La diabetes tipo 1 (T1D) es un trastorno autoinmunitario crónico en el que el sistema inmunitario destruye selectivamente las células beta de la insulina que producen la insulina. Esta destrucción conduce a una deficiencia absoluta de la insulina, que requiere una terapia de insulina exógena continua.

Fundamentos del sistema complementario

El sistema de complemento es un componente de inmunización soluble y de membrana que se activa en un estado inactivo y se activa en una cascada regulada al encontrar patógenos, células dañadas u otras señales de peligro.El componente de cocción de complemento puede desencadenarse por tres vías de iniciación distintas: el clásico, la lectina y los caminos alternativos.

La activación de C3 genera C3a y C3b, que median varias funciones de efecto: C3b opsoniza objetivos para la fegocitosis, C3a actúa como una anafiloxina que promueve la inflamación, y otros pasos de cascada conducen a la formación de C5 convertasa, generando C5a (un potente químicotractante) y C5b.

En individuos sanos, complementan funciones como un sistema de vigilancia preciso, eliminando patógenos y desbloqueando desechos celulares manteniendo la auto-tolerancia. La disregulación de este sistema, ya sea debido a las variantes genéticas, la inflamación crónica o los procesos autoinmunes, puede provocar daños no deseados a los tejidos anfitriones.

Complemento en T1D Pathogenesis

Asociaciones genéticas

Múltiples líneas de evidencia complementan componentes del sistema a la susceptibilidad T1D. Estudios de asociación genómica han identificado loci de riesgo cerca de genes relacionados con complementos, incluyendo aquellos que encodían C4, C3, y reguladores como CFH y CFHR cúmulo de genes de conversión de genes.

Productos de activación complementarios en suero y tejidos

Numerosos estudios han reportado niveles elevados de fragmentos de activación de complementos, como C3a, C5a, y el MAC soluble (sC5b-9), en la circulación de individuos con T1D de reciente aparición en comparación con controles saludables. El aumento del plasma C3d, un producto de degradación de C3b, también se ha observado y correlacionado con marcadores de autoinmunidad islote.

Islet Autoanticuerpos y Complemento de Fijación

Los autoanticuerpos son un mecanismo de insulina, decarboxilasa de ácido glutántrico (GAD65), antígeno islote-2 (IA-2), y transportador de zinc 8 (ZnT8) son marcadores serológicos de T1D. Importantemente, muchos de estos autoanticuerpos son capaces de fijar complemento, es decir, unión a C1q e iniciar la ruta clásica.

Vulnerabilidad de células beta para complementar el ataque

Las células beta son intrínsecamente susceptibles a la lesión mediada por complementos, ya que expresan niveles relativamente bajos de proteínas regulatorias de complemento de membrana (por ejemplo, CD55 y CD59) comparados con otros tipos de células. En condiciones proinflamables, como la exposición a citocinas como el factor de inflamación interferón-γ y la necrosis tumoral, la expresión de estos reguladores puede producir más reduccionados,

Mecanismos de destrucción de células beta de complementos

Inflamación a través de Anafiloxinas

La generación de células de la cintura y la cintura de la cintura, estimulando la producción de microsanatopatías, y también la de las células de la cintura, la desactivación de la cintura, la descomposición de células de la cintura y la desintegración de la cintura, la descomposición de la cintura y la desperdición de la cinitis

Opsonización y Phagocytosis

Deposición de C3b y sus productos de descomposición (iC3b, C3dg) en la superficie de las células beta sirve como una potente osonina, marcando estas células para la eliminación por los fagocitos que expresan los receptores complementarios (CR1, CR3, CR4). Macrofages y células dendriticas en el área de la célula peri-islet pueden engulfonizar los desechos de células beta o incluso células intactas, procesamiento y adaptación

Membrane Attack Complex-Mediated Lysis

El montaje del complejo de ataque de membrana en la membrana de plasma beta resulta en muerte celular directa por necrosis. Dada la baja expresión de CD59 (que impide la inserción de MAC) en células beta, estas células son altamente susceptibles a la lisis dependiente de MAC. Experimentos in vitro demuestran que la exposición de islotes humanos para complementar el suero de absorción de pacientes con T1D induce la muerte de células beta rápidas

Crosstalk con inmunidad adaptativa

Más allá de las funciones de efecto directo, los receptores de activación influencian las respuestas inmunes adaptables de múltiples maneras. C3a y C5a modulan la diferenciación y supervivencia de las células T5aR: la señalización de las células T promueve las respuestas Th1 y Th17 al suprimir la actividad regulada de la célula TCD (Treg).

Metas de Complemento Terapéutica en T1D

Dada la evidencia de montaje del papel de complemento en la patogenesis T1D, se están explorando una variedad de estrategias terapéuticas para la activación de complementos de amortiguación preservando las funciones esenciales de defensa de acogida. Estos enfoques se encuentran en desarrollo preclínico o en ensayos clínicos tempranos, y tienen como objetivo intervenir en diferentes pasos de la cascada.

C1 Inhibidores

El inhibidor de la eficacia de C1-INH es un inhibidor de la proteasa de origen natural que bloquea las vías clásicas y de la lectina inactivando C1r, C1 y MASP-2. Recombinante humano C1-INH (conestat alfa) se aprueba para el angioedema hereditario y está bajo investigación para varias condiciones inflamatorias.

C3 y C5 Inhibidores

El síndrome de Embargo C3 y el síndrome de Exigeno pre-obligado para la administración de la célula de alta frecuencia (AMY-101) bloquean la pulverización de los microesferas de la C3 y reducen el coste de la diabetes y la insulitis.

Receptor de complementos Soluble 1 (sCR1)

sCR1 (también conocido como TP10) es una forma soluble recombinante del receptor de complemento CR1 que actúa como receptor de decoy, bloqueando las tres vías de activación acelerando la desintegración de C3 y C5 convertases. En modelos animales de T1D, el tratamiento sCR1 redujo la deposición de complementos en islotes y mejores resultados después del trasplante de islotes.

Reguladores de complementos modulares

En lugar de inhibir directamente la activación, otra estrategia es mejorar la regulación de complementos endógenos. Esto se puede lograr mediante la entrega de proteínas regulatorias recombinantes (por ejemplo, factor soluble H, CD55 soluble) o mediante la regulación de la expresión de reguladores de membrana en células beta usando terapia génica. Por ejemplo, la sobreexpresión transgénica de CD59 en células beta en ratones NOD protegidos contra la lisis tóxicos y la incidencia reducida.

Interferencia de ARN y edición de genes

Las células de transmisión de células genéticas inducidas para la intervención de células de TNA (RNAi) y CRISPR/Cas9 pueden ser transmitidas al páncreas utilizando portadores de nanopartículas, reduciendo la activación de complementos locales sin efectos sistémicos.

Retos y consideraciones

Riesgo de infección

El complemento juega un papel esencial en la defensa contra las bacterias encapsuladas, especialmente Neisseria meningitidis. La inhibición sistémica a largo plazo de C3 o C5 aumenta significativamente el riesgo de meningococco y otras infecciones, como se observa en pacientes tratados con inhibición eculizumab. Para los pacientes T1D, que suelen ser inmunocompetentes, este riesgo debe ser cuidadosamente ponderado contra posibles beneficios selectivos

Tiempo de intervención

La activación complementaria parece ser un evento temprano en la patogenesis T1D, que ocurre incluso antes de la aparición de anomalías glicémicas. Las intervenciones que bloquean el complemento pueden ser más eficaces si se inician durante la fase preclínica, en individuos positivos para múltiples autoanticuerpos que tienen alto riesgo de progresar a la enfermedad clínica. Esta ventana de oportunidad, conocida como estadio 1 o estadio 2 T1D, se alinea con los esfuerzos continuos de seguimiento de las poblaciones.

Biomarkers for Monitoring

Para evaluar la eficacia de terapias de complementos, se necesitan biomarcadores confiables de activación de complementos y salud de células beta. La medición de plasma C3a, C5a y sC5b-9 puede indicar la activación de complementos sistémicos. Más marcadores específicos, como la deposición C4d en células de islotes (assesable via biopsia o posiblemente la imagen), pueden proporcionar evidencia directa de compromiso objetivo, monitoreo de los equipos de biovicultura.

Future Directions

Ensayos clínicos

A pesar de los datos preclínicos prometedores, sólo un puñado de ensayos clínicos han evaluado la inhibición del complemento en T1D. Se está llevando a cabo un ensayo de fase 2 del inhibidor C1 conestat alfa en T1D reciente (CTRI/2020/05/025407). Otro ensayo está investigando la seguridad del inhibidor C5 eculizwaitb en combinación con terapia inmunosupresiva para los resultados de trasplante de islotes.

Terapias de combinación

La eficacia de la autoinmunidad T1D, la inhibición de complementos monoagent puede no ser suficiente para detener la destrucción de células beta. Combinar inhibidores de complementos con agentes que apuntan a la co-estimulación de células T (por ejemplo, abatacept) o B despleto de células B (por ejemplo, rituximab) podría sinérgicamente suprimir la inmunidad innata y adaptable.

Medicina personalizada

Los polimorfismos genéticos en componentes complementarios y reguladores pueden afectar la actividad de complemento de base y la respuesta a la terapia. Por ejemplo, los pacientes con número de copia bajo C4 podrían beneficiarse más de la inhibición de la vía clásica, mientras que los que tienen variantes de CFH podrían requerir bloqueo de la vía alternativa. La estratificación basada en biomarcadores podría permitir regímenes de tratamiento personalizados, mejorar los resultados terapéuticos y reducir la exposición innecesaria.

Conclusión

El sistema de complementos juega un papel multifacético y no redundante en la inmunopatrógena de la diabetes tipo 1. Desde la iniciación de la inflamación a través de anafilatoxinas hasta la oprestación de células beta para la destrucción y mejora de las respuestas inmunitarias adaptables, la activación complementada con un óptimo grado de detección de células beta.