estas células podían ser toleradas o incluso beneficiosas.

Mecanismos de inducción de tolerancia

¿Cómo promueven la aceptación las células donantes microchiméricas? Se han identificado varios mecanismos interconectados.

Eliminación central y anergia

Las células donantes que migran al timo o los órganos linfoides secundarios pueden presentar antígeno donante para desarrollar células T. Esta exposición crónica y de bajo nivel en un contexto no inflamatorio puede llevar a la eliminación de células T reactivas de donantes (deslección crónica) o hacerlas inresponsables (anergía).El proceso mime la tolerancia central, donde se eliminan las células T reactivas auto.

Expansión de células T reguladoras

Las células microchiméricas pueden expandirse y mantener células regulatorias T (Tregs) específicas para los antígenos donantes. Estudios en modelos animales y receptores humanos muestran que los Tregs están enriquecidos en la sangre y el injerto de pacientes microchiméricos. Estos Tregs suprimen a los efectos de las células T mediante mecanismos dependientes de contacto y la liberación de citocinas inmunosupresivas como IL-10 y TGF-β.

Creación de un microambiente tolerógeno

Las células donantes, en particular las células dendritas y las células de supresor de origen mieloide, pueden secretar la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y otros factores que promueven un microambiente tolerógeno. Esto suprime la activación de células dendritas, cambia la diferenciación de células T hacia los fenotipos regulatorios, y reduce la producción de las distoquinas pro-inflamatorias.

Chimerismo mixto y equilibrio inmunitario

El concepto de chimerismo mixto, donde coexisten las células hematopoyéticas donantes y receptoras, es particularmente potente para la inducción de la tolerancia. En el trasplante de médula ósea, el establecimiento de chimerismo mixto permite al receptor aceptar un injerto de órganos sólidos subsiguiente del mismo donante sin inmunosupresión. Las células madre hematopoyéticas de donante generan continuamente nuevas células inmunitarias que se imparten en el timo del receptor, lo cual conduce a la tolerancia permanente.

El lado oscuro: microchimerismo en la rechacidad

El microchimerismo no siempre es una fuerza benigna. En ciertas condiciones, puede exacerbar el rechazo o incluso causar nueva patología inmune.

Enfermedad de la hemorragia del Injerto-Versus-Host

En el trasplante de células hematopoyéticas, las células T donantes presentes en el injerto pueden atacar los tejidos receptores, causando la enfermedad injerto-versus-host (GVHD). Este es un ejemplo extremo de microchimerismo donde las células quiméricas son inmunológicamente activas y causan daño sistémico. En el trasplante de órganos sólidos, se produce un fenómeno similar pero más raro cuando los linfocitos donantes escapan a la circulación del receptor y presentan los síntomas de la enfermedad hepáticos.

Rechazo crónico

Más comúnmente, las células donantes microchiméricas pueden servir como una fuente de antígeno persistente que conduce el rechazo crónico. Las células donantes que permanecen en el injerto son objetivos para los anticuerpos receptores y las células T, lo que conduce a la vasculopatía trasplantar, una oclusión fibrosa progresiva de los vasos. Además, las células donantes pueden convertirse en células antigenorepresentantes profesionales que activan directamente las células inmunitarias receptoras por el camino directo de la desconcertinuación de la desconcertinuación de la correlación de la disminución del microcuorecognición.

Autoinmunity

El microchimerismo derivado del embarazo se ha vinculado a enfermedades autoinmunes como escleroderma, lupus eritemaso sistémico y tiroiditis. Las células quiméricas pueden producir citocinas que interrumpen la auto-tolerancia, o pueden hacer cruzadas con los autoantigenos. Esto proporciona una nota cautelar: las mismas células que promueven la tolerancia al trasplante podrían, en un contexto genético o ambiental diferente, desencadenar la autoinmunidad.

Factores que suman el equilibrio

Si el microchimerismo conduce a la aceptación o rechazo depende de varias variables clave.

  • Tipo y estado de la célula: Las células madre hematopoyéticas de donante y las células dendritas inmaduros tienden a promover la tolerancia, mientras que las células dendritas maduras y las células T activadas son inmunogénicas. Las células madre mesenquimales son potentemente tolerógenas y están siendo investigadas como adjuntas.
  • )Dosis de células chiméricas: Los niveles muy bajos pueden ir inadvertidos, los niveles moderados inducen tolerancia, pero los niveles más altos pueden desencadenar una respuesta inmune. El umbral varía con la combinación de HLA.
  • ] Compatibilidad de HLA: Mejor combinación reduce la probabilidad de rechazo, pero también altera la persistencia de células chiméricas. En trasplantes desajustados, el microchimerismo es a menudo transitorio a menos que se utilice inmunosupresión intensiva.
  • Régimen inmunosupresivo: Los inhibidores calcineurín (por ejemplo, tacrolimus) perjudican la activación de las células T y pueden obstaculizar el establecimiento de chimerismo. Las estrategias que minimizan el uso inhibidor de la calcineurina temprana pueden permitir un mejor chimerismo y tolerancia.
  • ]Sensibilización relevante: La exposición previa a los antígenos donantes mediante el embarazo, transfusiones o trasplantes anteriores aumenta la respuesta inmunitaria preexistente contra las células donantes, a menudo inclinando el equilibrio hacia el rechazo.
  • microbioma y infecciones virales (): El microbioma intestinal modula la inmunidad sistémica. Las infecciones o la inflamación pueden romper el chimerismo establecido y desencadenar el rechazo.

Aplicaciones clínicas: Microchimerismo de Daño

Inducción de Chimerismo Combinado

La traducción más directa de la investigación del microchimerismo es el uso de la infusión de células madre hematopoyéticas donantes junto con el trasplante de órganos sólidos. Esta estrategia ha demostrado un éxito notable en el trasplante de riñón, donde algunos pacientes logran tolerancia completa y desintinúan toda inmunosupresión. Los protocolos clínicos suelen usar condicionamientos no mieloablativos para permitir el injerto de células madre donantes sin la toxicidad de la supervivencia completa del hueso.

Terapia de células T reguladora

Infusión de ex vivo tratados expandidos que son específicos para donantes pueden sinergizar con microchimerismo. Estos Tregs suprimen las respuestas aloreactivas y se mantienen como parte de la población chimérica. Los ensayos clínicos de fase temprana muestran seguridad y prueba de concepto, permitiendo a algunos receptores reducir los medicamentos inmunosupresores.

Celdas de vapor mesenquimales

Se están evaluando células madre mesenquimales (MSC) del donante por su capacidad para establecer microchimerismo e inducir tolerancia. Los MSC son conocidos por secretar factores inmunomoduladores y pueden diferenciarse en tejidos, potencialmente apoyando la reparación de injertos. Se están realizando ensayos que combinan infusión MSC con trasplante de órganos (]ClinicalTrials.gov).

Minimización de los inhibidores calcineurín

Los protocolos que utilizan agentes de inducción alternativos como belatacept (un bloqueador de costos) o everolimus (un inhibidor de MTOR) pueden ser más permisivos para el establecimiento de microchimerismo. Evitar inhibidores de calcineurina temprana permite que las respuestas de células T sean moduladas por células chiméricas en lugar de suprimir globalmente.

Monitorización del microchimerismo como Biomarker

Los avances en la tecnología de detección permiten ahora cuantificar con precisión el microchimerismo de una muestra de sangre periférica. La PCR digital puede detectar una célula donante en 100.000 células receptoras, mientras que la secuenciación de próxima generación (GNS) mediante polimorfismos de nucleótido único proporciona una mayor sensibilidad y especificidad.

El monitoreo de niveles de microchimerismo podría servir como sistema de alerta temprana. Un descenso del ADN de los donantes puede preceder al rechazo por semanas, permitiendo el ajuste preventivo de la represión de los inmunos. Los niveles de conversión, estable o creciente correlacionan con la tolerancia operativa y pueden guiar el destete de drogas. Varios centros de trasplante están incorporando ahora el monitoreo del microchimerismo en el seguimiento rutinario de pacientes de alto riesgo.

Por ejemplo, en un estudio prospectivo reciente, el microchimerismo se detectó en 40% de los receptores de trasplantes renales a un año, y los que tienen chimerismo detectable tenían tasas significativamente menores de rechazo y mejor función de injerto. La vigilancia también ayuda a diferenciar el rechazo de otras causas de la disfunción del injerto.

Research Frontiers

Trasplante de tejido compuesto

Los trasplantes de mano y cara implican múltiples tipos de tejido, incluyendo la piel, el músculo, el hueso y el nervio. A pesar de la combinación mínima de HLA, estos injertos suelen experimentar tasas sorprendentemente bajas de rechazo agudo. El microchimerismo se ha observado en muchos receptores y se cree que contribuye a esta tolerancia. Los estudios están examinando si la alta densidad vascular y las diversas poblaciones celulares en tejidos compuestos favorecen la persistencia de células chiméricas.

Trasplante de células de histérico

En la diabetes tipo 1, las células de islotes donantes se infunden en la vena del portal hepático. Estas células forman una población microchimérica dentro del parenquima hepático. Se están diseccionando los mecanismos que rigen su supervivencia y función. Algunos receptores desarrollan tolerancia operacional y siguen siendo insulina-independientes durante años; el microchimerismo puede desempeñar un papel.

Interacciones microbioma

El microbioma intestinal influye en el estado de activación del sistema inmunitario. Los cambios en la composición microbiana pueden alterar la inducción del Treg y las respuestas inflamatorias, afectando potencialmente la estabilidad del microchimerismo. Los primeros experimentos en los modelos del ratón muestran que el tratamiento antibiótico interrumpe el chimerismo y el rechazo a los hastens.

Riesgo de cáncer

El microchimerismo se ha asociado tanto con la protección como con un mayor riesgo de malignidades. Por ejemplo, el microchimerismo fetal puede ayudar a detectar el cáncer de mama materna en una etapa temprana, pero también aparece en ciertos tipos de tumores. En los receptores de trasplantes, el riesgo de linfoma derivado de donantes (desórden linfocitario post-transplante) puede ser influenciado por niveles de chimerismo.

Desafíos y controversias

A pesar de la promesa, quedan varios desafíos. En primer lugar, la causa diferenciadora de la correlación es difícil: el microchimerismo puede ser un marcador de la tolerancia en lugar de su causa. En segundo lugar, la heterogeneidad de los métodos de detección complica la comparación de los estudios. En tercer lugar, la inducción intencional del chimerismo conlleva riesgos de GVHD, fallo del injerto e infección.

Se plantean consideraciones éticas cuando se intenta retirar la inmunosupresión basada en el estado del chimerismo. Los protocolos actuales requieren un control cuidadoso y criterios definidos de destete para evitar precipitar el rechazo irreversible. Se necesitan grandes ensayos multicéntricos para validar biomarcadores y estrategias.

Conclusión

El microchimerismo encarna la complejidad de la inmunología del trasplante, actuando como una forma natural de modulación inmunitaria y una posible herramienta terapéutica. La capacidad de promover la tolerancia a través de células quiméricas persistentes ofrece una alternativa a la inmunosupresión permanente con sus toxicidades asociadas. Como la investigación continúa desentrañando los fundamentos mecanísticos, los protocolos clínicos se están refinando para inducir y monitorear el microchimerismo.

  • Un mayor entendimiento] de los mecanismos de microchimerismo sigue informando de los protocolos de inducción de tolerancia.
  • El monitoreo de Biomarker] de las células chiméricas ofrece una ventana en tiempo real al estado inmunitario del injerto.
  • El trasplante de células madre combinadas y órganos es una estrategia prometedora para la tolerancia duradera.
  • Terapia celular regulatoria de T y MSCs sinergizan con el microchimerismo para promover la aceptación.
  • Caution: las mismas células quiméricas que promueven la tolerancia pueden, en diferentes condiciones, alimentar el rechazo o la autoinmunidad.

Para más lectura, vea la revisión seminal por Starzl et al. ( El Lancet, 1992), una visión general del microchimerismo en el trasplante (NH), los avances clínicos recientes en la tolerancia basada en el chimerismo (Nuevo Revista de Medicina de Inglaterra, 2020[LT] [FLT]